原料藥生產(chǎn)管理培訓(xùn)課件

原料藥生產(chǎn)管理培訓(xùn)

生產(chǎn)部：劉維坦2023/4/21了解原料藥的特點(diǎn)了解原料藥與制劑的區(qū)別有針對(duì)性地去管理2023/4/21概述原料藥是指用于制劑生產(chǎn)的活性物質(zhì)，是加工成制劑的主要成份，一般由化學(xué)合成、DNA重組技術(shù)、發(fā)酵、酶反應(yīng)或從天然物質(zhì)提取而成。它有非無菌原料藥和無菌原料藥之分。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中列有無菌檢查項(xiàng)目的原料藥稱為無菌原料藥。2023/4/21無菌原料藥和注射用原料藥無菌原料藥常用于注射劑，通?？芍苯臃盅b成注射劑。注射用原料藥不一定是無菌原料藥。2023/4/21

原料藥的生產(chǎn)過程包括下面幾種類型：化學(xué)合成。大多數(shù)的原料藥是合成得到的，如磺胺嘧啶。提取。如從豬腸提取的肝素，從軟骨提取的軟骨素。發(fā)酵。多數(shù)的抗生素都是來源于發(fā)酵過程，例如青霉素、鏈霉素等。上述工藝組合。如半合成抗生素、甾體激素等。2023/4/21原料藥與制劑的區(qū)別相對(duì)于藥物制劑而言，原料藥的生產(chǎn)過程有其自身的特點(diǎn)，原料藥的生產(chǎn)往往包含復(fù)雜的化學(xué)變化和生物變化過程，具有較為復(fù)雜的中間控制過程，生產(chǎn)過程中往往會(huì)產(chǎn)生副產(chǎn)物，從而通常需要有純化過程，不同品種的生產(chǎn)設(shè)備與操作工藝大為不同，同一反應(yīng)設(shè)備常用于不同的反應(yīng)。隨著科技的發(fā)展，自動(dòng)化生產(chǎn)設(shè)施設(shè)備和在線監(jiān)測(cè)系統(tǒng)越來越多地應(yīng)用于原料藥的生產(chǎn)，但由于認(rèn)知的限制，有些化學(xué)反應(yīng)和生物反應(yīng)的機(jī)理尚沒有徹底搞清。2023/4/21原料藥的工藝復(fù)雜，多樣，一些工藝過程很長(zhǎng)，如甾體激素，一些則比較短，如提取。一般來講，原料藥的生產(chǎn)工藝中都有精制這個(gè)過程，該過程的主要目的就是要除去在原料藥中的雜質(zhì)。原料藥的生產(chǎn)過程是基于一個(gè)個(gè)的化學(xué)單元反應(yīng)，以及一個(gè)個(gè)的單元化工操作進(jìn)行的。一般來講，在制劑生產(chǎn)過程中，物料很少有化學(xué)結(jié)構(gòu)的變化，但在原料藥生產(chǎn)過程中，物料的化學(xué)結(jié)構(gòu)變化是經(jīng)常發(fā)生的。2023/4/21原料藥質(zhì)量的關(guān)鍵因素影響原料藥質(zhì)量、安全性和有效性的關(guān)鍵因素有原料藥的雜質(zhì)水平（相關(guān)物質(zhì)、殘留有機(jī)溶劑、無機(jī)雜質(zhì)）、相關(guān)理化性質(zhì)（晶形、粒度等）、原料藥的穩(wěn)定性和可能的污染和交叉污染。生產(chǎn)人員在生產(chǎn)過程中一定要基于對(duì)原料藥生產(chǎn)工藝的良好理解，了解影響原料藥質(zhì)量的關(guān)鍵步驟和關(guān)鍵參數(shù)，學(xué)會(huì)應(yīng)運(yùn)風(fēng)險(xiǎn)分析的方法來客觀地評(píng)價(jià)原料藥的生產(chǎn)設(shè)施、設(shè)備、工藝和生產(chǎn)質(zhì)量管理是否適于原料藥的質(zhì)量控制，確保原料藥的質(zhì)量、安全性和有效性。2023/4/21機(jī)構(gòu)、人員與衛(wèi)生基本要求與制劑相同。從事原料藥生產(chǎn)的人員應(yīng)接受原料藥生產(chǎn)特定操作的有關(guān)知識(shí)培訓(xùn)，主要是指專業(yè)的化工知識(shí)和安全環(huán)保知識(shí)。無菌原料藥生產(chǎn)人員應(yīng)接受微生物知識(shí)和無菌知識(shí)的培訓(xùn)。2023/4/21廠房與設(shè)施

原料藥廠房的總體布局要求考慮環(huán)保、安全和防止交叉污染的目的。生產(chǎn)原料藥和中間體的廠房和設(shè)施的選址、設(shè)計(jì)和施工應(yīng)該便于適合一定類型和階段生產(chǎn)的清潔、維護(hù)保養(yǎng)和操作。設(shè)施的設(shè)計(jì)應(yīng)該最大程度地減少潛在的交叉污染。為了避免混淆和交叉污染，廠房和設(shè)施應(yīng)該具有足夠的空間以有序布置設(shè)備和擺放物料。2023/4/21廠房與設(shè)施原料藥生產(chǎn)的廠房基本上可以分三個(gè)部分，一般化工區(qū)域，精烘包區(qū)域以及輔助區(qū)域?；どa(chǎn)區(qū)一般不考慮潔凈問題，在設(shè)計(jì)上一般主要考慮的是化工生產(chǎn)安全問題。原料藥精干包區(qū)域要符合一定的潔凈級(jí)別的要求。對(duì)于生產(chǎn)非腸道注射用非無菌原料藥的生產(chǎn)環(huán)境建議與制劑生產(chǎn)環(huán)境相一致。2023/4/21廠房與設(shè)施無菌原料藥車間設(shè)計(jì)時(shí)必須劃分為無菌萬級(jí)區(qū)域及非無菌萬級(jí)區(qū)域。無菌萬級(jí)區(qū)域設(shè)計(jì)應(yīng)盡可能小，各功能間可合并為一個(gè)無菌區(qū)域（一間），并且應(yīng)設(shè)置無菌更衣室和相應(yīng)的物品、工具等雙扉滅菌設(shè)施。非無菌萬級(jí)區(qū)域的設(shè)計(jì)要求可與非無菌原料藥車間一樣，只是潔凈級(jí)別為一萬級(jí)。2023/4/21廠房與設(shè)施，對(duì)一些特殊品種如青霉素類、強(qiáng)致敏性藥物、某些甾體、生物堿、高活性、有毒、有害的藥物應(yīng)分別在獨(dú)立廠房或獨(dú)立空氣處理系統(tǒng)的密閉區(qū)域中，使用專用設(shè)備進(jìn)行生產(chǎn)。2023/4/21廠房與設(shè)施易燃、易爆、有毒、有害物質(zhì)的生產(chǎn)和儲(chǔ)存的廠房設(shè)施應(yīng)符合國家的有關(guān)規(guī)定。使用有機(jī)溶劑或在生產(chǎn)中產(chǎn)生大量有害氣體的原料藥精制、干燥工序，在確保凈化的同時(shí)要考慮防爆、防毒的有效措施，這種情況下，這些區(qū)域應(yīng)保持相對(duì)負(fù)壓，回風(fēng)不易循環(huán)使用。原料藥精、干、包區(qū)域的廢氣、廢液的排放要有防止倒灌的措施。2023/4/21廠房與設(shè)施無菌原料藥的生產(chǎn)廠房要考慮設(shè)置合理的消毒滅菌設(shè)施，無菌生產(chǎn)工序的設(shè)施設(shè)備應(yīng)能盡可能地避免人員直接接觸藥品的操作。與無菌制劑生產(chǎn)相比，無菌原料藥的生產(chǎn)過程中有更多的暴露環(huán)節(jié)，無菌風(fēng)險(xiǎn)更大。特別要注意離心、干燥、打粉等設(shè)施設(shè)備的消毒滅菌效果和人工轉(zhuǎn)移產(chǎn)品時(shí)的防污染措施。2023/4/21廠房與設(shè)施檢查員在檢查原料藥廠房設(shè)施時(shí)，應(yīng)著重檢查防止污染的設(shè)施是否合適和到位。精制、干燥、包裝工序的潔凈級(jí)別是否符合要求；一些特殊品種是否分別在獨(dú)立廠房或獨(dú)立空氣處理系統(tǒng)的密閉區(qū)域中，使用專用設(shè)備進(jìn)行生產(chǎn)；使用有機(jī)溶劑或產(chǎn)生有害氣體的原料藥精制、干燥工序，在確保凈化的同時(shí)是否考慮防爆、防毒的有效措施，這種情況下，這些區(qū)域是否保持相對(duì)負(fù)壓，回風(fēng)不循環(huán)使用；原料藥精、干、包區(qū)域的廢氣、廢液的排放是否有防止倒灌的措施。2023/4/21廠房與設(shè)施對(duì)于無菌原料藥還應(yīng)檢查：1、無菌區(qū)域和非無菌區(qū)域是否嚴(yán)格分開；2、無菌區(qū)域和非無菌區(qū)域空調(diào)系統(tǒng)是否獨(dú)立；無菌區(qū)域空調(diào)系統(tǒng)是否設(shè)置熏蒸消毒設(shè)施；3、無菌區(qū)域和非無菌區(qū)域之間的傳遞窗是否帶層流；物料進(jìn)出是否采取單向。4、純化水和注射用水貯罐及輸水管道是否易于清洗消毒；純化水管道中是否有盲管；UV消毒器是否有記錄時(shí)間;相關(guān)檢測(cè)指標(biāo)是否設(shè)置警戒限和行動(dòng)限;注射用水溫度控制是否符合要求；純化水和注射用水管道是否相通；5、壓縮空氣和氮?dú)庀到y(tǒng)是否定期檢測(cè)；終端過濾器是否定期做完整性試驗(yàn)和定期更換；2023/4/21廠房與設(shè)施6、是否有報(bào)警裝置以避免傳遞窗、滅菌柜在無菌區(qū)域和非無菌區(qū)域兩側(cè)的門同時(shí)打開；7、傳送帶是否在萬級(jí)區(qū)域之間穿過；8、產(chǎn)品和組分直接暴露的區(qū)域是否有100級(jí)層流保護(hù)或密閉保護(hù)；9、無菌操作區(qū)是否設(shè)置水池和地漏；10、更衣室和物料緩沖間是否設(shè)連鎖裝置或報(bào)警裝置；11、除菌過濾器是否使用2只過濾器串聯(lián)。2023/4/21設(shè)備原料藥生產(chǎn)用的設(shè)備必須與其工藝相配套，其大多數(shù)為薄壁的設(shè)備。在這些設(shè)備中反應(yīng)罐與儲(chǔ)罐占了很大的比例。其它設(shè)備大多是分離與輸送等輔助設(shè)備，如過濾、蒸餾、真空、壓縮氣體，加熱等。常用設(shè)備主要有發(fā)酵罐、反應(yīng)罐、萃取及浸取設(shè)備、結(jié)晶設(shè)備、離心過濾設(shè)備和干燥設(shè)備等。由于物料性質(zhì)的約束，設(shè)備的材質(zhì)多種多樣，如不銹鋼、碳鋼、塑料、搪瓷、硅膠等。2023/4/21設(shè)備設(shè)備運(yùn)行所需的任何物料，如潤滑劑、加熱液或冷卻劑，不得與中間產(chǎn)品或原料藥直接接觸，應(yīng)盡可能使用食用級(jí)的潤滑劑和油類。原料藥生產(chǎn)宜使用密閉設(shè)備；密閉設(shè)備、管道可以安置于室外。使用敞口設(shè)備或打開設(shè)備操作時(shí)，應(yīng)有避免污染的措施。應(yīng)該按書面規(guī)程和計(jì)劃對(duì)中間體和原料藥的質(zhì)量有關(guān)的控制、稱量、測(cè)量、監(jiān)控和測(cè)試設(shè)備進(jìn)行校驗(yàn)。與中間體和原料藥的質(zhì)量無關(guān)的計(jì)量器具可不校驗(yàn)，但必須事先有相應(yīng)的文件規(guī)定。難以清潔的特定類型的設(shè)備可以專用于特定中間產(chǎn)品、原料藥的生產(chǎn)或儲(chǔ)存。2023/4/21設(shè)備設(shè)備的清潔1）同一設(shè)備連續(xù)生產(chǎn)同一原料藥或階段性生產(chǎn)連續(xù)數(shù)個(gè)批次時(shí)，應(yīng)間隔適當(dāng)?shù)臅r(shí)間定期對(duì)設(shè)備進(jìn)行清潔，以防止污染物（如降解產(chǎn)物或達(dá)到有害程度的微生物）的出現(xiàn)和遺留。如有影響原料藥質(zhì)量的殘留物，更換批次時(shí)，也應(yīng)對(duì)設(shè)備進(jìn)行徹底的清潔。2）非專用設(shè)備更換品種生產(chǎn)前，必須對(duì)設(shè)備進(jìn)行徹底的清潔，以防止交叉污染。2023/4/21設(shè)備多功能設(shè)備的清潔是防止原料藥交叉污染的關(guān)鍵，清潔的限度要求與設(shè)備所生產(chǎn)的原料藥中間體相關(guān)。一般原料藥精干包共用設(shè)備的清潔要求最高，不同活性物質(zhì)相互產(chǎn)生交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)最大，精干包相關(guān)設(shè)備（如干燥設(shè)備、粉碎設(shè)備）通常不易清潔，因此選用設(shè)備時(shí)要盡可能考慮在線清洗系統(tǒng)，除了進(jìn)行嚴(yán)格的清潔驗(yàn)證外，建議在更換產(chǎn)品時(shí)要進(jìn)行殘留物的日常監(jiān)控。共用設(shè)備生產(chǎn)不同原料藥的中間體的清潔要求次之，但仍要進(jìn)行嚴(yán)格的清潔驗(yàn)證。共用設(shè)備生產(chǎn)同一原料藥的不同中間體的清潔要求最低，產(chǎn)生交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)最小，但必要時(shí)仍要進(jìn)行清潔驗(yàn)證。2023/4/21物料管理

原料藥生產(chǎn)中用的原料從其來源上分大概有下面幾個(gè)類別：基本化工原料。這類原料占絕大多數(shù)，如生產(chǎn)鹽酸硫胺的起始物料是用于生產(chǎn)腈侖的丙烯腈，生產(chǎn)磺胺類藥物的起始物料是苯胺。至于用于生產(chǎn)中的輔助原料，如鹽酸、燒堿、硫酸就更是來自于化工行業(yè)了。來源于農(nóng)業(yè)產(chǎn)品。這類物質(zhì)多用于發(fā)酵，如玉米漿、豆餅粉、淀粉、葡萄糖等。一些就是生產(chǎn)中的原料，如生產(chǎn)甾體激素用的薯蕷皂甙就是來自與薯蕷。2023/4/21物料管理原料藥廠的物料是多種多樣的，即使同一個(gè)物料也可能由于應(yīng)用崗位的不同而有不同的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)。在原料藥廠要特別注意其原料的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)可能不是一個(gè)技術(shù)指標(biāo)，而是一個(gè)經(jīng)濟(jì)指標(biāo)。一些時(shí)候原料的噸位很大，如生產(chǎn)維生素C用的山梨醇，發(fā)酵用的玉米漿，一些時(shí)候用量卻非常小，如在氯霉素生產(chǎn)中用于引發(fā)鋁與異丙醇反應(yīng)的氯化高汞。2023/4/21物料管理原料藥生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)該建立對(duì)關(guān)鍵原料供應(yīng)商的評(píng)價(jià)體系。關(guān)鍵原料主要指影響原料藥質(zhì)量的起始原料、重要的試劑、催化劑和精制用溶劑等。用于原料藥生產(chǎn)的原料主要為化工原料，不同生產(chǎn)工藝對(duì)原料的質(zhì)量要求不同，因此對(duì)關(guān)鍵原料供應(yīng)商的評(píng)價(jià)應(yīng)著重放在生產(chǎn)小試結(jié)果和以前生產(chǎn)情況的分析評(píng)價(jià)上。2023/4/21物料管理每批原料的取樣應(yīng)該具有代表性。應(yīng)至少對(duì)每批物料進(jìn)行一項(xiàng)鑒別試驗(yàn)。如原料藥生產(chǎn)企業(yè)有供應(yīng)商審計(jì)系統(tǒng)時(shí)，供應(yīng)商的檢驗(yàn)報(bào)告可以用來替代其它項(xiàng)目的測(cè)試。至少應(yīng)對(duì)三批物料做全檢后，方可減少全檢的次數(shù)，但至少每年應(yīng)定期進(jìn)行一次全檢，并與供應(yīng)商的檢驗(yàn)報(bào)告比較。應(yīng)定期檢查供應(yīng)商檢驗(yàn)報(bào)告的可靠性。工藝助劑、有害或有劇毒的原料、其它特殊物料（如五氯化磷、疊氮化鈉等）或轉(zhuǎn)移到本公司另一部門的物料可以免檢，但必須取得供應(yīng)商的檢驗(yàn)報(bào)告，且檢驗(yàn)報(bào)告顯示這些物料符合規(guī)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，還應(yīng)對(duì)其容器、標(biāo)簽和批號(hào)進(jìn)行目檢，以確認(rèn)這些物料。免檢應(yīng)說明理由并有正式記錄。新進(jìn)廠溶劑與現(xiàn)有的儲(chǔ)槽中的溶劑混合前，應(yīng)有正確標(biāo)識(shí)，并經(jīng)檢驗(yàn)測(cè)試合格后才能予以混和放行?；旌秃蟮娜軇?yīng)定期進(jìn)行抽檢。2023/4/21物料管理為避免來自槽車所致的交叉污染，應(yīng)采用專用槽車運(yùn)送大宗液體物料，否則應(yīng)采取有效的措施來確保槽車的徹底清潔。大批量物料不必從待檢區(qū)域搬到合格區(qū)域，可用更換狀態(tài)標(biāo)識(shí)的辦法來確保未批準(zhǔn)的物料不被使用。每一個(gè)或每一組（如事先按托盤分組）的原輔料包裝上應(yīng)該注明明確的編號(hào)、批號(hào)或接收號(hào)。在發(fā)送時(shí)應(yīng)該記錄該號(hào)碼，現(xiàn)場(chǎng)應(yīng)有區(qū)分每一批狀態(tài)的體系。大宗發(fā)酵用原料存貯時(shí)可不按批堆放，但應(yīng)有臺(tái)帳詳細(xì)記錄相應(yīng)的情況。如果識(shí)別標(biāo)簽保持清晰，容器在開啟和使用前能適當(dāng)清潔，某些裝在適當(dāng)容器中的強(qiáng)酸、易腐蝕和易爆物料可在室外存放。大型貯槽的檢修口、進(jìn)料和出料管道應(yīng)該標(biāo)識(shí)清楚。必要時(shí)，應(yīng)該對(duì)原輔料進(jìn)行重新評(píng)價(jià)（例如，長(zhǎng)期存放后或暴露在熱、濕條件下）。2023/4/21文件管理企業(yè)可根據(jù)生產(chǎn)工藝要求、對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度、物料的特性以及對(duì)供應(yīng)商的質(zhì)量評(píng)估情況，確定物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。中間體或原料藥生產(chǎn)中使用的某些物料，如工藝助劑、墊圈或其它物料，可能對(duì)質(zhì)量有重要影響時(shí)，也應(yīng)當(dāng)制訂相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。2023/4/21文件管理如果設(shè)備專用于一種中間體或原料藥的生產(chǎn)，且該中間產(chǎn)品或原料藥的批號(hào)有可追蹤的順序，則不需有單獨(dú)的設(shè)備記錄。如果使用專用設(shè)備，清潔、維護(hù)及使用記錄可以作為批記錄的一部分保存，也可單獨(dú)保存。2023/4/21文件管理原料藥的生產(chǎn)工藝規(guī)程應(yīng)包括：所生產(chǎn)的中間體或原料藥名稱和文件編號(hào)（如適用）；標(biāo)有名稱和特定代碼（足以識(shí)別任何特定的質(zhì)量特性）的原料和中間產(chǎn)品的完整清單；正常生產(chǎn)的批量范圍；準(zhǔn)確陳述每種原料或中間產(chǎn)品的投料量或投料比，包括計(jì)量單位。如果投料量不固定，應(yīng)注明每種批量或產(chǎn)率的計(jì)算方法。如有正當(dāng)理由，還應(yīng)包括數(shù)量合理變動(dòng)的范圍；2023/4/21文件管理使用的生產(chǎn)地點(diǎn)及主要設(shè)備；生產(chǎn)操作的詳細(xì)說明，包括：操作順序；所用工藝參數(shù)的范圍；取樣方法說明、中間控制及其合格標(biāo)準(zhǔn)；完成單個(gè)步驟或整個(gè)工藝過程的時(shí)限（如適用）；按生產(chǎn)階段或時(shí)間計(jì)算的預(yù)期收率范圍及計(jì)算方法；必要時(shí)，需遵循的特殊預(yù)防措施、注意事項(xiàng)或有關(guān)參照內(nèi)容；可保證中間體或原料藥適用性的貯存要求，包括標(biāo)簽、包裝材料和特殊貯存條件以及時(shí)限。2023/4/21文件管理每批原料藥放行發(fā)放前，關(guān)鍵工序的批生產(chǎn)和批檢驗(yàn)記錄應(yīng)由質(zhì)量管理部門審核和批準(zhǔn)。在決定批次放行前，所有偏差、調(diào)查和超標(biāo)的報(bào)告都應(yīng)作為批記錄的一部分予以審核。2023/4/21文件管理檢查員應(yīng)重點(diǎn)檢查生產(chǎn)工藝規(guī)程及其執(zhí)行情況。2023/4/21生產(chǎn)管理原料藥應(yīng)按注冊(cè)批準(zhǔn)的工藝生產(chǎn)。工藝路線應(yīng)與注冊(cè)批準(zhǔn)的工藝完全一致。工藝參數(shù)的變更應(yīng)有詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證文件，并有變更批準(zhǔn)程序。原料藥生產(chǎn)廠家如購買中間體或?qū)⒅虚g體委托其它廠家生產(chǎn)，應(yīng)提供中間體生產(chǎn)工藝與注冊(cè)批準(zhǔn)的工藝相一致的證據(jù)。原料藥生產(chǎn)廠家至少應(yīng)從粗品的合成開始，不得采用市售原料藥粗品精制制備原料藥，或者采用市售游離酸/堿經(jīng)一步成鹽、精制制備原料藥。（注：不適用于原料藥為無機(jī)化合物的情況，以及市售游離酸/堿本身即為已批準(zhǔn)上市原料藥的情況）2023/4/21“起始原料”

是一種用于生產(chǎn)某原料藥的原料,中間體,或一種原料藥,其用于生產(chǎn)原料藥的基本結(jié)構(gòu)在產(chǎn)品中得以保留的物料。原料藥的起始原料的化學(xué)性質(zhì)和結(jié)構(gòu)一般是確定的。原料藥的起始原料可以是購買品，通過合同或商業(yè)協(xié)議由一家或多家供應(yīng)商提供，也可以是原料藥生產(chǎn)商自己生產(chǎn)。生產(chǎn)商應(yīng)該設(shè)計(jì)并文件化原料藥生產(chǎn)的起始點(diǎn)。對(duì)合成工藝而言，該起始點(diǎn)通常認(rèn)為是“起始原料”。2023/4/21生產(chǎn)管理1、生產(chǎn)計(jì)劃或批生產(chǎn)指令（包裝指令）的準(zhǔn)備與發(fā)布：生產(chǎn)部按相應(yīng)的SOP制定生產(chǎn)計(jì)劃或批生產(chǎn)指令（包裝指令），經(jīng)質(zhì)量管理部復(fù)核簽字后，下達(dá)到車間。合成區(qū)域和發(fā)酵區(qū)域可能并例安裝了相同生產(chǎn)設(shè)備，可同時(shí)生產(chǎn)不同批號(hào)的產(chǎn)品，因此不同批號(hào)的生產(chǎn)計(jì)劃或批生產(chǎn)指令可同時(shí)下達(dá)，但應(yīng)禁止同時(shí)生產(chǎn)不同品種的產(chǎn)品。精干包區(qū)域一般同時(shí)只生產(chǎn)一個(gè)批號(hào)的產(chǎn)品，生產(chǎn)計(jì)劃或批生產(chǎn)指令（包裝指令）應(yīng)按批發(fā)放。2023/4/21生產(chǎn)管理2、物料的準(zhǔn)備發(fā)放：根據(jù)生產(chǎn)計(jì)劃或批生產(chǎn)指令（包裝指令）車間管理人員開具“限額領(lǐng)料單”，由各工序負(fù)責(zé)人復(fù)核、車間主任審核、簽字后，交倉庫保管員，保管員復(fù)核后按單備送物料，領(lǐng)發(fā)雙方核對(duì)無誤后辦理交接手續(xù)并記錄。實(shí)際生產(chǎn)時(shí)可按天或按一定的生產(chǎn)周期領(lǐng)發(fā)。2023/4/21生產(chǎn)管理3、開工準(zhǔn)備：生產(chǎn)前操作人員生產(chǎn)前應(yīng)確認(rèn)：生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)衛(wèi)生符合要求，清場(chǎng)合格，潔凈區(qū)有前次“清場(chǎng)合格證”（副本）。設(shè)備清潔完好，有“已清潔”和“完好”標(biāo)記。計(jì)量器具與稱量范圍相符，清潔完好，有“檢定合格證”并在檢定有效期內(nèi)。所有物料、半成品均核對(duì)正確。2023/4/21生產(chǎn)管理4、生產(chǎn)操作：嚴(yán)格執(zhí)行批生產(chǎn)（包裝）指令、工藝規(guī)程及SOP，不得隨意變更。關(guān)鍵的稱重、量取或分裝操作應(yīng)有復(fù)核或有類似的控制手段。應(yīng)將生產(chǎn)過程中指定步驟的實(shí)際收率與預(yù)期收率比較。預(yù)期收率的范圍應(yīng)根據(jù)以前的實(shí)驗(yàn)室、中試或生產(chǎn)的數(shù)據(jù)來確定。應(yīng)對(duì)關(guān)鍵工藝步驟收率的各種偏差進(jìn)行調(diào)查，以確定偏差對(duì)相關(guān)批次產(chǎn)品質(zhì)量的影響或潛在影響。2023/4/21生產(chǎn)管理應(yīng)遵循工藝規(guī)程中有關(guān)時(shí)限控制的規(guī)定，以保證中間體和原料藥的質(zhì)量。發(fā)生偏差時(shí)，應(yīng)作記錄并進(jìn)行評(píng)價(jià)。時(shí)限控制并不適用于加工至某一目標(biāo)值（例如pH調(diào)節(jié)、氫化、干燥至預(yù)設(shè)標(biāo)準(zhǔn)）的情況，因?yàn)榉磻?yīng)終點(diǎn)或加工步驟的完成是根據(jù)中間控制的取樣和檢驗(yàn)來確定的。2023/4/21生產(chǎn)管理需進(jìn)一步加工的中間體應(yīng)在適宜的條件下存放，以確保其適用性。有毒、有害、高活性、易燃、易爆等危險(xiǎn)崗位要嚴(yán)格執(zhí)行安全操作規(guī)程，并采取有效的防范措施。2023/4/21生產(chǎn)管理5、工序管理宜采取有效的措施防止混淆和差錯(cuò)，防止交叉污染及微生物污染。各工序、各設(shè)備和物料均有明確的狀態(tài)標(biāo)記，并進(jìn)行定置管理。如有充分的控制，同一中間體或原料藥的殘留物可以帶入后續(xù)的數(shù)個(gè)批次中，例如黏附在微粉機(jī)壁上的殘留物、離心出料后殘留在離心機(jī)筒體內(nèi)的潮濕結(jié)晶、將物料轉(zhuǎn)至下一工藝步驟時(shí)無法從反應(yīng)器中徹底放盡的物料。帶入的殘留物不得引入降解物或微生物污染，不得對(duì)原料藥的雜質(zhì)分布有不利影響。生產(chǎn)操作應(yīng)防止中間體或原料藥被其它物料污染，投料盡量采取密閉投料的方式，直接接觸物料的進(jìn)出料口和管道口平時(shí)應(yīng)有保護(hù)措施。2023/4/21生產(chǎn)管理原料藥精干包區(qū)域每批生產(chǎn)結(jié)束應(yīng)按規(guī)定的清場(chǎng)規(guī)程進(jìn)行清場(chǎng)并做好清場(chǎng)記錄。包裝工序更換品種及規(guī)格或批號(hào)時(shí)，多余的標(biāo)簽及包裝材料應(yīng)全部處理，不得在生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)留有上次生產(chǎn)遺留的標(biāo)簽和包裝材料。更換品種的清場(chǎng)必須由清場(chǎng)者認(rèn)真填寫“批清場(chǎng)記錄”，由班組長(zhǎng)檢查清場(chǎng)對(duì)象及記錄后簽署檢查情況并簽字，最后經(jīng)QA檢查員確認(rèn)并發(fā)放“清場(chǎng)合格證”。2023/4/21生產(chǎn)管理6、中間體監(jiān)控和生產(chǎn)過程控制應(yīng)綜合考慮所生產(chǎn)中間體和原料藥的特性、反應(yīng)類型、該工藝步驟對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量影響的大小等因素來確定中間體控制標(biāo)準(zhǔn)、檢測(cè)類型和范圍。前期生產(chǎn)的中間體控制標(biāo)準(zhǔn)可以松一些，越接近成品，中間體控制的標(biāo)準(zhǔn)越嚴(yán)（如分離和純化）。中間體的監(jiān)控應(yīng)由質(zhì)量部門的人員負(fù)責(zé)。2023/4/21生產(chǎn)管理生產(chǎn)過程控制可由生產(chǎn)部門有資質(zhì)的人員來承擔(dān)，過程控制的目的是為了監(jiān)控和調(diào)整工藝，只要工藝調(diào)整的范圍是在質(zhì)量管理部門預(yù)先規(guī)定的限度以內(nèi)，對(duì)工藝的調(diào)整可不必經(jīng)質(zhì)量管理部門事先批準(zhǔn)，但必須有相應(yīng)的記錄。2023/4/21生產(chǎn)管理7、批的劃分原則和原料藥或中間體的混合：連續(xù)生產(chǎn)的原料藥，在一定時(shí)間間隔內(nèi)生產(chǎn)的在規(guī)定限度內(nèi)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。間歇生產(chǎn)的原料藥，可由一定數(shù)量的產(chǎn)品經(jīng)最后混合所得的在規(guī)定限度內(nèi)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。中間體的批號(hào)可與最后原料藥的批號(hào)相一致，也可互相獨(dú)立。2023/4/21生產(chǎn)管理混合是指將符合同一質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的中間體或原料藥合并以得到均一的中間體或原料藥的工藝過程。將來自同一批次的各部分產(chǎn)品（如同一結(jié)晶批號(hào)的中間體分?jǐn)?shù)次離心）中間混合，或?qū)讉€(gè)批次的中間體合并在一起作進(jìn)一步加工可作為生產(chǎn)工藝的組成部分論處，而不作混合。2023/4/21生產(chǎn)管理不得將不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的批次與其它批次相混合，以使混合后的批次符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。擬混合的每批產(chǎn)品均應(yīng)按規(guī)定的工藝生產(chǎn)、單獨(dú)檢驗(yàn)并符合相應(yīng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)后，方可混合處理。混合的批記錄應(yīng)能追溯到參與混合的每個(gè)單獨(dú)批次。如混合可能對(duì)產(chǎn)品的穩(wěn)定性產(chǎn)生不利影響，則應(yīng)對(duì)最終混合的批次進(jìn)行穩(wěn)定性考察。混合批次的有效期應(yīng)根據(jù)參與混合的最早批次尾料或產(chǎn)品的生產(chǎn)日期來確定。2023/4/21生產(chǎn)管理8、原料藥或中間體的包裝可以重復(fù)使用的容器，應(yīng)按書面規(guī)程清潔，并去除或涂毀容器上原有的標(biāo)簽。需外運(yùn)的中間體或原料藥的容器應(yīng)采用特殊方式密封，一旦密封破損或遺失，能使收貨者警覺地意識(shí)到內(nèi)容物可能已有變動(dòng)。2023/4/21生產(chǎn)管理9、不合格中間體或原料藥的管理不合格的中間體和原料藥一般可進(jìn)行返工或重新加工。不合格物料的最終處理情況應(yīng)有記錄。已經(jīng)產(chǎn)生交叉污染的中間體和原料藥必須銷毀。2023/4/21生產(chǎn)管理通常可以將不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的中間體或原料藥返回工藝過程，按既定生產(chǎn)工藝中的步驟重結(jié)晶或進(jìn)行其它化學(xué)或物理處理（如蒸餾、過濾、層析、粉碎）。但如果大多數(shù)批次都要返工，則此類返工操作應(yīng)作為一個(gè)工藝步驟列入常規(guī)的生產(chǎn)工藝中。經(jīng)中間控制檢測(cè)表明某一工藝步驟尚未完成，從而繼續(xù)進(jìn)行該步驟的操作屬正常工藝，不屬于返工。將未反應(yīng)的物料返回至某一工藝步驟并重復(fù)進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)的操作應(yīng)屬返工，除非此步驟已列入常規(guī)的生產(chǎn)工藝中。應(yīng)對(duì)此類返工仔細(xì)加以評(píng)估，以確保中間體或原料藥的質(zhì)量未因可能生成副產(chǎn)物和過度反應(yīng)物而受到不利影響。2023/4/21生產(chǎn)管理特殊情況下，不合格的中間體和原料藥可通過新的工藝過程來進(jìn)行重新加工。應(yīng)對(duì)重新加工的批次進(jìn)行評(píng)估、檢驗(yàn)及穩(wěn)定性考察（必要時(shí)），并有完整的文件和記錄，以表明重新加工后的產(chǎn)品與原工藝生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量相同。同步驗(yàn)證往往是驗(yàn)證重新加工規(guī)程的適當(dāng)手段，可用一個(gè)方案同時(shí)確定重新加工的規(guī)程（如何進(jìn)行返工）和預(yù)期結(jié)果。如果只有一批產(chǎn)品需重新加工，一旦被認(rèn)可，即可寫一份報(bào)告，該批即可放行。2023/4/21生產(chǎn)管理10、物料和溶劑的回收如有經(jīng)批準(zhǔn)的回收方法，且回收的物料符合與預(yù)定用途相適應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則可以（從母液或?yàn)V液中）回收反應(yīng)物、中間體或原料藥。溶劑可以回收，并在相同或不同的工藝步驟中重新使用，應(yīng)對(duì)回收過程進(jìn)行控制和監(jiān)測(cè)，以確保回收的溶劑在重新使用或與其它批準(zhǔn)的溶劑混合前，符合適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。新鮮的和回收的溶劑和試劑混合后，如果有足夠的檢驗(yàn)數(shù)據(jù)表明其可適用于生產(chǎn)工藝，則兩者可以混合。使用回收的溶劑、母液和其它物料應(yīng)有完整的記錄。2023/4/21生產(chǎn)管理11、生產(chǎn)過程偏差處理管理偏差范圍包括物料平衡超出收率的合格范圍；生產(chǎn)過程時(shí)間控