精神病治療進展

精神病治療進展第1頁/共32頁精神病治療30年進展

第2頁/共32頁

30年前，可供精神科醫(yī)生選擇的抗精神病藥物很少，目前稱這些藥物為典型抗精神病藥物或傳統(tǒng)抗精神病藥物，這些藥物可致嚴重的EPS。新型抗精神病藥物能夠改善精神病性癥狀，同時還能改善生活質(zhì)量和社會適應(yīng)能力?？紤]到經(jīng)濟原因，傳統(tǒng)抗精神病藥物仍然占有一席之地。新型抗精神病藥物由于EPS較少，已廣泛用于治療各種精神病。可以預(yù)見，針對精神分裂癥陽性癥狀，陰性癥狀，認知癥狀或情感癥狀其中之一的獨特的治療策略將會出現(xiàn)。第3頁/共32頁精神分裂癥的診斷至到70年代早期，精神分裂癥的診斷還存在爭議。由于精神分裂癥的診斷標準不統(tǒng)一，致使精神分裂癥的相對發(fā)病率差異較大，如英國美國聯(lián)合在紐約和倫敦舉行的一項研究就表明了這一點。最近用統(tǒng)一的診斷標準進行研究發(fā)現(xiàn)，大西洋周邊地區(qū)的精神分裂癥和情感障礙的發(fā)病率是相似的。DSM-III診斷標準要求癥狀至少持續(xù)6個月。依據(jù)這一標準，精神分裂癥是一種慢性的嚴重疾病，很難痊愈。目前全世界廣泛應(yīng)用的是DSM－IV，這就使得精神分裂癥的診斷標準得到統(tǒng)一，讓我們能夠比較不同的研究。第4頁/共32頁精神分裂癥的診斷神經(jīng)影像學(xué)研究和遺傳研究進展使我們對精神分裂癥的診斷和了解大大改善。30年前，應(yīng)用腦景象技術(shù)可以安全地研究活體人腦，讓我們了解了癥狀與大腦結(jié)構(gòu)的關(guān)系。1980年，Crow把精神分裂分為I和II型，I型精神分裂癥DA2受體增加，以陽性癥狀為主。II型精神分裂癥以陰性癥狀為主，伴有腦室擴大，白質(zhì)減少。陽性癥狀包括：異常知覺（幻聽）和固定的錯誤的非理性的信念（妄想）。陰性癥狀主要指通常的精神活動的缺失如思維貧乏和動機缺乏。MRI研究表明精神分裂癥患者存在大腦結(jié)構(gòu)和功能的異常，主要是前額葉和顳葉，大多數(shù)在青少年期或成年早期起病時就已經(jīng)存在。第5頁/共32頁精神分裂癥的診斷由此，在精神分裂癥的治療策略上，早期診斷就顯得尤為重要。現(xiàn)在人們已經(jīng)越來越關(guān)注精神癥狀首次出現(xiàn)與精神病首次治療期間的長短與預(yù)后的關(guān)系。Perkins等人研究發(fā)現(xiàn)未治療時間越長則抗精神病藥物治療效果越差，陰性癥狀越嚴重。另一個研究熱點是用ＭＲＩ監(jiān)測來確定是否患者對藥物存在部分或全部抵抗。已經(jīng)證實幾個大腦結(jié)構(gòu)的改變與抗精神病藥物治療有關(guān)。第6頁/共32頁典型抗精神病藥物與非典型藥物比較

自1950代氯丙嗪發(fā)現(xiàn)以來，已經(jīng)研究制出了大量的典型的／傳統(tǒng)的抗精神病藥物。這些藥物廣泛應(yīng)用于精神分裂癥陽性癥狀及相關(guān)精神病的治療，也用于預(yù)防復(fù)發(fā)，實踐證明有效。但這些藥物的局限性也是明顯的：25-60%的病人經(jīng)治療仍然有癥狀，陰性癥狀和認識功能改善甚微，存在各種副反應(yīng)，急性的如ＥＰＳ，慢性的如ＴＤ。這是典型抗精神病藥物的主要缺點。然而人們對此臨床認識的科學(xué)研究興趣延后了足足２０年。臨床認識到這些副反應(yīng)２０年后，人們“大躍進”似的開始研究這些副反應(yīng)及其原因。這期間的研究多是非干預(yù)性的臨床描述性研究。８０年代中期，由于方法學(xué)的限制導(dǎo)致科學(xué)研究不完善的因素已經(jīng)不存在，科學(xué)家們能夠做較完善的研究了。第7頁/共32頁典型抗精神病藥物與非典型藥物比較一個廣泛接受的觀點是，所有治療精神分裂癥有效的藥物都會導(dǎo)致ＥＰＳ，人們甚至創(chuàng)造了“神經(jīng)阻滯劑（ｎｅｕｒｏｌｅｐｔｉｃ）”一詞來描述這一反應(yīng)。這一觀點持續(xù)了好多年。但是運動障礙和鎮(zhèn)靜這樣的副反應(yīng)就與藥物的療效并不同步，這是讓人疑惑的。陽性癥狀較陰性癥狀更多出現(xiàn)在疾病急性期。陰性癥狀更可能致殘，典型抗精神病藥物治療陰性癥狀效果差。陽性癥狀包括妄想，幻覺和思維障礙等；陰性癥狀包括言語貧乏，動機缺乏，情感淡漠和情緒表達不能。第8頁/共32頁典型抗精神病藥物與非典型藥物比較非典型抗精神病藥物與典型抗精神病藥物不同，有效治療劑量下前者更少導(dǎo)致ＥＰＳ和ＴＤ。非典型抗精神病藥物在作用機制上與典型抗精神病藥物不同，各種非典型抗精神病藥物的作用機制也不盡相同。多數(shù)非典型抗精神病藥物能夠改善認知功能，就療效來說，這可能是其最重要的優(yōu)勢。氯氮平是非典型抗精神病藥物的原型，研究發(fā)現(xiàn)它可以改善其它抗精神藥物治療無效的精神病人的妄想和幻覺，并且能夠降低自殺風(fēng)險。研究發(fā)現(xiàn)非典型抗精神病藥物能夠增加皮質(zhì)ＤＡ和乙酰膽堿的釋放，同時對谷胺酸能系統(tǒng)也存在各種作用，這是典型抗精神病藥物不具備的。另外非典型抗精神病藥物對神經(jīng)元的存活及可塑性也有作用，降低了神經(jīng)毒性，可能是其臨床效果優(yōu)于典型抗精神病藥物原因第9頁/共32頁典型抗精神病藥物與非典型藥物比較“非典型（ａｔｙｐｉｃａｌ）”一詞最開始是用來描述氯氮平的，因其特性與老的，傳統(tǒng)的或者說典型的抗精神病藥物不同。此后人們用非典型來描述新研制的具有共性的抗精神病藥物，包括：１、無高催乳素血癥；2、治療陽性癥狀、陰性癥狀和瓦解癥狀更有效；３、緩慢加藥沒有ＴＤ或肌張力障礙。如果嚴格按照這個標準，只有氯氮平符合所有條件。如果放寬“非典型”的標準，把至少與傳統(tǒng)抗精神病藥物療效相當(dāng)，沒有或很少產(chǎn)生ＥＰＳ的藥物納入其中，則有幾種第二代抗精神病藥物滿足條件（如利培酮，奧氮平，齊拉西酮，喹硫平和阿立哌唑）。第10頁/共32頁非典型抗精神病藥物因非典型一詞意義不太明確，致使其使用特別混亂。盡管如此，其使用頻率卻特別高，找不到更科學(xué)的可靠的詞來代替它，這提示非典型一詞還是傳達了有價值的信息。至少在臨床上大多數(shù)醫(yī)生還是承認氯氮平、利培酮、奧氮平、喹硫平、賽庭多、齊拉西酮、阿立哌唑和氨磺必利屬非典型抗精神病藥物。盡管上述藥物并不都滿足非典型藥物的定義。既然如此，那根據(jù)什么把這些藥物歸為一類藥物呢？與典型抗精神病藥物相比，非典型抗精神病藥物更少出現(xiàn)EPS，更少合并使用抗膽堿能藥物，甚至在常規(guī)的高劑量的氟哌啶醇的對照研究中也是如此。非典型抗精神病藥物的另一個特征是沒有或者只是一過性的泌乳素升高。按照這兩個標準，利培酮和氨磺必利又不滿足了?，F(xiàn)在已經(jīng)知道這可能源于這兩種藥物有更高的外周/中樞分布比，進而導(dǎo)致位于血腦屏障外的垂體DA過度阻滯。第11頁/共32頁非典型抗精神病藥物“非典型”廣泛用于描述某些抗精神病藥物的特定屬性，如急性和慢性運動障礙發(fā)生風(fēng)險減小、更少鎮(zhèn)靜作用。盡管還沒有足夠的證據(jù)，但人們相信非典型抗精神病藥物治療精神分裂癥陰性癥狀更有效。新型抗精神病藥物對陰性癥狀可能具有的療效研究是常規(guī)進行的?？咕癫∷幬锏呐R床療效研究（CATIE）顯示，非典型抗精神藥物的耐受性更好，但因為無效或者副反應(yīng)而脫落的病人更多。此研究還顯示傳統(tǒng)抗精神病藥物奮乃靜與喹硫平、利培酮和齊拉西酮的療效相當(dāng)，但前者因EPS而終止治療的病人更多。第12頁/共32頁抗精神病藥物的受體藥理學(xué)1976年兩項抗精神病藥物受體藥理學(xué)的重要研究公布于眾。研究提示神經(jīng)阻滯劑改變了DA循環(huán)，進而提出了精神分裂癥的多巴胺假說。30年來該假說引導(dǎo)了精神分裂癥的神經(jīng)生物學(xué)研究。第13頁/共32頁抗精神病藥物的受體藥理學(xué)以5-HT受體為基礎(chǔ)的作用機制則在新一代抗精神病藥物（即非典型抗精神病藥物）藥理作用中扮演重要角色。與第一代抗精神病藥物（APDs）如氟哌啶醇相比，5-HT受體作用機制能使非典型抗精神病藥物在保持相同療效時發(fā)生更少的EPS。Meltzer認為有力的5-HT-2A受體拮抗作用和較弱的D2受體拮抗作用是區(qū)別氯氮平和其它非典型抗精神病藥物與第一代抗精神病藥物的主要藥理特征。喹硫平、奧氮平、利培酮和齊拉西酮都具有這一藥理特征。第14頁/共32頁抗精神病藥物的受體藥理學(xué)目前，在美國和許多其它國家，上述藥物是治療精神分裂癥最常用的藥物。在發(fā)展的各個階段還有許多的化合物也具有這些特征。研究還表明5-HT2A受體拮抗的一個重要結(jié)果是5-HT1A激動。這樣，以5-HT1A激動替代5-HT2A拮抗，同時具有較弱的D2拮抗也是非典型抗精神病藥物的特征。最近研制出來的非典型抗精神病藥物阿立哌唑是D2受體部分激動劑，使其具有非典型特征的則是其較弱的D2受體拮抗作用，５－ＨＴ２Ａ拮抗作用和５－ＨＴ１Ａ激動作用。第15頁/共32頁抗精神病藥物的受體藥理學(xué)奧氮平和喹硫平與氯氮平的結(jié)構(gòu)最為相似，則其抗組胺作用和鎮(zhèn)靜作用就較其它藥物要強。就與藥物相關(guān)的代謝副反應(yīng)來說，奧氮平可能僅次于氯氮平。利培酮是非典型抗精神病藥物中最強有力的D2受體阻斷劑，與氟哌啶醇相似，與DA受體結(jié)合緊密。這樣，當(dāng)利培酮用量較大（大于3mg/d）時就較其它非典型抗精神病藥物更易出現(xiàn)EPS、高催乳素血癥和泌乳。第16頁/共32頁抗精神病藥物的受體藥理學(xué)齊拉西酮和阿立哌唑鎮(zhèn)靜作用最輕，可能代謝副反應(yīng)發(fā)生率也最低。兩種藥物都因其獨特的作用效果而有別其它非典型抗精神病藥物；盡管兩種藥物都是5-HT1A受體拮抗劑，但只有齊拉西酮是去甲腎上腺素和5-HT再攝取轉(zhuǎn)運體的中等程度阻斷劑。部分激動劑則在作用目標受體功能低下起激動作用，在作用目標受體增強時起阻滯作用。正如上文所述，阿立哌唑有別于其它的非典型抗精神病藥物的作用就是它在某些狀況下能激動D2受體。由于阿立哌唑和齊拉西酮的獨特的作用，可能出現(xiàn)活動過多。阿立哌唑治療過程中出現(xiàn)活動過多可通過減低藥量或緩慢加量得到緩解，而齊拉西酮可能則需要快速加藥或加量藥物才成。第17頁/共32頁非典型抗精神病藥物研究非典型抗精神病藥物的作用機制的過程是在非典型抗精神病藥物的原型（氯氮平）的多受體作用效果的指引下進行的。氯氮平作用的受體有DA1、DA4、H1、5-HT2、M1和D2受體。這就產(chǎn)生了問題，是什么機制決定了氯氮平的非典型特征呢？有兩種基本觀點：其一，非典型藥物作用于非D2受體是主要原因，當(dāng)然具體作用于哪些非D2受體是關(guān)鍵。其中包括對5-HT2受體的作用、對5-HT1A受體的部分激動作用、對D1、D3和D4受體的作用。其二，非典型抗精神病藥物的特征是對D2受體的適度調(diào)節(jié)作用，這是充分必要條件。第18頁/共32頁非典型抗精神病藥物

現(xiàn)有的非典型抗精神病藥物包括那些在活體上拮抗5-HT2A受體強于拮抗D2受體作用的藥物：氯氮平、伊洛培酮、奧氮平、氧氮平、哌羅匹隆、喹硫平、利培酮、賽庭多和齊拉西酮。阿立哌唑是部分D2受體激動劑，它與D2受體的親和力強于與5-HT2A受體的親和力，但在臨床上并不是強D2受體阻滯劑。這些藥物有時稱為多受體激動劑，或者稱為“臟藥”，因其與多種受體有高親和力，在產(chǎn)生治療作用的時會產(chǎn)生副反應(yīng)。第19頁/共32頁典型與非典型的區(qū)別非典型抗精神病藥物區(qū)別于典型抗精神病藥物的主要特征是增加前額葉皮質(zhì)DA的釋放，不增加伏核的DA釋放。而典型抗精神病藥物作用則恰恰相反。這一區(qū)別主要源于非典型抗精神病藥物拮抗5-HT2A受體，直接或間接激動5-HT1A受體以及較弱的D2受體拮抗作用。同樣非典型抗精神病藥物在鼠類還增加前額葉皮質(zhì)的Ach的釋放，其機理尚不清楚，可能是阻斷DA3受體的結(jié)果。研究表明DA和ACh參與了記憶和學(xué)習(xí)過程，上述兩種藥理機制可能對于非典型抗精神病藥物改善精神分裂癥病人的認知功能有重要作用。兩類藥物除了對DA、5-HT和Ach的不同影響外，對谷氨酸系統(tǒng)的作用也存在相似與相異之處，而谷氨酸系統(tǒng)功能與精神分裂癥也相關(guān)。第20頁/共32頁氯氮平

氯氮平于１９５９年合成，１９６０年代早期上市。因其卓越的療效和很少的ＥＰＳ而在歐洲廣泛使用。不幸的是，１９７５年在芬蘭發(fā)現(xiàn)有１６例病人出現(xiàn)嚴重的血液系統(tǒng)副反應(yīng)，即白細胞下降，這使病人極易發(fā)生感染。研究發(fā)現(xiàn)服用氯氮平致粒性白血球缺乏癥發(fā)生率高達１－２％，高于常規(guī)抗精神病藥物。這樣氯氮平被迫退出臨床，１０多年后，因其對難治性精神分裂癥病人療效優(yōu)于其它抗精神病藥物而重新在臨床上應(yīng)用，但需要進行血細胞監(jiān)測。這里所指的難治性精神分裂癥是指用常規(guī)抗精神病藥物不能控制癥狀的病人。第21頁/共32頁氯氮平使用氯氮平的病人必須進行嚴格的白細胞監(jiān)測。治療前１８周必需每周進行血細胞計數(shù)監(jiān)測，此后應(yīng)至少每月監(jiān)測一次。大約50-80%的嗜中性白血球減少癥或粒性白血球缺乏癥發(fā)生在治療的前18周。1998進行了一項為期6周的雙盲對照研究，研究對象為住院的難治性精神分裂癥病人，這些病人至少經(jīng)過三種以上的其它抗精神病藥物治療無效，結(jié)果顯示30%以上的病人有效。研究表明氯氮平對陽性癥狀和陰性癥狀都有效，而且耐受性優(yōu)于其它抗精神病藥物?；诖耍鹊皆俅紊鲜小５珒H用于其它抗精神病藥物治療無效的精神精神分裂癥病人。第22頁/共32頁氯氮平一般說來，為了減少藥物副反應(yīng)，如低血壓、鎮(zhèn)靜和抗膽堿能副反應(yīng)，也為了避免藥物相互作用，致使氯氮平的弱D2受體阻滯作用削弱，在應(yīng)用氯氮平之前最好停用其它抗精神病藥物。但如果必要的話，也可同時使用低劑量高效價的抗精神病藥物，至到氯氮平起效，一般為期2-3周。第23頁/共32頁氯氮平用其它抗精神病藥物治療無效的病人，用氯氮平治療一般也不會立即顯效，需要6個月甚至更長的時間療效才比較明顯。大約30%的病人在治療6周內(nèi)顯效，另有30%顯效很慢，甚至要2年以上。突然停用氯氮平可能導(dǎo)致精神病性癥狀加重。因依從性或者其它原因停用氯氮平后再重新使用氯氮平一般還是有效的。但是確有報道一些病人停藥后再重新使用時則無效了，原因尚不清楚。第24頁/共32頁氯氮平

當(dāng)白細胞計數(shù)降至3000/mm3以下或者中性粒細胞數(shù)降至1500/mm3以下時應(yīng)停止使用氯氮平，并且監(jiān)測血細胞分類計數(shù)4周。因嗜中性白血球減少癥而停用氯氮平的患者可以再使用氯氮平，但應(yīng)更加仔細的監(jiān)測血細胞計數(shù)。當(dāng)白細胞計數(shù)降至3000/mm3以下或者中性粒細胞數(shù)降至1500/mm3以下時應(yīng)停止使用氯氮平，并且監(jiān)測血細胞分類計數(shù)4周。因嗜中性白血球減少癥而停用氯氮平的患者可以再使用氯氮平，但應(yīng)更加仔細的監(jiān)測血細胞計數(shù)。氯氮平的副反應(yīng)包括唾液過多、便秘、體重增加、直立性低血壓、心動過速、體溫升高、抽搐和思睡。氯氮平不引起EPS，這是氯氮平治療的主要優(yōu)勢，明顯增加了依從性。與典型抗精神病藥物相比，氯氮平很少引起運動障礙，也沒有引起TD的報道。相反，對于存在運動障礙和TD病人，氯氮平可使其中30%的病人緩解，另30%的病人嚴重程度減輕。當(dāng)停用氯氮平后癥狀復(fù)發(fā)。的副反應(yīng)包括唾液過多、便秘、體重增加、直立性低血壓、心動過速、體溫升高、抽搐和思睡。氯氮平不引起EPS，這是氯氮平治療的主要優(yōu)勢，明顯增加了依從性。與典型抗精神病藥物相比，氯氮平很少引起運動障礙，也沒有引起TD的報道。相反，對于存在運動障礙和TD病人，氯氮平可使其中30%的病人緩解，另30%的病人嚴重程度減輕。當(dāng)停用氯氮平后癥狀復(fù)發(fā)。第25頁/共32頁氯氮平約30%的氯氮平治療病人唾液分泌過多，減少劑量或者抗膽堿能治療有效?？蓸范ㄊ且环Nα2腎上腺素能受體拮抗劑，也可用于治療唾液分泌過多。氯氮平不升高血清泌乳素。但是，與其它抗精神病藥物一樣，氯氮平也可導(dǎo)致惡性綜合征，即便在很低劑量時也可能發(fā)生。有趣的是，氯氮平曾經(jīng)用于治療典型抗精神病藥物治療時出現(xiàn)惡性綜合征的病人取得成功?？傊?，盡管氯氮平現(xiàn)在僅用于難治性精神分裂癥病人、伴有EPS和TD的病人，但它仍然是非典型抗精神病藥物的典范第26頁/共32頁利培酮利培酮屬苯丙異惡唑衍生物，它對D2受體和5-HT2受體都有很強的阻斷作用。它與a1、a2和H1受體有關(guān)，也是麥角酰二乙胺的強力拮抗劑。但它沒有抗膽堿能作用。利培酮可治療精神分裂癥陽性癥狀和陰性癥狀。Meta分析表明，利培酮4-6mg/d時，其效果與氟哌啶醇（10-20mg/d）相當(dāng)或更好，而且較少出現(xiàn)EPS。另有Meta分析表明利培酮治療精神分裂癥陰性癥狀，療效優(yōu)于氟哌啶醇。利培酮作用譜廣，對精神分裂癥的陽性癥狀、陰性癥狀、思維紊亂、敵意和情感癥狀皆有效。劑量低于8mg/d時，利培酮EPS發(fā)生率較氟哌啶醇低。但高于此劑量時則沒有此優(yōu)勢了。利培酮的其它常見副反應(yīng)包括：失眠、激越、鎮(zhèn)靜、頭暈、鼻炎、低血壓、體重增加和月經(jīng)不調(diào)。還可能出現(xiàn)泌乳，也可導(dǎo)致惡性綜合征。通常利培酮的起始劑量為1mgBid，可在幾天內(nèi)加至3mgBid。利培酮治療劑量為4-6mg/d，但為了控制陽性癥狀，有些病人可加大治療劑量。第27頁/共32頁奧氮平奧氮平是噻酚苯二氮卓類衍生物，它與多種受體有親生力，包括：D1-D4，5-HT2、3、6，M1-5，a1和H1。臨床試驗表明奧氮平可治療精神分裂癥陽性和陰性癥狀，EPS發(fā)生率也很低。Meta分析表明，7.5-20mg/d的氮氮平在治療前6周內(nèi)療效與氟哌啶醇相當(dāng)或優(yōu)于氟哌啶醇。奧氮平7.5mg/d以下時，療效不如氟哌啶醇。由于奧氮平副反應(yīng)較氟哌啶醇少，中斷治療病人明顯較少，因此使用奧氮平就更安全。另外，奧氮平治療病人也很少使用抗膽堿能藥物，表明較少引起EPS。四項臨床試驗表明奧氮平有輕到中度的副反應(yīng)，最常見的是鎮(zhèn)靜和體重增加。也觀察到抗膽堿能副反應(yīng)和輕度的頭暈。性功能障礙較少發(fā)生。總而言之：1、奧氮平治療無效率為48%，而氟哌啶醇治療無效率為64%;2、因療效差而中斷治療的病例氟哌啶醇組明顯高于奧氮平組；3、因副反應(yīng)而中斷治療的病例氟哌啶醇組較奧氮平組多；4、奧氮平組有15%需要抗膽堿能藥物，而氟哌啶醇組高達49%。因此，在治療前6周內(nèi)，7.5-20mg/d的奧氮平治療較5-20mg/d的氟哌啶醇治療更有效，更少出現(xiàn)EPS第28頁/共32頁喹硫平喹硫平是一種新型的抗精神病藥物，其結(jié)構(gòu)與氯氮平相似，但勿須監(jiān)測血象。并且，喹硫平與5-HT1A、5-HT2、D1和D2受體有輕到中度的親和力。拮抗這些受體的作用中，它與5-HT2受體親和力高于D2受體的親和力，這是喹硫平具有非典型抗精神病藥特征的關(guān)鍵因素。臨床隨機雙盲對照試驗顯示喹硫平治療精神分裂癥療效與其它抗精神病藥物相當(dāng)，并且EPS和其它副反應(yīng)發(fā)生率更低。最常報道的副反應(yīng)是偏頭痛（19%）、思睡（19%）和頭暈（10%）。錐體外系癥狀發(fā)生率低于10%。研究表明喹硫平對精神分裂癥陽性癥狀和陰性癥狀的療效