糖尿病口服降糖藥治療須知

糖尿病口服降糖藥治療須知第1頁/共61頁22型糖尿病主要的代謝缺陷●肌肉及脂肪等周圍胰島素抵抗●胰島素分泌不足●肝糖原異生增加

DiabetesCare.1999;22:562第2頁/共61頁32型糖尿病的發(fā)生胰島素分泌缺陷胰島素生物作用障礙第3頁/共61頁健康者胰島素分泌特點(diǎn)胰島素分泌為搏動(dòng)式分泌進(jìn)餐后胰島素分泌迅速增加,使餐后血糖水平維持在一個(gè)較為嚴(yán)密的范圍內(nèi)兩餐間血漿胰島素水平迅速恢復(fù)至基礎(chǔ)狀態(tài)餐時(shí)胰島素分泌對維持24小時(shí)血糖控制非常重要第4頁/共61頁24小時(shí)胰島素分泌總量與健康者相似胰島素分泌搏動(dòng)小而不規(guī)則缺乏對靜脈輸注葡萄糖的第一時(shí)相胰島素分泌應(yīng)答餐后胰島素第二時(shí)相分泌緩慢上升，峰值降低，兩餐間不恢復(fù)到基礎(chǔ)狀態(tài)對其它胰島素分泌促進(jìn)劑反應(yīng)‘正常’，葡萄糖增效作用降低或者消失胰島素原分泌增加2型糖尿病患者胰島素分泌特點(diǎn)第5頁/共61頁6胰島素分泌模式

8006am時(shí)間10am2pm6pm10pm2am6am700600500400300200100

健康對照(n=14)

2型糖尿病患者(n=16)PolonskyKSet.alN.Engl.J.Med.1988胰

島

素

分

泌

速

率(pmol/min)第6頁/共61頁72型糖尿病治療策略CannesSymposium98.InsulinResistance,Type2diabetesandMetformin單藥治療可控制FPG<120mg/dL,HbA1C<7%繼續(xù)單藥治療不足以控制FPG>140mg/dL,HbA1C>8%開始OHA聯(lián)合治療

或胰島素補(bǔ)充治療聯(lián)合藥物治療或胰島素補(bǔ)充治療可控制繼續(xù)聯(lián)合藥物治療或胰島素補(bǔ)充治療不足以控制

開始胰島素替代治療非藥物措施不能控制開始口服單藥治療第7頁/共61頁8各類口服降糖藥的作用部位↑諾和龍(瑞格列奈)（Repaglinide)↑磺脲類胰腺胰島素分泌受損葡萄糖↓葡萄糖苷

酶抑制劑腸道高血糖↑HGP肝臟↓葡萄糖攝取肌肉↓二甲雙胍±胰島素增敏劑↑二甲雙胍↑胰島素增敏劑第8頁/共61頁9口服降糖藥分類促胰島素分泌劑非磺脲類藥物: 瑞格列奈磺脲類藥物: 格列吡嗪增加胰島素敏感性雙胍類藥物: 二甲雙呱胰島素增敏劑: 羅格列酮葡萄糖苷酶抑制劑: 阿卡波糖第9頁/共61頁10

2型糖尿病的治療目的

1、控制24小時(shí)血糖在合理范圍內(nèi)；

2、減少尿糖排量；

3、降低餐后血糖

（1）餐后高血糖是DM慢性并發(fā)癥基礎(chǔ)

（2）30％T2DM初診已有并發(fā)癥

（3）2型DM并發(fā)癥與療程呈正相關(guān)

（4）餐后血糖占全日8-12h

（5）餐后血糖使HbA1c↑

（6）餐后高血糖促進(jìn)高凝狀態(tài)（凝血酶

）

（7）餐后高血糖WBC與內(nèi)皮細(xì)胞粘附力

促進(jìn)A硬化

第10頁/共61頁114、使HbA1C

UKPDS示，HbA1C6％，冠心病危險(xiǎn)性上升11％

5、降糖的同時(shí)，有降脂改善微循環(huán)作用

6、最終目的是延緩、減少、杜絕大、微血管并發(fā)癥。第11頁/共61頁12口服降糖藥適應(yīng)癥用于治療2型糖尿病飲食控制及運(yùn)動(dòng)治療，血糖控制不滿意者2型糖尿病出現(xiàn)以下情況，則應(yīng)采用胰島素治療：酮癥酸中毒高滲性非酮癥性酸中毒合并感染、創(chuàng)傷或大手術(shù)妊娠使用口服降糖藥，血糖控制不滿意者第12頁/共61頁13對口服降糖藥的要求

（1）安全、有效

（2）副作用小

（3）依從性佳

（4）降低空腹血糖的同時(shí)，降低餐后血糖

（5）降低HbA1C

（6）無嚴(yán)重低血糖

第13頁/共61頁14使用口服降糖藥的注意要點(diǎn)

（1）個(gè)體化

（2）隨機(jī)性

（3）選擇病人的合理性

（4）告之病人口服降糖藥是非根治性第14頁/共61頁15口服降糖藥對糖尿病治療的意義

在2型糖尿病人中僅有15%的病人發(fā)病開始時(shí)單純飲食療法可達(dá)到滿意的控制標(biāo)準(zhǔn)。但是，一年后，這部分中約一半的病人血糖逐漸升高，必須在飲食療法的基礎(chǔ)加上口服降糖藥才能使血糖控制滿意。因此，這意味著2型糖尿病發(fā)病2型糖尿病1年后，90%以上的病人必須使用口服降糖藥。第15頁/共61頁16口服降糖藥磺脲類胰島素促分泌劑雙胍類胰島素增敏劑α-葡萄糖苷酶抑制劑非磺脲類胰島素促分泌劑第16頁/共61頁17與B-細(xì)胞膜上的Su受體特異性結(jié)合抑制ATP依賴性鉀離子通道。鉀離子外流，B-細(xì)胞去極化，改變膜電位。鈣離子通道開啟。鈣離子內(nèi)流增加，B細(xì)胞內(nèi)結(jié)合鈣分解為游離鈣，刺激胰島素分泌。抑制磷酸二脂酶活性。

cAMP水平增加，促進(jìn)B細(xì)胞內(nèi)結(jié)合鈣分解為游離鈣，刺激胰島素分泌。抑制內(nèi)原性肝糖形成。減少靶細(xì)胞胰島素的抵抗，增加胰島素受體的敏感性。某些磺脲類藥物可改變脂代謝，使HDL-C增加，降低TG濃度，減少血小板聚集，黏附等胰外作用

磺脲類降糖藥作用機(jī)制（一）第17頁/共61頁磺脲類藥物類及特點(diǎn)

第18頁/共61頁19格列美脲（Glimepiride，亞莫利）

與其他SU類有所不同格列苯脲所結(jié)合的SU類受體是140kd亞單位而格列美脲所結(jié)合的是65kd亞單位。格列美脲與β細(xì)胞結(jié)合比格列苯脲快3倍能使Ins快速釋放，而與β細(xì)胞解離的速度比格列苯脲快9倍，所以低血糖頻率發(fā)生較低。激活GS轉(zhuǎn)運(yùn)子的活性，較其他SU類控制血糖更好，而ns分泌更少。提高外周組織的Ins敏感性。對β細(xì)胞相對更特異，血管活性副作用少。第19頁/共61頁20磺脲類藥物的不良反應(yīng)第20頁/共61頁21四、磺脲類藥物副反應(yīng)消化道反應(yīng)如惡心、嘔吐或肝功能異常、膽汁郁積必需停藥者＜2%；皮疹、瘙癢、紅斑、溶血性貧血和骨髓抑制等發(fā)生率＜0.1%；并且這些副作用通常發(fā)生在藥物治療的6周內(nèi)，磺脲類降糖藥使用中，中等程度的體重增加較常見。第21頁/共61頁22磺脲類藥物治療的失效1、原發(fā)性失效：指糖尿病病人開始使用磺脲類藥物，1個(gè)月內(nèi)未能控制病情，空腹血糖仍＞250mg/dl（14mmol/L）。此類病人約占5%-30%，此時(shí)可加用雙胍類降糖藥聯(lián)合使用，必要時(shí)與胰島素合用。第22頁/共61頁23磺脲類藥物治療繼發(fā)性失效繼發(fā)性失效：磺脲類藥物繼發(fā)性失效，指開始用磺脲類藥物治療時(shí)有明顯的效果，但經(jīng)過1段時(shí)間（1個(gè)月或1年以上）后療效逐漸減弱，最終因血糖過高而被迫加用或改用胰島素治療?？诜堤撬幚^發(fā)失效的原因目前尚未完全闡明。第23頁/共61頁24磺脲類口服降糖藥物的評價(jià)

2型糖尿病中應(yīng)用范圍廣，整個(gè)病程皆可用疾病早期、肥胖、血漿胰島素特別高者，宜用二甲雙胍，如繼發(fā)效差，可合用磺脲；曾用于IGT干預(yù)處理，但效果不佳，已不用；第24頁/共61頁25磺脲類口服降糖藥物的評價(jià)SU刺激胰島素分泌的利弊問題用SU適當(dāng)提高胰島素分泌，使血糖下降，改用吸收快、作用短、餐前半小時(shí)服藥副作用不多，偶有上腹不適、厭食，少數(shù)皮膚紅斑，極少數(shù)黃疸、白血球減少。須知早期2型糖尿病中血漿胰島素在正常范圍或略高于正常，對其高血糖而言仍屬胰島素相對不足；用量0.5Bid-Tid，以3g為限。第25頁/共61頁26七、磺脲類降糖藥物的選擇（2）氯磺丙脲（Chorpropamide，特泌胰）為第一代磺脲類降糖藥作用緩慢而持久，半衰期長代謝產(chǎn)物由腎臟排出，代謝產(chǎn)物比母藥作用更強(qiáng)可發(fā)生嚴(yán)重低血糖及夜間低血糖偶有引起水潴留及夜間低血糖第26頁/共61頁27七、磺脲類降糖藥物的選擇（3）格列本脲（Glibenchamide，優(yōu)降糖）為第二代磺脲類的第一個(gè)品種半衰期較長，口服后與B-細(xì)胞結(jié)合后緩慢釋放，持續(xù)作用時(shí)間長。降糖作用最強(qiáng)，以降空腹血糖效果較佳。從小劑量開始，每日一次，按需要緩慢調(diào)整。有胃腸道反應(yīng)，但價(jià)格便宜。第27頁/共61頁28七、磺脲類降糖藥物的選擇（4）

格列齊特（Gliclazide，達(dá)美康、優(yōu)達(dá)靈）為中-短效磺脲類降糖類藥?？纱龠M(jìn)第一相胰島素分泌，發(fā)生低血糖機(jī)率較小。在磺脲類降糖藥中，降低血小板集聚作用明顯。有報(bào)道可延緩視網(wǎng)膜病變的發(fā)展。第28頁/共61頁29七、磺脲類降糖藥物的選擇（5）格列吡嗪（Glipizide，美吡達(dá)，依比達(dá)，滅特尼）吸收迅速、完全，為速效、短效制劑。服藥后作用高峰時(shí)間與餐后血糖高峰時(shí)間較一致。對餐后高血糖有較好的控制作用，較少引起嚴(yán)重低血糖。常用劑量為每日5-20mg。第29頁/共61頁30七、磺脲類降糖藥物的選擇(6)格列吡嗪控釋片（GlipizdeXL瑞易寧）是較特殊的胃腸道控釋系統(tǒng)（GITS）設(shè)計(jì)的控釋片。每日一次，可使全天血藥濃度維持在一個(gè)較穩(wěn)定的水平。每餐后可有血胰島素峰值出現(xiàn)?？稍黾右葝u素的敏感性。對減輕和阻止糖尿病心血管并發(fā)癥有益處。

第30頁/共61頁31七、磺脲類降糖藥物的選擇(7)格列喹酮（Gliqudone，糖適平）迅速吸收而近乎完全吸收。口服后2-3小時(shí)出現(xiàn)血藥峰值，屬短效。主要在肝臟代謝，約95%由膽汁排出。*少量（約5%）由腎臟排出。對腎功能較差者可應(yīng)用，肝功能差者不用。第31頁/共61頁32七、磺脲類降糖藥物的選擇(8)格列美脲（Glimepiride，亞莫利）適用于對其他磺脲類降糖藥失效的糖尿病患者能同時(shí)降低空腹及餐后血糖。口服后1小時(shí)濃度明顯上升，2-3小時(shí)達(dá)峰值。代謝產(chǎn)物60%由尿排出，40%由腸道排出。伴有腎功能不全者，對本藥能較好耐受。第32頁/共61頁33以上各磺脲類降糖藥，每日用量小于4片時(shí)，存在劑量依賴，超過4片依賴性減弱或不起作用除了以上各種藥物的藥理特點(diǎn)外，還應(yīng)注意病人的年齡、飲食、活動(dòng)情況及有無合并癥等每個(gè)病人對藥物反應(yīng)不同，最好從小劑量開始，因人而異，靈活使用磺脲類降糖藥小結(jié)第33頁/共61頁34

雙胍類降糖藥第34頁/共61頁35一、雙胍類降糖藥的作用機(jī)制在肝細(xì)胞膜水平上，恢復(fù)胰島素對腺苷環(huán)化酶的抑制能力，從而減少肝糖原異生，減少肝糖輸出。加強(qiáng)胰島素對周圍組織的效應(yīng)，增加周圍組織對葡萄糖的攝取。抑制細(xì)胞氧化酶系統(tǒng)，使周圍組織葡萄糖的無氧代謝增加。不刺激胰島素分泌，單獨(dú)應(yīng)用不引起低血糖。第35頁/共61頁36二、雙胍類藥物治療適應(yīng)癥肥胖型2型糖尿病經(jīng)飲食及運(yùn)動(dòng)治療無效者為首選。單用磺脲類藥物產(chǎn)生原發(fā)性或繼發(fā)性失效，可改用雙胍類或合并使用。1型糖尿病用胰島素治療血糖波動(dòng)較大，可輔以雙胍類藥物治療，有助于減少胰島素用量。第36頁/共61頁37三、雙胍類藥物治療的禁忌癥糖尿病酮癥酸中毒、高滲性昏迷或乳酸性酸中毒等急性并發(fā)癥者。肝、腎功能不全，血清肌酐>130umol/L以上,慢性心功能或肺功能不全,嗜酒者。妊娠期、感染、手術(shù)等應(yīng)激情況或?qū)Υ怂庍^敏者。第37頁/共61頁38

可減輕空腹及餐后高血糖，降低HBAIC1-2%，與磺脲類作用相近。雙胍類藥物原發(fā)性失效約5-20%，繼發(fā)性失效每年5-10%?？山档蚔LDL膽固醇和甘油三脂，稍降低LDL膽固醇及升高HDL膽固醇。不增加體重，可伴有體重輕度降低，可能與其輕度降低食欲有關(guān)。四、雙胍類藥物作用評價(jià)（指二甲雙胍）第38頁/共61頁39五、雙胍類降糖藥物的選擇與評價(jià)（1）苯乙雙胍（phenformin，降糖靈）歐美國家已被淘汰，僅少數(shù)亞洲國家在使用（包括中國），價(jià)格低廉。每日劑量不超過100mg，很少發(fā)生乳酸中毒，老年患者每日劑量不超過75mg為益。第39頁/共61頁40五、雙胍類降糖藥物的選擇與評價(jià)（2）二甲雙胍（Metformin，美迪康、格華止）口服由小腸吸收，2小時(shí)吸收高峰濃度。腸壁藥物濃度為血漿濃度的10-100倍。肝、腎藥物濃度為血漿濃度的2倍，肝內(nèi)不被代謝，原形從腎排出，血漿半衰期1.5-4.5小時(shí)。從小劑量（250mg）開始，日服2-3次，按需逐漸調(diào)整劑量，最大劑量每日不超過2000mg。第40頁/共61頁41五、雙胍類降糖藥物的選擇與評價(jià)（3）

雙胍類藥物原發(fā)性失效約5-20%，繼發(fā)性失效約每年5-10%。血乳酸>3mmol/L,血肌酐>1.3mm/dl，急性心機(jī)梗塞，心肺功能不全為停藥指征。第41頁/共61頁42a-糖苷酶抑制劑第42頁/共61頁43一、a-糖苷酶抑制劑的作用機(jī)制a-糖苷酶包括：a-蔗糖酶、a-糊精酶、麥芽糖酶、異麥芽糖酶等。其作用是催化寡糖水解生成葡萄糖；催化蔗糖形成果糖和葡萄糖。小腸刷狀緣的a-糖苷酶被抑制后，造成腸道葡萄糖吸收減慢，降低餐后高血糖。第43頁/共61頁44二、a-糖苷酶抑制劑的代謝途徑口服后很少吸收，主要由腸道降解或以原形從腸道排出。對B-半乳糖苷酶不起抑制作用，不影響乳糖水解生成半乳糖和葡萄糖。對a-糖苷酶的抑制是可逆的，不會引起碳水化合物吸收障礙。第44頁/共61頁45第45頁/共61頁46注：淀粉：包括直鏈淀粉（占20%）和支鏈淀粉（占80%），為糖苷鏈的多糖。寡糖：指含3-10個(gè)單糖的多糖。單糖：指果糖和葡萄糖。纖維素：指D葡萄糖在B-1、4位形成糖苷鏈的多糖類，不被消化酶消化，也稱為食物纖維。第46頁/共61頁47三、a-糖苷酶抑制劑治療的適應(yīng)癥2型糖尿病與磺脲類、雙胍類、胰島素聯(lián)合應(yīng)用，可使血糖升高幅度降低，減少胰島素的分泌，減少降糖藥及胰島素的用量。1型糖尿病與其他聯(lián)合應(yīng)用，可使餐后早期高血糖和餐后后期低血糖的現(xiàn)象得以控制，類似“少吃多餐”的作用。糖耐量異常（TGT）者，使用a-糖苷酶制劑可使TGT逆轉(zhuǎn)為NGT，減少或預(yù)防心血管的并發(fā)癥。第47頁/共61頁48四、a-糖苷酶抑制劑治療的禁忌癥有明顯消化吸收障礙的慢性胃腸功能紊亂者（包括炎癥、潰瘍、消化不良、疝等）。糖尿病合并急性并發(fā)癥：感染、創(chuàng)傷、手術(shù)、酮癥酸中毒。肝、腎功能損害者。妊娠期和哺乳期。對此藥呈過敏反應(yīng)者。18歲以下糖尿病患者慎用。第48頁/共61頁49五、a-糖苷酶制劑治療須知Acarbose（拜糖平）與Voglbose（倍欣），前者對a-糖苷酶抑制劑作用強(qiáng)于后者?？娠@著降低餐后高血糖和輕度降低空腹血糖。不增高血清胰島素水平；不增加體重，反而有所降低。單獨(dú)應(yīng)用極少引起低血糖，一旦發(fā)生低血糖應(yīng)采用葡萄糖治療，其他糖類無效。HBAIC降低1-2%第49頁/共61頁50胰島素增敏劑

（insulinsensitizingagents）第50頁/共61頁51一、胰島素增敏劑的作用機(jī)制

減少外周組織對胰島素的抵抗。減少肝糖原的異生。持久外周組織胰島素引起CluT-4介導(dǎo)的葡萄糖攝取。激活PPARr（核轉(zhuǎn)錄因子），調(diào)控多種影響糖代謝基因的轉(zhuǎn)錄。第51頁/共61頁52二、胰島素增敏劑治療的適應(yīng)癥肥胖的2型糖尿病可以單獨(dú)使用或與磺脲類、胰島素合用。可用于糖尿病的11級干預(yù)治療。降低空腹血糖及餐后高血糖單獨(dú)應(yīng)用可降低HBAIC約1%，與其它降糖藥合用，HBAIC下降更多。第52頁/共61頁53四、胰島素增敏劑用藥方法與選擇目前有曲格列酮（Troglitrone）、Ciglitazone、Pioglitazone

等，國產(chǎn)有艾?。ㄟ粮窳型＋@FDA批準(zhǔn)上市的