第八章 鎮(zhèn)痛藥

第八章鎮(zhèn)痛藥第1頁/共52頁第八章

鎮(zhèn)痛藥

(Analgesics)第2頁/共52頁概述疼痛是一種因組織損傷或潛在的組織損傷而產(chǎn)生的痛苦感覺，為機(jī)體受到傷害性刺激后產(chǎn)生的一種防御反應(yīng)，伴有緊張、不安的主觀感覺。不僅使患者感受痛苦，而且可引起生理功能紊亂，甚至休克。是一種主觀感受。疼痛是許多疾病的特異性癥狀，疼痛的部位，性質(zhì)是診斷疾病的重要依據(jù)之一。對診斷未明的疼痛不宜先用藥物止痛，以免掩蓋病情，貽誤診斷。對于診斷清楚的疼痛，也應(yīng)合理用藥。

第3頁/共52頁疼痛分類按痛覺的發(fā)生部位

，可分為：軀體痛somaticpain快痛（劇痛）——定位精確、發(fā)生快短慢痛（鈍痛）——定位不精、發(fā)生慢長內(nèi)臟痛visceralpain神經(jīng)痛neuropathicpain第4頁/共52頁緩解疼痛的藥物分類廣義鎮(zhèn)痛藥：

鎮(zhèn)痛藥：又稱“阿片類鎮(zhèn)痛藥”、“麻醉性鎮(zhèn)痛藥”、“成癮性鎮(zhèn)痛藥”、“中樞性鎮(zhèn)痛藥”

解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥

局麻藥

部分抗抑郁藥

對某些特殊疼痛狀態(tài)有效的藥物（卡馬西平）第5頁/共52頁鎮(zhèn)痛藥分類鎮(zhèn)痛藥：為一類作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的特定部位，通過激動中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的阿片受體，在不影響意識和其他感覺的情況下，選擇性減輕或緩解疼痛，并可產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)咳、呼吸抑制等作用的藥物。鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，用于劇痛。

阿片生物堿類鎮(zhèn)痛藥：嗎啡、可待因、人工合成鎮(zhèn)痛藥：哌替啶、芬太尼、美沙酮其他鎮(zhèn)痛藥：羅通定阿片受體拮抗劑：納絡(luò)酮第6頁/共52頁一阿片生物堿類鎮(zhèn)痛藥阿片源于希臘文opium------意為“漿汁”，指罌粟果實漿汁的干燥物，內(nèi)含20多種生物堿中，僅有嗎啡、可待因、罌粟堿具有臨床應(yīng)用價值。成份：

菲類:嗎啡（10%）-----鎮(zhèn)痛

異喹啉類:罌粟堿（1%）-----松弛平滑肌

第7頁/共52頁阿片生物堿類鎮(zhèn)痛藥阿片生物堿類罌粟(poppy）

第8頁/共52頁FreshcapsuleofopiumpoppyCutcapsuleshowinglatexexudingfromcut第9頁/共52頁圖片第10頁/共52頁鎮(zhèn)痛藥阿片生物堿類罌粟(poppy）第11頁/共52頁鎮(zhèn)痛藥阿片生物堿類含阿片生物堿類植物：罌粟第12頁/共52頁第13頁/共52頁鎮(zhèn)痛藥的作用機(jī)制腦內(nèi)存在具有鎮(zhèn)痛功能的結(jié)構(gòu)和內(nèi)源性鎮(zhèn)痛物質(zhì)

抗痛系統(tǒng)：釋放內(nèi)阿片肽的神經(jīng)元、內(nèi)阿片肽（腦啡肽）、阿片受體。阿片類鎮(zhèn)痛藥的鎮(zhèn)痛作用可能是激活這些結(jié)構(gòu)第14頁/共52頁鎮(zhèn)痛藥的作用機(jī)制疼痛刺激使脊髓初級感覺神經(jīng)末梢興奮，并釋放興奮性遞質(zhì)（P物質(zhì)或Ach），遞質(zhì)與突出后膜（接受神經(jīng)元上）的受體結(jié)合，感覺沖動傳入腦內(nèi)引起疼痛。生理情況下，感覺初級傳入神經(jīng)纖維末梢上存在阿片受體，含腦啡肽神經(jīng)元的末梢也終止與該處，它所釋放的腦啡肽作用與阿片受體，抑制腺苷酸環(huán)化酶、促進(jìn)K+外流，減少Ca+內(nèi)流，使突出前膜遞質(zhì)釋放減少，突出后膜超極化，從而干擾痛覺傳入中樞，（內(nèi)阿片肽抑制感覺神經(jīng)末梢釋放P物質(zhì)），干擾痛覺傳入中樞。第15頁/共52頁中樞痛覺傳導(dǎo)及阿片類的鎮(zhèn)痛作用脊髓接受神經(jīng)元

脊髓痛覺傳入神經(jīng)元

脊髓中間神經(jīng)元

P物質(zhì)

腦啡肽

第16頁/共52頁【作用機(jī)制】第17頁/共52頁阿片類藥物作用機(jī)制阿片類藥物的作用機(jī)制：外源性的阿片類藥物，能與脊髓膠質(zhì)區(qū)、丘腦內(nèi)側(cè)、腦室及導(dǎo)水管周圍的的阿片受體結(jié)合，模擬內(nèi)阿片肽發(fā)揮作用，激動阿片受體，激活腦內(nèi)抗痛系統(tǒng)。第18頁/共52頁阿

片

受

體阿片受體的分布：阿片受體在腦內(nèi)分布廣泛而不均勻，主要分為μ、κ、δ

及σ

型脊髓膠質(zhì)區(qū)、丘腦內(nèi)側(cè)、腦室及導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)——與疼痛有關(guān)邊緣系統(tǒng)、藍(lán)斑核——與情緒及精神活動有關(guān)中腦蓋前核——與縮瞳有關(guān)；孤束核——與咳嗽反射、呼吸中樞、中樞交感張力血壓有關(guān)(↓)腦干極后區(qū)、迷走神經(jīng)背核———胃腸活動第19頁/共52頁阿片受體分型：、

、、

受體

作用

內(nèi)源性配基

代表藥物

脊髓以上鎮(zhèn)痛、呼吸抑制

β-內(nèi)啡肽

嗎啡、

哌替啶

心率減慢、欣快感、依賴性

脊髓鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、縮瞳

強(qiáng)啡肽

噴他佐新

輕度呼吸抑制

丁丙諾啡

調(diào)控受體活性

亮啡肽

？

煩躁不安、瞳孔散大、幻覺、

？

噴他佐辛

興奮、呼吸和心率增快、

血壓升高第20頁/共52頁阿片受體功能在中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)，內(nèi)阿片肽可能作為神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)調(diào)質(zhì)或神經(jīng)激素內(nèi)阿片肽+阿片受體——內(nèi)源性痛覺調(diào)制系統(tǒng)；調(diào)節(jié)心血管、胃腸、免役、內(nèi)分泌功能。

μ受體激動藥——鎮(zhèn)痛最強(qiáng)

κ受體——與內(nèi)臟化學(xué)刺激疼痛有關(guān)；參與嗎啡依賴

δ

受體——參與嗎啡的鎮(zhèn)痛

σ受體激動——幻覺、煩躁第21頁/共52頁體內(nèi)過程口服首過消除明顯；皮下、肌內(nèi)注射吸收較好。脂溶性低，少量通過血腦屏障，但足以發(fā)揮藥理作用。血漿蛋白結(jié)合率低（約35%）主要在肝臟代謝，大部分自腎排出T1/2=2.5-3.5h可通過胎盤，也可經(jīng)乳汁分泌第22頁/共52頁藥

理

作

用中樞神經(jīng)系統(tǒng)平滑肌心血管系統(tǒng)第23頁/共52頁中樞神經(jīng)系統(tǒng)(1)鎮(zhèn)痛：對各種軀體內(nèi)臟疼痛均有效對持續(xù)性鈍痛的效果大于間斷性銳痛。對組織損傷、炎性疼痛及腫瘤所致疼痛的效果大于神經(jīng)性疼痛。（2）鎮(zhèn)靜、致欣快作用有明顯鎮(zhèn)靜作用，能消除緊張、焦慮和恐懼等情緒反應(yīng)。

提高患者對疼痛的耐受力

安靜環(huán)境下易誘導(dǎo)入睡，但易被喚醒

部分病人可出現(xiàn)欣快癥（euphoria）

第24頁/共52頁（3）呼吸抑制

降低呼吸中樞對CO2的敏感性抑制腦橋呼吸調(diào)整中樞

劑量依賴性使呼吸頻率減慢，潮氣量減少

抑制呼吸時，不伴隨對血管運動中樞的抑制

呼吸抑制是嗎啡中毒致死的主要原因呼吸抑制為嗎啡激動延腦呼吸中樞的μ2阿片受體所致大劑量收縮支氣管.中樞神經(jīng)系統(tǒng)第25頁/共52頁（4）鎮(zhèn)咳作用鎮(zhèn)咳作用強(qiáng)，對各種劇咳均有效；易成癮；與激動延腦孤束核阿片受體有關(guān)，抑制咳嗽中樞，僅在肺外傷或肺出血時應(yīng)用。（5）其他中樞作用縮瞳作用：激動中腦蓋前核阿片受體，引起瞳孔縮小，針尖樣瞳孔是嗎啡中毒的特征之一。催吐作用：興奮延腦催吐化學(xué)感受區(qū)（CTZ），引起惡心、嘔吐。中樞神經(jīng)系統(tǒng)第26頁/共52頁

興奮平滑肌止瀉致便秘明顯提高胃腸道平滑肌張力，抑制推進(jìn)性蠕動回盲瓣及肛門括約肌張力提高；消化液分泌減少；中樞抑制，便意遲鈍。使奧狄氏括約肌收縮，膽囊內(nèi)壓力升高，引起膽絞痛(阿托品可拮抗)提高膀胱括約肌張力，引起排尿困難。增加支氣管平滑肌張力，誘發(fā)/加重哮喘。對抗催產(chǎn)素對子宮的興奮作用，延長產(chǎn)程。

第27頁/共52頁心血管系統(tǒng)擴(kuò)張阻力血管及容量血管機(jī)制：促進(jìn)組胺釋放；作用于孤束核阿片受體，使中樞交感張力降低，常用劑量對心率、心律、心肌收縮力無影響。大劑量可致心率減慢、體位性低血壓。抑制呼吸，CO2潴留，可產(chǎn)生繼發(fā)性腦血管擴(kuò)張，引起顱內(nèi)壓增高。

第28頁/共52頁臨床應(yīng)用1.鎮(zhèn)痛：對各種疼痛均有效用于其它鎮(zhèn)痛藥無效的急性銳痛，如嚴(yán)重創(chuàng)傷、燒傷等；血壓正常的心肌梗塞引起的心絞痛鎮(zhèn)痛作用鎮(zhèn)靜作用擴(kuò)張血管作用內(nèi)臟絞痛，需加用解痙藥（阿托品）用于晚期癌痛（按照三級止痛的原則）第29頁/共52頁臨床應(yīng)用2.心源性哮喘左心衰竭引起急性肺水腫致呼吸困難，可在強(qiáng)心苷、氨茶堿及吸氧的同時，靜注嗎啡。機(jī)制：

擴(kuò)張血管，降低外周阻力，減輕心臟負(fù)荷；

鎮(zhèn)靜作用，消除恐懼不安，減輕心臟負(fù)荷；

降低呼吸中樞對CO2的敏感性，緩解呼吸困難。*伴休克、昏迷、痰液過多、嚴(yán)重肺部疾患者禁用，支氣管哮喘者禁用。第30頁/共52頁臨床應(yīng)用3.止瀉：用于各型腹瀉以減輕癥狀。*常用阿片酊、復(fù)方樟腦酊；*對細(xì)菌性痢疾，應(yīng)合用抗生素。第31頁/共52頁不

良

反

應(yīng)1.一般不良反應(yīng)：是其主要作用的延伸

惡心，嘔吐，眩暈；嗜睡，偶見煩躁不安；便秘；排尿困難，尿潴留；膽絞痛；呼吸抑制，顱內(nèi)壓升高；體位性低血壓。

第32頁/共52頁2.耐受性、成癮性連續(xù)應(yīng)用嗎啡可出現(xiàn)明顯的耐受性（3-5天）最終成癮，一旦停藥則出現(xiàn)戒斷癥狀。戒斷表現(xiàn)：興奮、失眠、流淚、流涕、出汗、震顫、嘔吐、腹瀉、甚至虛脫、意識喪失等。甚至造成社會危害。停藥6-10h出現(xiàn)戒斷癥狀，36-48h最嚴(yán)重，5天大部分癥狀消失。第33頁/共52頁2.耐受性、成癮性耐受性、成癮性與內(nèi)源性阿片肽生成與釋放減少有關(guān)（負(fù)反饋機(jī)制）。戒斷癥狀可能也與藍(lán)斑核NA能神經(jīng)元活動增強(qiáng)有關(guān)?！蓸范ㄞ卓姑摪a治療：脫毒（替代療法）——美沙酮康復(fù)回歸社會第34頁/共52頁鎮(zhèn)痛藥阿片生物堿類成癮性

戒斷綜合癥狀

SYMPTOMSOFWITHDRAWAL腹瀉出汗抑郁震顫衰弱肌痙攣寒戰(zhàn)渴求藥物頭痛、第35頁/共52頁鎮(zhèn)痛藥阿片生物堿類嗎啡不良反應(yīng)

不良反應(yīng)反復(fù)應(yīng)用（一般劑量連用1w左右）引起成癮！第36頁/共52頁3.急性中毒：用量過大引起。中毒癥狀：昏迷、深度呼吸抑制、瞳孔極度縮小呈針尖樣；血壓下降，紫紺、尿少、體溫下降。呼吸抑制是嗎啡中毒致死的主要原因。搶救措施：納洛酮（0.4-0.8mg）可拮抗嗎啡所致的呼吸抑制作用，如納絡(luò)酮無效則morphine中毒診斷可疑。對癥治療：給氧、人工呼吸、補液第37頁/共52頁禁忌癥新生兒、嬰兒；禁用于孕婦、產(chǎn)婦、哺乳婦。對抗催產(chǎn)素對子宮的興奮作用，延長產(chǎn)程。禁用于支氣管哮喘及肺心病患者。呼吸抑制作用和組胺釋放使支氣管收縮顱腦外傷、顱內(nèi)壓增高者禁用。(腦血管擴(kuò)張)肝功能不全者慎用。診斷未明的疼痛如急腹癥不應(yīng)盲目止痛。膽絞痛者不能單獨使用。第38頁/共52頁人工合成鎮(zhèn)痛藥哌替啶（度冷丁

pethidine,dolantin）芬太尼

fentanyl美沙酮噴他佐辛第39頁/共52頁哌替啶

Pethidine,dolantin1.中樞神經(jīng)系統(tǒng):與嗎啡相似，作用于CNS的μ阿片受體，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜及鎮(zhèn)痛作用。鎮(zhèn)痛效力為嗎啡的1/10，持續(xù)時間僅

2~4小時。少數(shù)患者有欣快感。成癮性較嗎啡慢而輕；呼吸抑制作用較弱；易致眩暈、惡心、嘔吐；對咳嗽中樞抑制較輕；有較弱阿托品樣作用，故無縮瞳作用。第40頁/共52頁藥理作用

2.平滑肌中度提高胃腸道平滑肌及括約肌張力，減少推進(jìn)性蠕動，因持續(xù)時間短不易引起便秘也無止瀉作用。較少引起尿潴留?？梢鹉懙览s肌痙攣，但比嗎啡弱。大劑量時可收縮支氣管平滑肌。治療量無效不對抗催產(chǎn)素對子宮平滑肌的興奮作用，故不延長產(chǎn)程。3.心血管系統(tǒng)擴(kuò)張血管，引起體位性低血壓；抑制呼吸，導(dǎo)致

CO2蓄積，腦血管擴(kuò)張，顱內(nèi)壓升高。第41頁/共52頁臨床應(yīng)用1.鎮(zhèn)痛：用于各種劇痛，對內(nèi)臟絞痛應(yīng)合用解痙藥阿托品等。因哌替啶能通過胎盤，且新生兒對哌替啶的呼吸抑制作用極敏感；故產(chǎn)婦臨產(chǎn)前2~4小時內(nèi)不宜使用.第42頁/共52頁臨床應(yīng)用2.心源性哮喘：（可替代嗎啡）

擴(kuò)張血管，降低外周阻力，減輕心臟負(fù)荷；

消除恐懼不安情緒，減輕心臟負(fù)荷；

降低呼吸中樞對CO2的敏感性，緩解呼吸困難。3.麻醉前給藥、靜脈復(fù)合全麻及人工冬眠：哌替啶的鎮(zhèn)靜作用可消除患者術(shù)前的緊張、恐懼情緒，并減少麻醉藥用量。哌替啶、氯丙嗪和異丙嗪組成冬眠合劑。第43頁/共52頁芬太尼藥理作用及臨

床

應(yīng)

用心血管抑制輕：——突出優(yōu)點

可引起惡心、嘔吐；無組胺釋放作用。對心血管影響小，幾乎取代嗎啡在心血管手術(shù)麻醉中的應(yīng)用。芬太尼是當(dāng)前臨床麻醉中最常用的麻醉性鎮(zhèn)痛藥瑞芬太尼是超短效鎮(zhèn)痛藥，長時間滴注消除半衰期不延長——21世紀(jì)的阿片類藥第44頁/共52頁噴他佐辛(鎮(zhèn)痛新)阿片受體的部分激動藥，可激動、受體，但拮抗受體。鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的1/3，呼吸抑制作用、對平滑肌興奮作用較嗎啡弱，心血管作用不同于嗎啡，可提高NA水平——加快心率、升高血壓，不用于心絞痛。可減弱嗎啡的鎮(zhèn)痛作用。成癮性很小，屬非麻醉性鎮(zhèn)痛藥。能促進(jìn)嗎啡戒斷癥狀的產(chǎn)生。用于慢性中度疼痛和麻醉前給藥。第45頁/共52頁曲馬朵

tramadol

機(jī)制：有較弱的μ受體激動作用。抑制NA、5-HT再攝取。