化藥藥品注冊概述專家講座

藥品注冊概述.8.26化藥藥品注冊概述第1頁注冊機構(gòu)介紹注冊法規(guī)介紹《藥品注冊管理方法》局令第28號化藥藥品注冊概述第2頁國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）主管全國藥品注冊工作，負(fù)責(zé)對藥品臨床試驗、藥品生產(chǎn)和進口進行審批國家食品藥品監(jiān)督管理局內(nèi)設(shè)司室：辦

公

室藥品市場監(jiān)督司食品安全協(xié)調(diào)司食品安全監(jiān)察司人事教育司機關(guān)黨委駐局紀(jì)檢組監(jiān)察局離退休干部司政策法規(guī)司

藥品注冊司醫(yī)療器械司藥品安全監(jiān)管司國際合作司化藥藥品注冊概述第3頁藥品注冊司下設(shè)處室：

化學(xué)藥品處中藥處生物制品處保健食品處綜合處化藥藥品注冊概述第4頁國家食品藥品監(jiān)督管理局直屬單位中國藥品生物制品檢定所國家藥典委員會

藥品審評中心（CDE）藥品認(rèn)證管理中心國家中藥品種保護審評委員會藥品評價中心醫(yī)療器械技術(shù)審評中心培訓(xùn)中心中國醫(yī)藥國際交流中心信息中心機關(guān)服務(wù)中心執(zhí)業(yè)藥師資格認(rèn)證中心中國醫(yī)藥報社中國醫(yī)藥科技出版社南方醫(yī)藥經(jīng)濟研究所一四六倉庫中國藥學(xué)會化藥藥品注冊概述第5頁藥品注冊法規(guī)《新藥審批方法》（局令第2號）1999.5.1《新生物制品審批方法》（局令第3號）1999.5.1《新藥保護和技術(shù)轉(zhuǎn)讓要求》（局令第4號）1999.5.1《仿制藥品審批方法》（局令第5號）1999.5.1《進口藥品管理方法》（局令第6號）1999.5.1《藥品注冊管理方法（試行）》（局令35號）.12.1《藥品注冊管理方法》（局令17號）.5.1《藥品注冊管理方法》（局令第28號）.10.1——現(xiàn)行《中華人民共和國藥品管理法》.12.1施行——現(xiàn)行《中華人民共和國藥品管理法實施條例》.9.15——現(xiàn)行/WS01/CL0053/

化藥藥品注冊概述第6頁幾個主要概念藥品注冊，是指國家食品藥品監(jiān)督管理局依據(jù)藥品注冊申請人申請，依照法定程序，對擬上市銷售藥品安全性、有效性、質(zhì)量可控性等進行審查，并決定是否同意其申請審批過程。藥品注冊申請包含新藥申請、仿制藥申請、進口藥品申請及其補充申請和再注冊申請。新藥申請，是指未曾在中國境內(nèi)上市銷售藥品注冊申請。仿制藥申請，是指生產(chǎn)國家食品藥品監(jiān)督管理局已同意上市已經(jīng)有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品注冊申請；不過生物制品按照新藥申請程序申報。進口藥品申請，是指境外生產(chǎn)藥品在中國境內(nèi)上市銷售注冊申請。補充申請，是指新藥申請、仿制藥申請或者進口藥品申請經(jīng)同意后，改變、增加或者取消原同意事項或者內(nèi)容注冊申請。再注冊申請，是指藥品同意證實文件使用期滿（使用期為5年）藥品注冊申請人:是指提出藥品注冊申請并負(fù)擔(dān)對應(yīng)法律責(zé)任機構(gòu)。

化藥藥品注冊概述第7頁藥品注冊分類1.中藥，天然藥注冊分類（9類）2.化藥注冊分類（6類）3.治療類生物制品注冊分類（15類）預(yù)防類生物制品注冊分類（15類）化藥藥品注冊概述第8頁化藥注冊分類（6類）1.未在國內(nèi)外上市銷售藥品：（1）經(jīng)過合成或者半合成方法制得原料藥及其制劑；（2）天然物質(zhì)中提取或者經(jīng)過發(fā)酵提取新有效單體及其制劑；（3）用拆分或者合成等方法制得已知藥品中光學(xué)異構(gòu)體及其制劑；（4）由已上市銷售多組份藥品制備為較少組份藥品；（5）新復(fù)方制劑；（6）已在國內(nèi)上市銷售制劑增加國內(nèi)外均未同意新適應(yīng)癥。2.改變給藥路徑且還未在國內(nèi)外上市銷售制劑。3.已在國外上市銷售但還未在國內(nèi)上市銷售藥品：（1）已在國外上市銷售制劑及其原料藥，和/或改變該制劑劑型，但不改變給藥路徑制劑；（2）已在國外上市銷售復(fù)方制劑，和/或改變該制劑劑型，但不改變給藥路徑制劑（3）改變給藥路徑并已在國外上市銷售制劑；（4）國內(nèi)上市銷售制劑增加已在國外同意新適應(yīng)癥。4.改變已上市銷售鹽類藥品酸根、堿基（或者金屬元素），但不改變其藥理作用原料藥及其制劑。5.改變國內(nèi)已上市銷售藥品劑型，但不改變給藥路徑制劑。6.已經(jīng)有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)原料藥或者制劑?；幩幤纷愿攀龅?頁化學(xué)藥品研發(fā)流程化合物篩選先導(dǎo)化合物優(yōu)化立項（藥學(xué)分子）藥學(xué)前研究（工藝開發(fā)，分析方法學(xué)建立，制劑研究，GLP毒理）申請臨床批件開展臨床試驗申請生產(chǎn)批件工業(yè)化生產(chǎn)一個新藥誕生整個過程需要12-15年，耗數(shù)十億美金?；幩幤纷愿攀龅?0頁藥品申報所需資料（二）藥學(xué)研究資料

7.藥學(xué)研究資料綜述。

8.原料藥生產(chǎn)工藝研究資料及文件資料；制劑處方及工藝研究資料及文件資料。

9.確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或者組份試驗資料及文件資料。

10.質(zhì)量研究工作試驗資料及文件資料。

11.藥品標(biāo)準(zhǔn)及起草說明，并提供標(biāo)準(zhǔn)品或者對照品。

12.樣品檢驗匯報書。

13.原料藥、輔料起源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗匯報書。

14.藥品穩(wěn)定性研究試驗資料及文件資料。

15.直接接觸藥品包裝材料和容器選擇依據(jù)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。申報資料項目（一）綜述資料

1.藥品名稱。

2.證實性文件。

3.立題目標(biāo)與依據(jù)。

4.對主要研究結(jié)果總結(jié)及評價。

5.藥品說明書、起草說明及相關(guān)參考文件。

6.包裝、標(biāo)簽設(shè)計樣稿?；幩幤纷愿攀龅?1頁藥品申報所需資料（三）藥理毒理研究資料

16.藥理毒理研究資料綜述。

17.主要藥效學(xué)試驗資料及文件資料。

18.普通藥理學(xué)試驗資料及文件資料。

19.急性毒性試驗資料及文件資料。

20.長久毒性試驗資料及文件資料。

21.過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等特殊安全性試驗資料和文件資料。

22.復(fù)方制劑中各種成份藥效、毒性、藥代動力學(xué)相互影響試驗資料及文件資料。

23.致突變試驗資料及文件資料。

24.生殖毒性試驗資料及文件資料。

25.致癌試驗資料及文件資料。

26.依賴性試驗資料及文件資料。

27.非臨床藥代動力學(xué)試驗資料及文件資料?；幩幤纷愿攀龅?2頁新藥申報所需資料（四）臨床試驗資料

28.國內(nèi)外相關(guān)臨床試驗資料綜述。

29.臨床試驗計劃及研究方案。

30.臨床研究者手冊。

31.知情同意書樣稿、倫理委員會同意件。

32.臨床試驗匯報。新藥臨床申報：1-28#資料新藥生產(chǎn)申報：28-32#資料仿制藥申報：7-15#資料使用CTD格式，口服固體制劑應(yīng)該進行生物等效性試驗，普通為18至24例化藥藥品注冊概述第13頁臨床試驗I期臨床試驗：初步臨床藥理學(xué)及人體安全性評價試驗。觀察人體對于新藥耐受程度和藥代動力學(xué)，為制訂給藥方案提供依據(jù)。II期臨床試驗：治療作用初步評價階段。其目標(biāo)是初步評價藥品對目標(biāo)適應(yīng)癥患者治療作用和安全性，也包含為III期臨床試驗研究設(shè)計和給藥劑量方案確實定提供依據(jù)。此階段研究設(shè)計能夠依據(jù)詳細(xì)研究目標(biāo)，采取各種形式，包含隨機盲法對照臨床試驗。III期臨床試驗：治療作用確證階段。其目標(biāo)是深入驗證藥品對目標(biāo)適應(yīng)癥患者治療作用和安全性，評價利益與風(fēng)險關(guān)系，最終為藥品注冊申請審查提供充分依據(jù)。試驗普通應(yīng)為含有足夠樣本量隨機盲法對照試驗。IV期臨床試驗：新藥上市后應(yīng)用研究階段。其目標(biāo)是考查在廣泛使用條件下藥品療效和不良反應(yīng)，評價在普通或者特殊人群中使用利益與風(fēng)險關(guān)系以及改進給藥劑量等。生物等效性試驗，是指用生物利用度研究方法，以藥代動力學(xué)參數(shù)為指標(biāo)，比較同一個藥品相同或者不一樣劑型制劑，在相同試驗條件下，其活性成份吸收程度和速度有沒有統(tǒng)計學(xué)差異人體試驗。藥品臨床試驗應(yīng)該在同意后3年內(nèi)實施開展，不然按自動放棄處理。化藥藥品注冊概述第14頁化藥臨床試驗要求1.屬注冊分類1和2，應(yīng)該進行臨床試驗。（1）臨床試驗病例數(shù)應(yīng)該符合統(tǒng)計學(xué)要求和最低病例數(shù)要求；（2）臨床試驗最低病例數(shù)（試驗組）要求：

I期為20至30例，II期為100例，III期為300例，IV期為例。（3）避孕藥I期臨床試驗應(yīng)該按照本方法要求進行；II期臨床試驗應(yīng)該完成最少100對6個月經(jīng)周期隨機對照試驗；III期臨床試驗完成最少1000例12個月經(jīng)周期開放試驗；IV期臨床試驗應(yīng)該充分考慮該類藥品可變原因，完成足夠樣本量研究工作。2.屬注冊分類3和4，應(yīng)該進行人體藥代動力學(xué)研究和最少100對隨機對照臨床試驗。多個適應(yīng)癥，每個主要適應(yīng)癥病例數(shù)不少于60對。避孕藥應(yīng)該進行人體藥代動力學(xué)研究和最少500例12個月經(jīng)周期開放試驗。屬于以下二種情況，能夠免予進行人體藥代動力學(xué)研究：（1）局部用藥，且僅發(fā)揮局部治療作用制劑；（2）不吸收口服制劑?；幩幤纷愿攀龅?5頁化藥臨床試驗要求3.屬注冊分類5，臨床試驗按照以下標(biāo)準(zhǔn)進行：（1）口服固體制劑應(yīng)該進行生物等效性試驗，普通為18至24例；（2）難以進行生物等效性試驗口服固體制劑及其它非口服固體制劑，應(yīng)該進行臨床試驗，臨床試驗病例數(shù)最少為100對；（3）緩釋、控釋制劑應(yīng)該進行單次和屢次給藥人體藥代動力學(xué)對比研究和必要治療學(xué)相關(guān)臨床試驗，臨床試驗病例數(shù)最少為100對；（4）注射劑應(yīng)該進行必要臨床試驗。需要進行臨床試驗，單一活性成份注射劑，臨床試驗病例數(shù)最少為100對；多組份注射劑，臨床試驗病例數(shù)最少為300例（試驗藥）；脂質(zhì)體、微球、微乳等注射劑，應(yīng)依據(jù)注冊分類1和2要求進行臨床試驗。4.對于注冊分類6中口服固體制劑，應(yīng)該進行生物等效性試驗，普通為18至24例需要用工藝和標(biāo)準(zhǔn)控制藥品質(zhì)量，應(yīng)該進行臨床試驗，臨床試驗病例數(shù)最少為100對。5.減免臨床試驗申請，應(yīng)該在申請藥品注冊時一并提出，并詳細(xì)列出減免臨床試驗理由及相關(guān)資料。對于已同意進行臨床試驗，除《藥品注冊管理方法》要求能夠減免臨床試驗情況外，普通不再同意減免試驗。如完成臨床試驗確有困難，申請人應(yīng)該提出申請，詳細(xì)說明減免臨床試驗依據(jù)和方案，從臨床統(tǒng)計學(xué)、試驗入組病人情況等各個方面論證其合理性?；幩幤纷愿攀龅?6頁化藥臨床試驗要求.6.

臨床試驗對照藥品應(yīng)該是已在國內(nèi)上市銷售藥品。對必須要從國外購進藥品，需經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局同意，并經(jīng)口岸藥品檢驗所檢驗合格方可用于臨床試驗。臨床試驗陽性對照藥品選擇普通應(yīng)按照以下次序進行：（1）原開發(fā)企業(yè)品種；（2）含有明確臨床試驗數(shù)據(jù)同品種；（3）活性成份和給藥路徑相同，但劑型不一樣品種；（4）作用機制相同，適應(yīng)癥相同其它品種?；幩幤纷愿攀龅?7頁新藥申報臨床審批流程申請人向所在地省局提出申請

省局5日形式審查，30日現(xiàn)場核查

CDE技術(shù)審評（90/80日*）SFDA審批（30/20日）同意臨床研究

申報臨床生物制品抽取3個批號樣品，化藥及中藥不抽樣省藥檢所檢驗樣品、標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核（60日）申請人4個月內(nèi)一次性補充資料CDE審評補充資料（30/20日*）不同意抄送申請人*斜線前為普通審評時限，斜線后為特殊審評時限化藥藥品注冊概述第18頁19新藥申報生產(chǎn)審批流程申請人向所在地省局提出申請SFDA審批（30/20日）向中檢所報送制備標(biāo)準(zhǔn)品原材料及其標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)研究資料

省局5日形式審查，30日現(xiàn)場核查

抽取三批樣品（除生物制品外），省藥檢所檢驗、標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核（60日）CDE審評補充資料（50/30日*）申請人4個月內(nèi)一次性補充資料不同意或退審?fù)馍a(chǎn)CDE技術(shù)審評（150/120日*）通知申請人申請生產(chǎn)現(xiàn)場檢驗，6個月內(nèi)向認(rèn)證中心提出申請認(rèn)證中心30日內(nèi)完成現(xiàn)場檢驗，抽取樣品藥檢所檢驗*斜線前為普通審評時限，斜線后為特殊審評時限化藥藥品注冊概述第19頁能夠?qū)嵤┨厥鈱徟暾垼ㄒ唬┪丛趪鴥?nèi)上市銷售從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取有效成份及其制劑，新發(fā)覺藥材及其制劑；（二）未在國內(nèi)外獲準(zhǔn)上市化學(xué)原料藥及其制劑、生物制品；（三）治療艾滋病、惡性腫瘤、罕見病等疾病且含有顯著臨床治療優(yōu)勢新藥；（四）治療尚無有效治療伎倆疾病新藥。符合前款要求藥品，申請人在藥品注冊過程中能夠提出特殊審批申請，由國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心組織教授會議討論確定是否實施特殊審批。注：新藥證書號格式為：國藥證字H（Z、S）＋4位年號＋4位次序號，其中H代表化學(xué)藥品，Z代表中藥，S代表生物制品。

化藥藥品注冊概述第20頁新藥監(jiān)測期1.國家食品藥品監(jiān)督管理局依據(jù)保護公眾健康要求，能夠?qū)ν馍a(chǎn)新藥品種設(shè)置監(jiān)測期。監(jiān)測期自新藥同意生產(chǎn)之日起計算，最長不得超出5年。監(jiān)測期內(nèi)新藥，國家食品藥品監(jiān)督管理局不同意其它企業(yè)生產(chǎn)、改變劑型和進口。2.藥品生產(chǎn)企業(yè)對設(shè)置監(jiān)測期新藥從獲準(zhǔn)生產(chǎn)之日起2年內(nèi)未組織生產(chǎn)，國家食品藥品監(jiān)督管理局能夠同意其它藥品生產(chǎn)企業(yè)提出生產(chǎn)該新藥申請，并重新對該新藥進行監(jiān)測。3.新藥進入監(jiān)測期之日起，國家食品藥品監(jiān)督管理局已經(jīng)同意其它申請人進行藥品臨床試驗，能夠按照藥品注冊申報與審批程序繼續(xù)辦理該申請，符合要求，國家食品藥品監(jiān)督管理局同意該新藥生產(chǎn)或者進口，并對境內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)該新藥一并進行監(jiān)測。4.新藥進入監(jiān)測期之日起，不再受理其它申請人同品種注冊申請。已經(jīng)受理但還未同意進行藥品臨床試驗其它申請人同品種申請給予退回；新藥監(jiān)測期滿后，申請人能夠提出仿制藥申請或者進口藥品申請?；幩幤纷愿攀龅?1頁新藥監(jiān)測時限表5年：1、中藥：1類2、化藥：1.1－1.3類3、治療用生物制品：1類4、預(yù)防用生物制品：1類4年：1、中藥：2類、4類、5類、6.1－6.3類2、化藥：1.4類、1.5類、2類、3.1類3、治療用生物制品：2－12類4、預(yù)防用生物制品：2－8類3年：1、中藥：7類、8類2、化藥：3.2類、3.3類、4類、5類3、治療用生物制品：14類4、預(yù)防用生物制品：9－11類化藥藥品注冊概述第22頁23仿制藥申報流程SFDA審批（30日）

省局（35日）送省藥檢所檢驗樣品、標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核，60日藥檢匯報寄送CDE同意生產(chǎn)CDE技術(shù)審評（160日）30日內(nèi)臨床前研制現(xiàn)場核查及生產(chǎn)現(xiàn)場檢驗，同時抽取3批樣品,出具《藥品注冊研制現(xiàn)場核查匯報》，連同申報資料一并送交CDE臨床試驗現(xiàn)場核查，出《藥品注冊研制現(xiàn)場核查匯報》，連同申報資料送交CDE報產(chǎn)資料+《藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢驗申請表》

省局（35日）CDE技術(shù)審評（160日）SFDA審批（30日）臨床批件

臨床試驗后報產(chǎn)化藥藥品注冊概述第23頁進口藥品臨床研究及生產(chǎn)審批流程申請人向SFDA提出申請SFDA形式審查，通知進行注冊檢驗CDE技術(shù)審評（臨床：90/80日*）；（生產(chǎn)：150/120日*）SFDA審批（30/20日）同意臨床研究/進口許可中檢所組織樣品檢驗、復(fù)核標(biāo)準(zhǔn)（85日）申請人4個月內(nèi)一次性補充資料CDE審評補充資料（30/20天*）（50/30日*）不同意依據(jù)需要進行現(xiàn)場檢驗*斜線前為普通審評時限，斜線后為特殊審評時限抄送申請人化藥藥品注冊概述第24頁25補充申請申報流程—生產(chǎn)工藝發(fā)生變更SFDA審批（30日）

省局（35日）送省藥檢所檢驗樣品、標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核，60日藥檢匯報寄送CDE臨床批件后再次申報CDE技術(shù)審評（40日）CDE完成技術(shù)審評后，通知申請人申請生產(chǎn)現(xiàn)場檢驗，并通知省局，申請人6個月省局提出申請，報送《藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢驗申請表》省局30日內(nèi)完成生產(chǎn)現(xiàn)場檢驗，抽取1批樣品，10日內(nèi)生產(chǎn)現(xiàn)場檢驗匯報寄給CDE抽取樣品送到省藥檢所檢驗,藥檢匯報寄送CDE30日內(nèi)生產(chǎn)研制現(xiàn)場核查，并抽取3批樣品,出《藥品注冊研制現(xiàn)場核查匯報》，連同申報資料一并送交CDE

省局（35日）30日內(nèi)臨床前研制現(xiàn)場核查：藥學(xué)，藥理毒理部分,出《藥品注冊研制現(xiàn)場核查匯報》，連同申報資料一并送交CDECDE技術(shù)審評（40日）SFDA審批（30日）補充申請資料補充申請批件化藥藥品注冊概述第25頁26補充申請申報流程—生產(chǎn)工藝未發(fā)生變更

（如生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓）SFDA審批（30日）

省局（30日）送省藥檢所檢驗樣品、標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核，60日藥檢匯報寄送CDE同意生產(chǎn)CDE技術(shù)審評（40日）30日內(nèi)臨床前研制現(xiàn)場核查及生產(chǎn)現(xiàn)場檢驗，同時抽取3批樣品,出具《藥品注冊研制現(xiàn)場核查匯報》，連同申報資料一并送交CDE臨床試驗現(xiàn)場核查，出《藥品注冊研制現(xiàn)場核查匯報》，連同申報資料送交CDE補充申請資料+《藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢驗申請表》

省局CDE技術(shù)審評（40日）SFDA審批（30日）臨床批件

臨床試驗后報產(chǎn)化藥藥品注冊概述第26頁藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，是指供藥品標(biāo)準(zhǔn)中物理和化學(xué)測試及生物方法試驗用，含有確定特征量值，用于校準(zhǔn)設(shè)備、評價測量方法或者給供試藥品賦值物質(zhì)，包含標(biāo)準(zhǔn)品、對照品、對照藥材、參考品。中國藥品生物制品檢定所負(fù)責(zé)標(biāo)定國家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。中國藥品生物制品檢定所能夠組織相關(guān)省、自治區(qū)、直轄市藥品檢驗所、藥品研究機構(gòu)或者藥品生