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文檔簡介
結外NKT淋巴瘤的診療第1頁/共24頁結外NK/T淋巴瘤的診療
第2頁/共24頁概述結外NK/T細胞淋巴瘤[extranodalnaturalkiller(NK)/T-celllymphoma,ENKTL]是WHO2008年發(fā)布的關于淋巴造血組織腫瘤新分類中的一個獨立類型。大部分惡性細胞來源于NK細胞(CD2+,CD56+,胞質CD3ε+
及EBV+),但也有很少一部分來源于表達EBV+CD56-的細胞毒性T細胞,約占惡性淋巴瘤的2-10%。在亞洲國家以及部分南美洲國家中發(fā)病率高,約占總發(fā)病人數(shù)70%以上,而在歐美國家發(fā)病率低,僅占21%左右。以面部中線部位的破壞為特征,并與EBV密切相關,好發(fā)于中青年男性。男女患病比例為2-3.3:1,中位年齡為45-50歲。第3頁/共24頁臨床特征2008年WHO分類中,成熟NK細胞腫瘤被分為2個亞型:ENKL(鼻型)和侵襲性NK細胞白血病。NK/T細胞淋巴瘤主要是結外型且大部分為鼻型。然而,ENKL可能還存在鼻外表現(xiàn)。ENKL(鼻型)常常局限于上呼吸消化道,包括鼻腔、鼻咽、鼻竇、喉咽和喉。鼻外亞型最常受累或轉移的部位包括皮膚、睪丸和胃腸道。發(fā)病率約3:1。第4頁/共24頁ENKL最常見的臨床特征包括腫塊病變導致的鼻塞或鼻出血。如發(fā)生在皮膚,可表現(xiàn)為結節(jié)潰瘍和粘膜紅斑等;如發(fā)生在胃腸道可引起腹痛、腸梗阻,甚至腸穿孔。還有極少數(shù)病例發(fā)病時即表現(xiàn)為全身播散,多數(shù)病例伴有B癥狀(6個月內不明原因的體重下降>10%;原因不明的發(fā)熱;盜汗)和嗜血細胞綜合征(1.發(fā)熱;2.血細胞減少;3.肝脾腫大;4.骨髓增生減少或增生異常;5.肝功能異常)。兩者骨髓累及率低,中樞神經系統(tǒng)侵犯少見。第5頁/共24頁與鼻型患者相比,大部分鼻外型患者為疾病晚期(68%vs27%),腫塊>5cm(68%vs12%),超過2個鼻外病變部位(55%vs16%),LDH水平升高(60%vs45%)和B癥狀(54%vs39%)。ENKL(鼻型)的預后較好,5年OS率(42%vs9%)較高,中位OS(19個月vs.4個月)更長。根據國際T細胞淋巴瘤項目的結果,所有ENKL患者的5年總體生存(OS)率為32%,中位OS約為8個月。第6頁/共24頁診斷組織病理學特征彌漫性淋巴瘤浸潤、血管中心性、血管破壞性生長模式,導致組織缺血和壞死,以及粘膜部位潰瘍。淋巴瘤細胞多種多樣,但是通常為中等大小或小細胞和大細胞混雜在一起。診斷活檢中壞死很常見,而且很可能會延誤診斷?;顧z樣本應當包括病變的邊緣,以便增加包括活性組織的機會。即便是在沒有明顯受累的區(qū)域,多次鼻咽活檢也有可能是有效的檢查方法。第7頁/共24頁典型免疫表型
CD20-、CD2+、胞漿CD3ε+(表面CD3-)、CD7+、CD8+、CD45RO+、CD43+、CD56+、T細胞受體(TCR)αβ-、TCR-、TCRγδ+、TCR和Ig基因通常是生殖細胞系(NK細胞譜系)EBV-EBER+。已經報告Ki-67表達可用于預測I/II期ENKL(鼻型)患者1.2。高Ki-67表達(65%或更高)與較短OS和無病生存期(DFS)相關。在多因素分析中,發(fā)現(xiàn)Ki-67表達及原發(fā)受累部位是總體生存期(OS)和無病生存期(DFS)的獨立預后因素1。1.KimSJ,KimBS,ChoiCW,etal.Ki-67expressionispredictiveofprognosisinpatientswithstageI/IIextranodalNK/T-celllymphoma,nasaltype.AnnOncol2007;18:1382-1387.Availableat:2.YasudaH,SugimotoK,ImaiH,etal.Expressionlevelsofapoptosis-relatedproteinsandKi-67innasalNK/T-celllymphoma.EurJHaematol2009;82:39-45.Availableat:第8頁/共24頁確診必須依賴于組織病理學檢查和充分的免疫表型分型。EBV感染始終存在,應當通過EBV編碼RNA的原位雜交技術(EBER-ISH)測定。如果EBER-ISH結果為陰性,則提示應進行血液病理學檢查以鑒別診斷。第9頁/共24頁檢查體檢:對鼻咽部受累做完整ENT評估(包括韋氏環(huán)),并評估睪丸和皮膚。檢測:血細胞計數(shù)、白細胞分類、血小板計數(shù)、生化常規(guī)、血清尿酸、以及乳酸脫氫酶(LDH)水平。檢查:胸部、腹部和盆腔增強CT掃描,或帶診斷質量CT的PET-CT掃描。除了鼻腔、硬腭和顱前窩的專用CT掃描,初始檢查還必須進行鼻咽部MRI掃描。如果考慮使用含蒽環(huán)類藥物或蒽二酮方案,應對患者進行MUGA掃描或超聲心動圖檢查。推薦進行骨髓活檢和穿刺。診斷時骨髓受累并不常見,且僅見于不到10%的患者中。第10頁/共24頁形態(tài)學檢查為陰性的活檢標本需要進行EBER-ISH檢測,如果為陽性,則考慮為受累。
EBVDNA病毒載量與臨床分期、療效以及低生存率間有著很好的相關性1.2。EBVDNA6.1x107拷貝/mL或更高與無病生存期短相關。對于選定的病例有助于診斷的檢查:育齡期婦女進行妊娠試驗、討論生育問題和精子儲存、HIV檢測計算NK/T細胞預后指數(shù)1.AuW-Y,PangA,ChoyC,etal.QuantificationofcirculatingEpstein-Barrvirus(EBV)DNAinthediagnosisandmonitoringofnaturalkillercellandEBV-positivelymphomasinimmunocompetentpatients.Blood2004;104:243-249.Availableat:2.KimHS,KimKH,KimKH,etal.WholebloodEpstein-BarrvirusDNAloadasadiagnosticandprognosticsurrogate:extranodalnaturalkiller/T-celllymphoma.LeukLymphoma2009;50:757-763.Availableat:第11頁/共24頁
國際預后指數(shù)(IPI)--ENKL患者的使用受到限制。Lee等人根據一項包括了262位患者的大型回顧性多中心研究提出了ENKL(鼻型)患者的一個專用預后模型1。該模型根據是否存在4種預后因素(B癥狀、疾病分期、LDH和局部淋巴結受累)劃分了生存結局不同的4個風險組。大部分患者接受蒽環(huán)類藥物為基礎的化療方案±放療(RT)。沒有危險因素(1組:低危)和一項危險因素(2組:低中危)的患者,5年OS率分別為81%和64%。對于存在2項危險因素(3組:中高危)和3或4項風險因素(4組:高危)的患者,對應的生存率分別為34%和7%。腫瘤局部入侵(LTI)(定義為骨侵襲和/或穿孔或侵襲皮膚),也與I/II期患者完全緩解的可能性低、無病生存率(DFS)縮短以及全身衰竭的高發(fā)生率(65%)有關2。1.LeeJ,SuhC,ParkYH,etal.ExtranodalnaturalkillerT-celllymphoma,nasal-type:aprognosticmodelfromaretrospectivemulticenterstudy.JClinOncol2006;24:612-618.Availableat:2.KimTM,ParkYH,LeeSY,etal.LocaltumorinvasivenessismorepredictiveofsurvivalthanInternationalPrognosticIndexinstageI(E)/II(E)extranodalNK/T-celllymphoma,nasaltype.Blood2005;106:3785-3790.Availableat:第12頁/共24頁第13頁/共24頁分期第14頁/共24頁淋巴瘤緩解標準第15頁/共24頁第16頁/共24頁治療方案選擇任何期的ENKL患者參加臨床試驗都是最佳選擇。推薦的劑量為≥50Gy放療50Gy和3個療程的DeVIC;或放療40-52.8Gy加順鉑化療并繼以3個周期的VIPDSMILE繼以放療45-50.4Gy或VIPD繼以放療45-50.4GyAspaMetDex或SMILE方案第17頁/共24頁一項對局限性I/II期ENKL(鼻型)患者(n=105)的回顧研究發(fā)現(xiàn),單獨放療的CR率高于單獨化療(83%vs20%);在接受化療繼以放療的患者中,CR率提高至81%1。對于單獨放療組(66%;n=31)、放療繼以化療組(77%;n=34)和化療繼以放療組(74%;n=37)中的患者,5年OS率相似。1.LiY-X,YaoB,JinJ,etal.RadiotherapyasprimarytreatmentforstageIEandIIEnasalnaturalkiller/T-celllymphoma.JClinOncol2006;24:181-189.Availableat:JCOG0211:I/II期鼻型病變的高?;颊撸╪=33;淋巴結受累、B癥狀以及LDH升高)接受同時放療(50Gy)和3個療程的化療(地塞米松、依托泊苷、異環(huán)磷酰胺和卡鉑,簡稱DeVIC)。中位隨訪32個月,2年OS率為78%,而CR率為77%。韓國研究組進行的II期研究在I/II期鼻型ENKL患者(n=30)中對順鉑和放療(40-52.8Gy)的同步化放療繼以三個周期的依托泊苷、異環(huán)磷酰胺、順鉑和地塞米松(VIPD)進行了評估,也報告了類似結果。根據NK/T細胞預后指數(shù),其中9位患者被認為具有較高風險。初始化放療后,CR率為73%,經VIPD化療后,增至80%。預期的3年PFS和OS率分別為85%和86%。ENKL淋巴瘤細胞與導致多藥耐藥性的P-糖蛋白高度表達相關,而多藥耐藥有可能造成在治療中,常規(guī)基于蒽環(huán)類藥物的化療療效較差。幾項研究證實L-天門冬酰胺酶為基礎的治療方案對于晚期、復發(fā)或難治性疾病患者具有療效。ORR和CR率分別為78%和61%。中位無進展生存期(PFS)和OS均為1年其ORR和CR率分別為79%和45%。初治和復發(fā)患者間的緩解率無差異。第18頁/共24頁早期患者
Lee等采用IMEP(IFO+MTX+VP-16+pred)方案,CR率為79%,未達CR者聯(lián)合放療,總體CR率可達93%,3年OS為80.4%。Leekw,YunT,KimDW,etal.First-lineifosfamide,methotrexate,etoposideandprednisolonechemotherapy+/-radiotherapyisactiveinstageI/IIextranodalNK/T-celllymphoma[J].LeukLymphoma,2006,47(7):1274-1282第19頁/共24頁進展期的NK/T細胞淋巴瘤患者有研究報道,一線均接受含蒽環(huán)類藥物(CHOP)化療失敗,二線均采用IMEP方案治療,RR為43.8%,CR為37.5%,5年OS為24.8%,進一步分析發(fā)現(xiàn),一線化療敏感的患者進展后再采用IMEP方案的CR率(60%)明顯高于一線耐藥的患者(17.6%),由此作者認為IMEP方案可以作為一線CHOP敏感患者的二線治療方案。UnoM,TsuchiyamaJ,MoriwakiA,etal.Invitro
inductionofapoptosisfornasalangiocentricnaturalkillercelllymphoma-derivedcellline,NK-YS,byetoposideandcyclosporineA[J].BrJHaematol,2001,113(4):1009-1014第20頁/共24頁NF-kB蛋白酶體抑制劑可通過減少NF-kB激活抑制淋巴瘤生長,體外及動物研究中均顯示NF-kB蛋白酶體抑制劑硼替佐米可誘導NK細胞凋亡1。近年來,Lee等報道,硼替佐米聯(lián)合CHOP作為一線方案治療進展期T細胞和NK/T細胞淋巴瘤,有13例患者完成了治療,接受55療程治療后CR率為61.5%,只有1例患者出現(xiàn)粒細胞缺乏,表明這種抑制劑的加入使淋巴瘤化療療效提高,且所產生的毒性可耐受,由此研究認為該方案是進展期T細胞、NK/T細胞淋巴瘤可推薦的一線治療方案2.3。1.ShenL,AuWY,GuoT,etal.Proteasomeinhibitorbortezomib-inducedapoptosisinnaturalkiller(NK)-cellleukemiaandlymphoma:aninvitroandinvivopreclinicalevaluation[J].Blood,2007,110(1):469-4702.LeeJ,SuhC,KangHJ,etal.PhaseⅠstudyofproteasomeinhibitorbortezomibplusCHOPinpatientswithadvanced,aggressiveT-cellorNK/T-celllymphoma[J].AnnOncol,2008,19(12):2079-20833.潘戰(zhàn)和,黃慧強,林旭濱,等鼻型NK/T細胞非霍奇金淋巴瘤預后因素探討-附93例長期隨訪結果分析[J].癌癥,2005,24(12
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