緒論級臨床醫(yī)學

緒論級臨床醫(yī)學第1頁/共62頁對象和方法研究對象：主要在分子水平上研究生物體。研究方法：主要運用化學特別是有機化學的原理和方法，同時也涉及物理學、生物學、生理學等諸多學科。

第2頁/共62頁生物化學是一門相對年青的科學，但也是發(fā)展最快的科學之一。我們在這里回顧它的歷史，看看它的現(xiàn)在，展望它的未來，是很有必要的。

第3頁/共62頁第一節(jié)

生物化學發(fā)展簡史第4頁/共62頁生物化學的起始研究雖然可上溯至18世紀，但直到20世記初才作為一門獨立的學科。近50多年來又有許多重大的進展和突破，總的說，還是比較年青的學科。第5頁/共62頁本學科歷史大致分三個階段，但互有交叉：

一、敘述（靜態(tài)）生物化學：18世紀中葉至19世紀末------研究生物體的分子結構與功能二、動態(tài)生物化學階段：20世紀上半葉------物質代謝與調節(jié)三、分子生物學階段：

20世記中葉至現(xiàn)在------遺傳信息的傳遞與表達#53.生物化學的主要內(nèi)容第6頁/共62頁一、敘述（靜態(tài)）生物化學階段：

時間：18世紀中葉至19世紀末及20世紀初。

內(nèi)容：主要探討生物體的化學組成、生命分子的種類及結構。第7頁/共62頁1829年將淀粉轉化為葡萄糖(法國蓋·呂薩克)。1831年首先發(fā)現(xiàn)細胞核(英國羅·布朗)。1835年提出化學反應中的催化和催化劑概念，證實催化現(xiàn)象在化學反應中是非常普遍的(瑞典柏齊力阿斯)。1848—1849年發(fā)現(xiàn)脂肪伯胺、仲胺、叔胺，其性質類似于氨，并從而證明氨的最簡化學式。(法國沃爾茨，德國奧·霍夫曼)。1850—1855年發(fā)現(xiàn)肝臟有合成肝糖的功能，并分離出肝糖(法國貝爾納)。1851年用甘油和脂肪酸合成油脂，發(fā)現(xiàn)酵母可轉化醣為醇(法國拜特洛)。閱讀材料第8頁/共62頁1857年證明乳酸發(fā)酵是微生物引起的(法國巴斯德)。1866年發(fā)表《植物雜交試驗》一文，提出遺傳學的兩個基本定律(奧地利孟德爾)。1869年從繃帶濃血中分離出去氧核糖核酸即DNA(瑞士米歇)。1877年，德國Hopp.Segler首次提出了“生物化學”術語。他對生物組織進行了大量研究，第一個獲得了蛋白質結晶。閱讀材料第9頁/共62頁1882年，德國Fischer確定了蛋白質是由氨基酸組成，并成功地用化學方法合成了由18個氨基酸組成的肽。他對酶也有祥細的研究，還首先確定了嘌呤和嘧啶的結構等。所以后人稱之生物化學的奠基人。1884—1885年，證實細胞核是遺傳的基礎(德國赫脫維奇、斯特勞伯格、克里克爾、魏斯曼)。1890年人工合成葡萄糖，指出糖有D、L兩種，生命組織中的都是D型。確定了嘌呤的結構(德國?！べM歇)。1892年，發(fā)表有關煙草花葉病的論文，首次發(fā)現(xiàn)病毒(俄國伊凡諾夫斯基)。1897年，從磨碎的酵母中分離出一種酵素，開創(chuàng)了酶的研究(德國布希納)。閱讀材料第10頁/共62頁重點（第一階段）：

1869年，瑞士外科醫(yī)生FridriMiescher從膿細胞核中首次分離出DNA。1877年，德國HoppSegler首次提出了“生物化學”術語。他對生物組織進行了大量研究，第一個獲得了蛋白質結晶。1882年，德國Fischer確定了蛋白質是由氨基酸組成，并成功地用化學方法合成了由18個氨基酸組成的肽。他對酶也有祥細的研究，還首先確定了嘌呤和嘧啶的結構等。所以后人稱之生物化學的奠基人。第11頁/共62頁總之，這段時期，主要是對生物組織進行化學分析，進而基本闡明了生物體的化學組成、生命分子的種類及結構。

第12頁/共62頁二、動態(tài)生物化學階段

時間：20世紀上半葉內(nèi)容：研究物質代謝過程與調節(jié)（調控）。特別是前者。第13頁/共62頁1897年，Buchner氏兄弟發(fā)現(xiàn)糖發(fā)酵轉變?yōu)橐掖己虲02可以不在“活生物體”作用下進行。此成為研究細胞內(nèi)代謝過程序幕。1905年英國科學家哈頓開始認識磷酸基在生物化學各領域中的重要作用。1907年德國科學家艾·費歇，經(jīng)過五年研究，證明蛋白質是由簡單的氨基酸相連而成，首次人工合成由十八個氨基酸組成的多肽，這是蛋白質結構與合成的開始。1909—1929年發(fā)現(xiàn)核糖(五碳糖)存在于某些核酸中，發(fā)現(xiàn)脫氧核糖，它存在于另一些核酸中，認識到核酸就分為核糖核酸和脫氧核糖核酸這兩類(美籍俄國人勒溫)。閱讀材料第14頁/共62頁1910—1926年確定醣類具有五環(huán)糖和六環(huán)糖兩種基本結構(英國霍沃斯)。1926年，Sumner首次證明酶的化學本質是蛋白質。1926年首次制成結晶的尿素酶，開辟了酶化學發(fā)展的道路(美國薩姆納)。1929年發(fā)現(xiàn)三磷酸腺苷(ATP)(德國羅曼)。1932年，Krebs提出鳥氨酸循環(huán)。1935年首次提純煙草花葉病毒，并獲得病毒體的結晶體(美國斯坦來，英國鮑登)。閱讀材料第15頁/共62頁1937年發(fā)現(xiàn)三羧基循環(huán)即Krebs循環(huán)(英籍德國人克勒勃斯)。明確維生素參與輔酶部分而發(fā)揮生化功能(美國愛爾維杰)。1941年，發(fā)現(xiàn)三磷酸腺苷(ATP)的高能鍵在生物體碳水化合物代謝過程中所起的重要作用，認為ATP是生命體的能源(德國弗·李普曼)。1944年用肺炎雙球菌的轉化實驗，第一次證明了遺傳的物質基礎是脫氧核糖核酸(DNA)(加拿大愛威瑞.OswaldAvery.)。1947年人工合成二磷酸腺甙(ADP)及三磷酸腺甙(ATP)(英國托德)。1947—1951年發(fā)現(xiàn)控制碳水化合物轉為脂肪的乙酰輔酶A，是闡明人體中三羧酸循環(huán)化學機制的進展(美籍德國人弗·李普曼)。閱讀材料第16頁/共62頁

重點（第二階段）：

1897年，Buchner氏兄弟發(fā)現(xiàn)糖發(fā)酵轉變?yōu)橐掖己虲02可以不在“活生物體”作用下進行。此成為研究細胞內(nèi)代謝過程序幕。有人作過形象的描述“當CO2從波氏兄弟的試管中冒出時，歷史宣告生物化學的誕生?！?/p>

1926年，Sumner首次證明酶的化學本質是蛋白質。1932年，Krebs提出鳥氨酸循環(huán)。1937年，Krebs公布了三羧酸循環(huán)的研究結果。

1940年，德國科學家公布了糖醇解途徑。隨后，脂酸氧化途徑和核苷酸代謝途徑也相繼被闡明。

第17頁/共62頁總之，這個期間將生物體的物質代謝（如三大物質代謝、能量代謝等）的大部分化學反應過程基本闡明，同時進一步了解各種生物分子的組成、結構、功能及它們之間的相互作用。第18頁/共62頁

三、(現(xiàn)代)分子生物學階段

時間：20世記中葉至現(xiàn)在。內(nèi)容：DNA雙螺旋結構、遺傳信息的傳遞與表達、細胞信息傳遞等。第19頁/共62頁分子生物學概念

分子生物學是從分子水平研究生命本質的科學。它主要是研究核酸和蛋白質等生物大分子的結構及其在遺傳信息和細胞信息傳遞中的作用。它是生命科學中發(fā)展最快的，它的內(nèi)容也越來越豐富，所以目前有將它單獨作為一門學科（課）的現(xiàn)象，但從廣義上說，它還是應屬于生物化學。在醫(yī)學院更是如此。第20頁/共62頁下面是分子生物學(早期)重點

（部分內(nèi)容與遺傳學交叉）

1865年孟德爾發(fā)現(xiàn)遺傳分離規(guī)律、自由組合規(guī)律。1929年摩爾根證明有基因存在。1944年愛威瑞著名的“肺炎雙球菌轉化實驗”,證明核酸（DNA）決定遺傳。但DNA是如何決定遺傳呢？多年一直懸而未決。第21頁/共62頁現(xiàn)代分子生物學的建立和發(fā)展階段這一階段是從50年代初到至今，以1953年Watson和Crick提出的DNA雙螺旋結構模型作為現(xiàn)代分子生物學誕生的里程碑，并開創(chuàng)了現(xiàn)代分子生物學基本理論建立和發(fā)展的黃金時代。第22頁/共62頁

1.DNA雙螺旋結構被發(fā)現(xiàn)1953年4月25日，英國著名的《自然》雜志刊登了由Watson和Crick發(fā)表《核酸的分子結構---DNA的一個模型》的論文，首次從分子水平上揭開了遺傳的秘密，目前，大多數(shù)人認為，這“標志著現(xiàn)代分子生物學的誕生”。2000年末，由美國一個著名科學機構所做調查：什么是二十世紀最偉大的發(fā)現(xiàn)----進化論、相對論、量子力學、高能物理、大陸板塊及漂移學說…最后竟是這篇文章所揭示的DNA結構及功能。第23頁/共62頁

DNA雙螺旋發(fā)現(xiàn)的最深刻意義在于：確立了核酸作為信息分子的結構基礎;提出了鹼基配對是核酸復制、遺傳信息傳遞的基本方式；從而最后確定了核酸是遺傳的物質基礎，為認識核酸與蛋白質的關系及其在生命中的作用打下了最重要的基礎。第24頁/共62頁1972年Berg將外源DNA（SV-40）與噬菌體P22DNA體外重組成功。1977年Boyer等將人工合成的生長激素釋放抑制因子基因在大腸桿菌中表達成功。1981年Taniguchi用基因克隆技術制造出人類成纖維細胞干擾素。1983年-Mullis發(fā)明“聚合酶鏈式反應”（PCR）1990年-2001年人類基因組計劃基本完成。

2.DNA克隆使基因操作無所不能第25頁/共62頁3.基因組學說及其他組學的研究1990年-2001年人類基因組計劃基本完成。人類基因組計劃于20世紀80年代中期提出，1990年正式啟動，原計劃需15年左右，但隨著技術手段的飛速發(fā)展，終于在2001年2月基本完成。這無疑是人類生命科學史上的一個重大里程碑。第26頁/共62頁基因組學蛋白質組學轉錄組(RNA組)學代謝組學糖組學生物信息學第27頁/共62頁分子生物學可是考研的大熱門！

目前，以生物化學（含分子生物學）為重要基礎的生物信息學是最活躍、發(fā)展速度最快的學科之一，與電子信息學、新材料技術并列為現(xiàn)代三大高新科技。第28頁/共62頁本課程在考研時可能很重要！生物化學與分子生物學已廣泛深入到生命科學的各個領域，在我們醫(yī)學領域也是如此！因此在考研時，無論哪門專業(yè)，肯定都會大量涉及本學科內(nèi)容，有很多干脆就以本學科作為考試課程（專業(yè)基礎課）。第29頁/共62頁生物化學的重要性及學科地位由于生物化學（包括分子生物學）的每一個進步，哪些是一小步，往往在科學上就有重大意義。半個多世紀以來，生物化學（包括分子生物學）學科及相關領城就榮獲了諾貝爾化學獎和生理學與醫(yī)學獎40余次。這在所有的科學學科中是絕無僅有的。

本學科可是Nobel（諾貝爾）獎的得獎“專業(yè)戶”！

第30頁/共62頁生化重點是什么？據(jù)不完全統(tǒng)計，從至1953年至2008年諾貝爾獎中，有43個獎中主要涉及本學科及相應交叉學科。其中其中有8屆兩獎均是。在上述的第二、第三階段的幾乎所有較大的進展即同學們學習中所遇到的大一點的重點（如考試中的大部分論述題）、或者說我們課本的大一點重點往往是獲得過諾貝爾獎的。同學們可以查查資料，重點不就“一目了然”嗎。第31頁/共62頁瑞典卡羅琳醫(yī)學院瑞典皇家科學院第32頁/共62頁閱讀材料2006年美國科學家羅杰·科恩伯格因在“真核轉錄的分子基礎”研究領域所作出的貢獻而獨自獲得2006年諾貝爾化學獎第33頁/共62頁2004年以色列科學家阿龍.西查諾瓦、阿弗拉姆.赫爾什科和美國科學家伊爾溫.羅斯在蛋白質控制系統(tǒng)方面的重大發(fā)現(xiàn)而共同獲得諾貝爾化學獎。2003年美國科學家彼得.阿格雷和羅德里克.麥金農(nóng)關于細胞膜通道的重大發(fā)現(xiàn)而共同獲得諾貝爾化學獎?！丁?002年美國科學家約翰.芬恩、日本科學家田中耕一和瑞士科學家?guī)鞝柼?維特里希發(fā)明了對生與生物大分子進行識別和結構分析的方法共同獲得諾貝爾化學獎。英國科學家約翰·勞爾斯頓和悉尼·布雷內(nèi)、美國科學家的羅伯特·霍維茨在研究基因如何控制器官發(fā)育和細胞死亡過程方面所作出的貢獻被授予諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。

閱讀材料第34頁/共62頁2001年美國科學家利蘭·哈特韋爾、英國科學家蒂莫西·亨特、保羅·納斯因發(fā)現(xiàn)了細胞周期的關鍵分子調節(jié)機制，而共同獲得諾貝爾生理學及醫(yī)學獎。

1999年德國科學家布洛貝爾因為發(fā)現(xiàn)了“蛋白質帶有控制其在細胞中移動和固定的信號”而被授與諾貝爾生理學及醫(yī)學獎。1998年美國科學家費里德·慕拉德、路易斯·伊格納羅和羅伯特·佛契哥特，為表彰他們發(fā)現(xiàn)一氧化氮重要的生物學機制而共同獲得了諾貝爾生理學及醫(yī)學獎。

《》1997年美國科學家保羅.博伊爾、英國科學家約翰.約克因闡明了ATP在體內(nèi)形成的生物催化原理與發(fā)現(xiàn)鈉、鉀ATP酶的丹麥科學家延斯.斯科而共同獲得諾貝爾化學獎。

美國科學家普魯西納因發(fā)現(xiàn)了一種全新的蛋白致病因子—朊蛋白，并在其致病機理的研究方面做出了杰出貢獻，而獲得諾貝爾醫(yī)學及生理學獎。閱讀材料第35頁/共62頁1995年美國的埃德華·劉易斯和埃里克·威德豪斯、德國的克里斯蒂納·伏爾加德，為表彰他們在研究基因是如何在子宮里控制人體器官發(fā)育所取得的成果而共同獲得諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。

1994年美國科學家吉爾曼、羅德貝爾因發(fā)現(xiàn)G蛋白及其在細胞中轉導信息的作用，而共同獲得諾貝爾醫(yī)學及生理學獎?！丁?993年美國科學家穆利斯因發(fā)明“聚合酶鏈式反應”法，在遺傳領域研究中取得突破性成就、加拿大籍英裔科學家史密斯因開創(chuàng)“寡聚核甙酸基定點誘變”方法而共同獲得諾貝爾化學獎。英國科學家羅伯茨、美國科學家夏普因發(fā)現(xiàn)斷裂基因而共同獲得諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。1992年美國科學家費希爾、克雷布斯因在逆轉蛋白磷酸化作為生物調節(jié)機制的發(fā)現(xiàn)中作出巨大貢獻而共同獲得諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。閱讀材料第36頁/共62頁《》1989年美國科學家切赫、加拿大科學家奧爾特曼因發(fā)現(xiàn)核糖核酸催化功能而共同獲得諾貝爾化學獎。美國科學家畢曉普、瓦穆斯因發(fā)現(xiàn)致癌基因是遺傳物質，而不是病毒而共獲得諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。1988年德國科學家戴森霍費爾、胡貝爾、米歇爾因第一次闡明由膜束的蛋白質形成的全部細節(jié)而共同獲得諾貝爾化學獎。1985年美國科學家布朗、戈爾茨坦因在膽固醇新陳代謝方面的貢獻而共同獲得諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。1983年美國科學家麥克林托克因研究玉米的傳座因子獲諾貝爾生理學或醫(yī)學獎閱讀材料第37頁/共62頁1982年瑞典科學家伯格斯特龍、薩米爾松、英國科學家范恩因對前列腺的化學與生物學研究而共同獲得諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。1980年美國科學家伯格因研究操縱基因重組DNA分子、美國科學家吉爾伯特、英國科學家桑格因創(chuàng)立DNA結構的化學和生物分析法而共同獲得諾貝爾化學獎?！丁?978年英國科學家米切爾因生物系統(tǒng)中的能量轉移過程獲諾貝爾化學獎。瑞士科學家阿爾伯、美國科學家史密斯、內(nèi)森斯因發(fā)現(xiàn)并應用脫氧核糖核酸的限制酶而共同獲得諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。閱讀材料第38頁/共62頁1974年美國科學家克勞德因研究細胞的結構和功能、比利時科學家德·迪夫因發(fā)現(xiàn)溶酶體、美國科學家帕拉德因發(fā)現(xiàn)核糖核蛋白質而共同獲得諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。1972年美國科學家穆爾、斯坦因因研究核糖核酸梅的分子結構而共同獲得諾貝爾化學獎。《》1971年加拿大科學家赫茨伯格因研究分子結構、美國科學家安芬森因研究核糖核酸梅的分子結構而共同獲得諾貝爾化學獎。英國科學家薩瑟蘭因在分子水平上闡明激素的作用機理獲諾貝爾生理學或醫(yī)學獎?！丁?970年阿根廷科學家萊格伊爾因發(fā)現(xiàn)糖核甙酸及其在碳水化合的的生物合成中的作用獲諾貝爾化學獎。美國科學家阿克塞爾羅德、英國科學家卡茨、瑞典科學家奧伊勒因發(fā)現(xiàn)神經(jīng)傳遞的化學基礎而共同獲得諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。

閱讀材料第39頁/共62頁1969年美國科學家德爾布呂克、赫爾希、盧里亞因研究并發(fā)現(xiàn)病毒和病毒病而共同獲得諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。1968年美國科學家霍利、科拉納、尼倫伯格因解釋遺傳密碼而共同獲得諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。1965年法國科學家F.雅各布，J.L.莫諾，A.M.雷沃夫研究有關酶和細菌合成中的遺傳調節(jié)機構（操縱子學說）共同獲得諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。美國科學家伍德沃德因人工合成類固醇、葉綠素等物質獲諾貝爾化學獎。1964年美國科學家布洛赫、德國科學家呂南因發(fā)現(xiàn)膽固醇和脂肪酸的代謝而共同獲得諾貝爾生理學或醫(yī)學獎?！丁?962年英國科學家肯德魯、佩魯茨因研究蛋白質的分子結構獲諾貝爾化學獎。英國科學家克里克、威爾金斯、美國科學家沃森因發(fā)現(xiàn)脫氧核糖核酸的分子結構而共同獲得諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。閱讀材料第40頁/共62頁1961年美國科學家卡爾文因研究植物光合作用中的化學過程獲諾貝爾化學獎。1959年美國科學家奧喬亞、科恩伯格因人工合成核酸，并發(fā)現(xiàn)其生理作用而共同獲得諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。1958年英國科學家桑格因確定胰島素分子結構獲諾貝爾化學獎。1957年英國科學家托德因研究核苷酸和核苷酸輔酶獲諾貝爾化學獎。獎。

閱讀材料第41頁/共62頁《》1955年美國科學家迪維格諾德因第一次合成多肽激素獲諾貝爾化學獎。瑞典科學家西奧雷爾因發(fā)現(xiàn)氧化酶的性質和作用獲諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。1953年美國科學家李普曼因發(fā)現(xiàn)輔酶A及其中間代謝作用、英國科學家克雷布斯因闡明合成尿素的鳥氨酸循環(huán)和三羧循環(huán)而共同獲得諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。閱讀材料第42頁/共62頁四、我國科學家對生物化學發(fā)展的貢獻我國在生物化學上還是發(fā)展很快的。如在上世紀上半葉，吳賓等創(chuàng)立了血糖測定的“福----吳氏法”，另外在蛋白質變性、營養(yǎng)學等也有所建樹。1919年，北京協(xié)和醫(yī)學院就成立了“生物化學”系，教材直接引用最新的原版。第43頁/共62頁

我國（解放后）在生物化學上的重大成就1965年，中科院上海生化所在鄒魯承等領導下于世界上首次人工合成出蛋白質----牛結晶胰島素。1983年，也是他（她）們同樣首次合成出RNA---酵母丙氨酸。1999年，我國繼美、日、英、法、德后成為又一參加“人類基因組計劃”課題組的國家，并提前完成1%測序任務。目前，仍在此課題組，并承擔了更多的“后基因組計劃”任務。第44頁/共62頁本學科的學生較易出國！生物化學特別是分子生物學是全球、首先是美國最活躍的領域，并且商機無限。它是實驗科學，需要大量具有相當?shù)膶W歷背景；又能沒日沒夜的在實驗室、拿著相對較低的工資的高級“打工仔”、“打工妹”。這就是本專業(yè)的學生容易在國外找工作的原因。第45頁/共62頁第二節(jié)當代生物化學研究的主要內(nèi)容生化內(nèi)容很多，不同專業(yè)也有不同。根據(jù)本專業(yè)及本教材，主要內(nèi)容可歸納為四、三、二。第46頁/共62頁什么是“四”？本教材由4篇共21章組成第一篇：生物大分子的結構與功能（共3章）第二篇：物質代謝及其調節(jié)（共6章）第三篇：基因信息的傳遞（共5章）第四篇：專題篇（共7章）第47頁/共62頁主要糖、脂、蛋白質、核酸等。另外，還有激素、各種遞質、介質、細胞因子等。第一篇：生物大分子的結構與功能（共3章）閱讀材料第48頁/共62頁上述諸物質(主要糖、脂、蛋白質、核酸等)代謝途徑---在體內(nèi)的來源、去路、轉化甚至排泄，它們之間的聯(lián)系及調控。第二篇：物質代謝及其調節(jié)（共6章）閱讀材料第49頁/共62頁此為分子生物學中的核心內(nèi)容。主要為復制、轉錄、翻譯。它們之間的聯(lián)系及調控。基因工程等。第三篇：基因信息的傳遞（共5章）閱讀材料第50頁/共62頁

分子生物學其它部分及技術、臨床生化等。例如細胞信息傳遞、膽色素代謝、分子生物學常用技術等。第四篇：專題篇（共7章）閱讀材料第51頁/共62頁什么是“三”？3大基礎+專題。第一篇：生物大分子的結構與功能（共3章）第二篇：物質代謝及其調節(jié)（共6章）第三篇：基因信息的傳遞（共5章）第四篇：專題篇（共7章）第四篇：為針對性、探索性地熟悉、了解當前熱點?？佳泻苤匾?。第52頁/共62頁生物化學的主要內(nèi)容#3.生物化學概念#7.本學科歷史第