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文檔簡介

缺血-再灌注損傷概念多數(shù)情況下,血液再灌注可使缺血組織器官功效得到恢復(fù),損傷結(jié)構(gòu)得到修復(fù),患者病情好轉(zhuǎn)康復(fù);但一些情況下,血液再灌注不但不能使缺血組織器官功效恢復(fù),反而加重組織、器官功效障礙和結(jié)構(gòu)損傷,甚至發(fā)生不可逆性損傷,尤其是長時間缺血時,這種現(xiàn)象稱為缺血-再灌注損傷。缺血再灌注損傷專家講座第1頁第一章原因和影響原因1.原因

體外循環(huán)下心臟手術(shù)心臟驟停后心、肺復(fù)蘇其它:器官移植組織器官缺血后恢復(fù)血液供給休克時微循環(huán)疏通、冠狀動脈痙攣緩解新醫(yī)療技術(shù)應(yīng)用經(jīng)皮腔內(nèi)冠脈血管成形術(shù)、溶栓療法缺血再灌注損傷專家講座第2頁2.影響原因缺血時間長短側(cè)支循環(huán)形成情況對氧需求程度再灌注狀態(tài)

再灌注速度再灌注液成份缺血再灌注損傷專家講座第3頁鈣反常氧反常3.試驗研究表明pH反常缺血再灌注損傷專家講座第4頁第二章IRI發(fā)生分子機(jī)制

自由基生成增多

細(xì)胞內(nèi)鈣超載

中性粒細(xì)胞活化缺血再灌注損傷專家講座第5頁概念與特征是指外層電子軌道上含有單個不配對電子原子、原子團(tuán)和分子總稱。其特征為壽命短,化學(xué)性質(zhì)異?;顫?,氧化能力強(qiáng)。1.自由基缺血再灌注損傷專家講座第6頁分類氧自由基氮自由基脂性自由基其它:氯自由基、甲基自由基缺血再灌注損傷專家講座第7頁氧自由基由氧形成、并在分子組成上含有氧一類化學(xué)性質(zhì)異?;顫娢镔|(zhì)總稱。包含氧自由基和非自由基過氧化氫(H2O2)和單線態(tài)氧(1O2)。▲活性氧概念H2O2、1O2NonfreeradicalROSFreeradicalROSROSOFR(O2、OH?).由氧形成自由基,稱為氧自由基。缺血再灌注損傷專家講座第8頁氮自由基脂性自由基由氮形成,并在分子組成上含有氮一類化學(xué)性質(zhì)非?;顫娢镔|(zhì),也稱活性氮(RNS)。

一氧化氮自由基(NO?

)過氧亞硝基陰離子(ONOO

),硝酰基陰離子(NO2)RNS是指氧自由基與多價不飽和脂肪酸作用后生成中間代謝產(chǎn)物。烷自由基(L?)烷氧自由基(LO?)烷過氧自由基(LOO?)脂性自由基缺血再灌注損傷專家講座第9頁自由基代謝氧自由基產(chǎn)生O2O2ˉ·eO2OH·+H2O3e3H+2eO2H2O2

2H+4eO22H2O4H+缺血再灌注損傷專家講座第10頁▲OH?生成Fe2+

+H2O2O2+OH?+OH+·O2H2OOH?+H?;H2OH++OH?異裂均裂▲·O2生成

電離輻射自然氧化酶氧化毒物O2e-線粒體O2·缺血再灌注損傷專家講座第11頁自由基去除酶性去除劑2O2+2H+H2O2+O2.-SOD2H2O22H2O+O2CATH2O2+2GSH2H2O+O2GSH-Px超氧化物岐化酶(SOD)過氧化氫酶(CAT)谷胱甘肽過氧化物酶

(GSH-Px)▲▲▲維生素-E、-A、-C;半胱氨酸;谷胱甘肽;白蛋白;別嘌呤醇;銅藍(lán)蛋白非酶性去除劑缺血再灌注損傷專家講座第12頁自由基增加分子機(jī)制缺血ATP↓Ca2+超載Ca2+依賴性蛋白酶↑內(nèi)皮細(xì)胞中黃嘌呤氧化酶形成增加缺血再灌注損傷專家講座第13頁中性粒細(xì)胞呼吸暴發(fā)IRI使補(bǔ)體和內(nèi)皮細(xì)胞激活,產(chǎn)生C3a、白三烯等趨化因子,吸引并激活中性粒細(xì)胞,使之?dāng)z取大量分子氧,經(jīng)過呼吸暴發(fā)產(chǎn)生氧自由基。缺血再灌注損傷專家講座第14頁95%O2細(xì)胞色素C氧化酶

O2H2O【正常】4e-O2

OFR【缺血】2%O2呼吸鏈酶活性↓、遞電子↓4e-95%O2呼吸鏈酶活性↓O2H2O↓【再灌注】e-Ca2+超載╳線粒體內(nèi)單電子還原增加缺血再灌注損傷專家講座第15頁兒茶酚胺(CA)本身氧化增強(qiáng)缺血缺氧(+)CA釋放↑單胺氧化酶氧自由基(OFR)↑腎上腺素紅交感-腎上腺髓質(zhì)香草扁桃酸(正常)缺血再灌注損傷專家講座第16頁自由基引發(fā)IRI作用機(jī)制自由基異?;顫?,易與脂類、蛋白質(zhì)和核酸發(fā)生相互作用。氧自由基與膜脂不飽和脂肪酸相互作用,深入引發(fā)脂類過氧化反應(yīng),這將造成膜結(jié)構(gòu)和功效異常。圖活性氧使脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、核酸氧化

膜脂質(zhì)過氧化增強(qiáng)缺血再灌注損傷專家講座第17頁▲

膜結(jié)構(gòu)破壞▲

膜蛋白功效抑制膜脂質(zhì)過氧化增加使細(xì)胞膜不飽和狀態(tài)異常改變,這將造成膜流動性和通透性降低。膜脂質(zhì)過氧化增加可抑制膜受體和膜離子泵,引發(fā)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)功效障礙?!?/p>

線粒體功效受損膜脂質(zhì)過氧化增加造成線粒體功效抑制,ATP生成降低。缺血再灌注損傷專家講座第18頁細(xì)胞內(nèi)鈣超載DNA損傷和染色體畸變蛋白質(zhì)變性和酶活性降低其它:介導(dǎo)一系列促使IRI發(fā)生主要事件,比如:炎癥因子釋放;一氧化氮降低;促進(jìn)黏附分子表示,從而深入增加中性粒細(xì)胞和血管內(nèi)皮黏附作用。缺血再灌注損傷專家講座第19頁概念是指由各種原因引發(fā)細(xì)胞內(nèi)鈣含量異常增多并造成細(xì)胞結(jié)構(gòu)損傷和功效代謝障礙。2.鈣超載IRI引發(fā)鈣超載發(fā)生機(jī)制Na+-Ca2+交換異常Na+/Ca2+

交換蛋白▲Na+/H+

交換蛋白▲蛋白激酶C(PKC)▲缺血再灌注損傷專家講座第20頁細(xì)胞膜通透性增加在缺血-再灌注過程中,細(xì)胞膜完整性和通透性均受到破壞。這些損傷不但發(fā)生于肌漿網(wǎng),而且也發(fā)生于線粒體、溶酶體和其它膜性結(jié)構(gòu)。所以,Ca2+經(jīng)過損傷細(xì)胞膜順離子濃度梯度流入細(xì)胞質(zhì)內(nèi)。

線粒體損傷兒茶酚胺增多缺血再灌注損傷專家講座第21頁鈣超載引發(fā)IRI分子機(jī)制

促進(jìn)氧自由基生成

加重酸中毒

破壞細(xì)胞膜

線粒體功效障礙

激活其它酶活性(蛋白酶、核酸酶)缺血再灌注損傷專家講座第22頁3.中性粒細(xì)胞活化當(dāng)前發(fā)覺,由中性粒細(xì)胞活化介導(dǎo)毛細(xì)血管損傷和功效異常在缺血再灌注損傷中發(fā)揮了主要作用。缺血再灌注損傷專家講座第23頁IRI引發(fā)中性粒細(xì)胞累積

炎癥因子或趨化因子增加活化中性粒細(xì)胞黏附于內(nèi)皮細(xì)胞或血細(xì)胞表面并趨于邊緣化,然后發(fā)生聚集并釋放炎癥因子,如:TXA2,白三烯和前列腺素等等,從而深入增加血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性。

細(xì)胞黏附分子增加活化中性粒細(xì)胞能夠有效地誘導(dǎo)細(xì)胞黏附分子表示增加,其包含選擇素、整合素(CD11/CD18)和免疫球蛋白(ICAM-1,VCAM-1)。缺血再灌注損傷專家講座第24頁白細(xì)胞介導(dǎo)IRI分子機(jī)制

微血管損傷微血管內(nèi)血液流變學(xué)改變—無復(fù)流現(xiàn)象是指解除缺血原因并沒使缺血區(qū)得到充分血流灌注反?,F(xiàn)象。

炎癥反應(yīng)失控

機(jī)械阻塞作用缺血再灌注損傷專家講座第25頁第三章

IRI機(jī)體功效和代謝改變

心肌IRI改變腦IRI改變

其它臟器IRI改變?nèi)毖俟嘧p傷專家講座第26頁1.心肌IRI改變心肌IRI主要包含心律失常、心肌發(fā)生可逆性收縮功效異常改變以及心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)與代謝異常改變。心肌舒縮功效降低

心肌頓抑缺血心肌在恢復(fù)血液灌注后一段時間內(nèi)出現(xiàn)可逆性收縮功效異常降低現(xiàn)象,稱之為心肌頓抑?!荌RI一個表現(xiàn)形式,即可逆性心肌收縮功效降低▲其機(jī)制與氧自由基產(chǎn)生與鈣負(fù)荷增加相關(guān)缺血再灌注損傷專家講座第27頁再灌注性心率失常

發(fā)生再灌注性心率失常條件主要表達(dá)在室性心動過速和心室顫動?!俟嘧⑶叭毖獣r間長短▲缺血程度▲再灌注區(qū)必須存在功效上能夠恢復(fù)心肌細(xì)胞▲再灌注血液速度

再灌注性心率失常發(fā)生機(jī)制▲ORF和鈣超載▲鈉和鉀內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定▲再灌注心肌之間動作電位時程不均一性缺血再灌注損傷專家講座第28頁心肌能量代謝改變ATP和磷酸肌酸生成降低

線粒體功效障礙心肌超微結(jié)構(gòu)改變

細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)破壞

線粒體腫脹、嵴斷裂和溶解

肌絲斷裂和收縮帶出現(xiàn)缺血再灌注損傷專家講座第29頁2.腦IRI改變腦IRI主要包含腦細(xì)胞水腫和壞死,從而深入引發(fā)顱內(nèi)高壓,出現(xiàn)嘔吐和昏迷等癥狀。腦能量代謝改變

脂質(zhì)過氧化反應(yīng)增加在缺血再灌注損傷過程中,因為腦磷脂降解增多,造成游離脂肪酸即花生四烯酸和硬脂酸生成增多,并深入經(jīng)過脂質(zhì)過氧化反應(yīng)產(chǎn)生氧自由基和脂質(zhì)過氧化。缺血再灌注損傷專家講座第30頁腦氨基酸代謝改變

興奮性氨基酸降低

抑制性氨基酸增加▲谷氨酸▲天冬氨酸▲丙氨酸▲-氨基丁酸氨酸▲?;撬帷拾彼崮X組織學(xué)改變

腦水腫

腦細(xì)胞壞死缺血再灌注損傷專家講座第31頁3.其它器官IRI改變IRI除了發(fā)生在心臟和腦外,也可發(fā)生于其它臟器,比如肝臟和腎臟等。另外,這種現(xiàn)象也可見于一些臨床疾病發(fā)生中,如:外傷,低血容量性和內(nèi)毒素性休克以及器官移植等。缺血再灌注損傷專家講座第32頁第四章

IRI防治病理生理學(xué)基礎(chǔ)控制再灌注條件去除自由基減輕鈣超載改進(jìn)缺血組織代謝

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