FDA版-藥物分析程序及方法驗證指導(dǎo)原則-中文翻譯版

藥品及生物制品分析方法和方驗證指導(dǎo)原則目錄介紹........................................................背景.........................................................分析方法開發(fā)................................................分析程序內(nèi)容................................................3

原則/范圍..................................................儀器/設(shè)備..................................................4操作參數(shù)....................................................4

試劑/標(biāo)準(zhǔn)..................................................4

樣品制備...................................................4

標(biāo)準(zhǔn)對照品溶液的制備................................................

步驟........................................................5系統(tǒng)適應(yīng)性.................................................5I.

計算........................................................5J.

數(shù)據(jù)報告....................................................5

參考標(biāo)準(zhǔn)和教材..............................................6分析方法驗證用于新，仿制藥，生物制和6

非藥典分析方法..............................................6驗證特征....................................................7藥典分析方法................................................

統(tǒng)計分析和模型...............................................8

統(tǒng)計........................................................8模型........................................................8生命周期管理分析序........................................9重新驗證....................................................9分析方法的可比性究.......................................10

另一種分析方法............................................分析方法轉(zhuǎn)移的研........................................11

報告上市后變更已準(zhǔn)的新藥，仿制藥，生物制品..............11

美國方法驗證............................................

參考文獻

前言本指導(dǎo)原則草案，稿后，將代表美國食和藥物管理局（）目關(guān)于這個話題目前的想。它不會創(chuàng)造或賦予任何人的任何權(quán)利，約束FDA或公眾。您可以使用一種方法，如果該方符合適用的法律和法的要求。如果你想討論一個替代方，請與FDA工作人員責(zé)實施本指南。如你不能確定適當(dāng)?shù)墓ぷ魅藛T，撥打本指南的標(biāo)題頁所列的電話號碼。介紹：該修訂指南草案將代行業(yè)2000年的指導(dǎo)分方法和方法驗證案，并最終確定后，也將取1987年美國FDA行業(yè)指南《提交的樣品分析數(shù)據(jù)的方法驗證》。該草案提了有關(guān)申請人如何提分析程序和方法驗證據(jù)來支持說明原料藥和制劑具有強、質(zhì)量、純度和效用文件。它會幫你收集息和現(xiàn)有數(shù)據(jù)來支持你的分析方法該指導(dǎo)原則適用于原藥和制劑產(chǎn)品涵蓋新申請（NDA化新藥申請（仿制物制品許可申請BLA及這些申請的補充申請。在這個訂草案指導(dǎo)原則也適于原料藥和制劑產(chǎn)品涵蓋二類藥主文件（DMFs該修訂指南草案補了國際協(xié)調(diào)會議（）Q2（R1）導(dǎo)原則《分析程序驗證：開發(fā)和驗證的析方法Q2（R1）和方法的文本該修訂指南草案不及研究性新藥申請（IND）方法驗證但研究者在準(zhǔn)備研究性新藥申請時應(yīng)考該指導(dǎo)原則中的建議研究性新藥申請需要研究的每個階段有足夠的信息，確保正確鑒別性，質(zhì)，純度，強度和或效力。對分析方法和方法驗證的信量將隨研究中不同階而變化。有關(guān)分析程和需提交的階段方法驗證資料面的指導(dǎo)意見的研究，申請者可以參考FDA指導(dǎo)原則《Ⅰ期研究藥物的IND的內(nèi)容和格式，包括性、療效和生物技術(shù)衍產(chǎn)品》。一般考慮在第三階的研究進行之前，分方法和分析方法驗證例如，生物測定）是在FDA行業(yè)指導(dǎo)原則《人類藥物生物制劑、化學(xué)、造、控制信息會該修訂指南草案不及生物和免疫化學(xué)檢的表征和許多原料藥制劑產(chǎn)品質(zhì)量控制的具體方驗證的建議。例如，些基于動物模型的生測定，并且免疫原性評估或其它疫測定具有獨特的特，應(yīng)開發(fā)和驗證過程予以考慮。此外，需要對現(xiàn)有分析方法再驗證時可需要在制造過程中產(chǎn)的生命周期的變化予以考慮。關(guān)適當(dāng)?shù)尿炞C方法的析程序或者提交本指中未提及的信息的問題，您應(yīng)該向產(chǎn)品質(zhì)量評審人員咨詢。如果您選擇了與本導(dǎo)草案中不同的方式我們建議您在提交申前與相應(yīng)的產(chǎn)品質(zhì)量評審員討論。FDA的指南文件，包括本指原則，不具有法強制性的責(zé)任。相，指南描述的是FDA對某個主題目的想法，并應(yīng)僅為建議，除非有明的法律或法規(guī)要求的引用。用“應(yīng)該”這個詞在FDA指南意味著什么建議或薦，但不是必需的。II.BACKGROUND景每個NDA和都必需包括必要的分程序，以確保原藥和制劑的鑒別，強度，質(zhì)量，度和效果.每個BLA必須包括完整的造方法描述，包括夠確保產(chǎn)品身份、量、安全、純度和有的分析程序。數(shù)據(jù)必能夠用于建立滿足精度和可靠性準(zhǔn)的分析方法并適合擬定目的.對于及補充補充，分析方法和方法驗證許可證申請或補充申必須提交的一部分，通過美FDA

質(zhì)量評審小組進行估。分析方法和驗證資應(yīng)當(dāng)按照ICHM2eCTD的相應(yīng)部分交。當(dāng)一個分析程序作NDA，或者的一部分被批時，它就變成了FDA獲批藥品的獲批分析程。這個分析程序能源于FDA認可來源（如源于USP/NF的藥店程序）或者一個提交的已被認通過美國FDA可以接受的經(jīng)驗證的程序。應(yīng)用一分析方法到不同的產(chǎn)，需要考慮對新產(chǎn)品行適當(dāng)?shù)尿炞C研究。III.ANALYTICALMETHODS分析方法開發(fā)分析方法的開發(fā)是了一個定義藥物原料與制劑產(chǎn)品特性的檢標(biāo)準(zhǔn)。新方法開發(fā)初期，應(yīng)基于分析項目與方法用范圍選擇檢測儀器檢測方法。該方法可在開發(fā)過程中行專屬性，線性，檢限和定限LOQ圍，精度和準(zhǔn)確度的評估在方法開發(fā)過程的期階段，方法的穩(wěn)定應(yīng)進行評估，因為這特性可以幫助您確定哪一種法您將提交審批。在展的早期階段分析程最初開發(fā)基于基本方法和以往的驗機理認識的結(jié)合。期程序的實驗數(shù)據(jù)可于指導(dǎo)進一步發(fā)展。你應(yīng)該在方驗證部分中提交支持方法的有效性的發(fā)展據(jù)。要充分認識在變化分析過程方法參數(shù)的響，你應(yīng)該采取的方的穩(wěn)定性研究（例如，實驗法參數(shù)設(shè)計）的系統(tǒng)法。你應(yīng)該從風(fēng)險評開始，并跟進多因素實驗。這些法能讓你了解到方法能參數(shù)因子的影響。測方法的性能評價貫穿了樣品生產(chǎn)整個過程。在研究專性過程中獲得的知識以幫助你評估方法的性能。IV.CONTENTANALYTICALPROCEDURES析程序內(nèi)容你應(yīng)該說明分析過中足夠的細節(jié)，讓主分析師重現(xiàn)的必要條，并提出驗收標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)得結(jié)果。您還應(yīng)該說明要特別注意的分析程問題。如果所參考的分析方法未過修改超出了已發(fā)布法的允許，需引用FDA認可的來源（如：USPNF，分析師協(xié)會AOAC國際應(yīng)提供詳?shù)膹钠渌霭鎭碓吹某绦?。以下是重的信息，你?yīng)該包括個分析程序的列表：A.原則/范圍分析測試/技術(shù)（分離，檢測等）的基本原的說明;目標(biāo)分析物和樣（S）型（如，藥物，藥，生物體液等雜質(zhì)或合物B.儀器/設(shè)備所有需要的合格的備和部件（例如，儀類型，檢測器，柱子型，尺寸，過濾器類型等C.操作參數(shù)合格的最佳設(shè)置和圍（可予以調(diào)整）對析至關(guān)重要（比如，速，組件的溫度，運行時間頂空進樣器、檢測器設(shè)實驗配置和集成參數(shù)的繪圖也可以用。D.試劑/標(biāo)以下應(yīng)列出：?化學(xué)的等級（例，USP/NF，美國化學(xué)學(xué)會，效液相色譜級，氣相色譜級?

來源（例如，參照國藥典標(biāo)準(zhǔn)或合格的部參考材料?狀態(tài)（例如，干，未干燥等）及濃。?標(biāo)準(zhǔn)純度（純度正因子

?存儲控制。?安全使用說明書按目前的安全數(shù)據(jù)?驗證或可用的保期。生物試劑，如單克抗體，多克隆抗體，細胞，資格審查程序隊新的批次有一定的資格限。E.樣品制備樣品制備過程（例，萃取法，稀釋或濃，混合超聲脫鹽過程振搖或超聲處理的時間等和復(fù)方檢測時的解濃度（如，微或毫克升以及溶液儲存的穩(wěn)性信息。F.標(biāo)準(zhǔn)對照品溶液的制備所有標(biāo)準(zhǔn)對照品溶的配制方法和儲存條，包括校準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)，內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)，系統(tǒng)適用性標(biāo)準(zhǔn)等。G.程序一步一步的描述分方法（例如，平衡時，空白對照，安慰劑樣本，控制，靈敏度溶液（質(zhì)的方法）和樣品分的系統(tǒng)適用性及工作范圍的調(diào)整。H.系統(tǒng)適用性確證試驗（次）的序和參數(shù)，以確保系（分析設(shè)備，電子及作）將作為一個系統(tǒng)在使用時候正常工作。適用標(biāo)準(zhǔn)和控制，如峰拖，精密度和分離度。對于色譜系的系統(tǒng)適用性，是指色譜方法的驗證和USP則<621>色譜評審指導(dǎo)。I.計算用于基于標(biāo)簽要求測試（例如，檢測，定和非指定雜質(zhì)和相影響因子）的積分方法和有代性的計算公式進行數(shù)分析（標(biāo)準(zhǔn)品，質(zhì)控樣品包括用于數(shù)據(jù)分析的學(xué)轉(zhuǎn)換或公式的描述以及使用一個科學(xué)的正因子。J.數(shù)據(jù)報告一個演示數(shù)字?jǐn)?shù)據(jù)與儀器的功能和驗收準(zhǔn)是一致的。該方法說明什么格式來與所需顯著字的具體數(shù)量報告結(jié)（例如，百分比標(biāo)簽求，重量/體重，重量體積等美國測試和材料協(xié)ASTM）E29描了使用顯著位數(shù)的測試數(shù)據(jù)，以確定否符合規(guī)范的標(biāo)準(zhǔn)做。對于色譜方法，你該包括保留時間（）識別與參考標(biāo)準(zhǔn)較的基礎(chǔ)上，相對保時間（知和未知雜質(zhì)）可接受的范圍和樣結(jié)果報告標(biāo)準(zhǔn)。V.參考標(biāo)準(zhǔn)和教材一級和二級參考標(biāo)和材料的定義，并討以下I指導(dǎo)原則：Q6A規(guī)格：新原料藥和新制劑測試程序和驗收標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)原料（ICHQ6A規(guī)：生物技術(shù)/生物制品的測試程序和驗收準(zhǔn)，活性藥物成分Q優(yōu)良制造規(guī)范指南。對于所有的標(biāo)，應(yīng)該確保適用性。料藥的標(biāo)準(zhǔn)建立中驗專屬性的鑒別試驗尤為關(guān)鍵，要嚴(yán)按照存儲，使用條件參考標(biāo)準(zhǔn)操作，以避增加雜質(zhì)導(dǎo)致分析處理不準(zhǔn)確。對于物制品，應(yīng)當(dāng)包括支您打算在以后的年度告參考的參考標(biāo)準(zhǔn)資格和材料的信息支持參考標(biāo)準(zhǔn)和材料括鑒定試驗方案，報和分析證書（如果可以，應(yīng)包括協(xié)議相關(guān)的已知雜質(zhì)的信參考標(biāo)準(zhǔn)通?？梢悦绹鴮＠@得，也可通過歐洲藥典，日本典，世界衛(wèi)生組織，或標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)研究所提供。我可以從美國藥品與生制品中心找到關(guān)于生物制品的參考準(zhǔn)。對于在美國銷售生物制品，在上市之必須參考美

國藥品與生物制品心的標(biāo)準(zhǔn)。其他來源參考資料，必須以ICHQ6A常規(guī)與非常規(guī)測試結(jié)果為參。你應(yīng)該考慮正交方，進一步的測試可以括材料的屬性來確定其適應(yīng)性（如，更廣泛的結(jié)構(gòu)同性和純度和雜質(zhì)的正技術(shù)，生物活性對于生物參考標(biāo)準(zhǔn)材料，我們建議您遵兩個層次的方法檢驗新參考標(biāo)準(zhǔn)，可以幫助防止穩(wěn)定的質(zhì)量屬性，并供長期的鏈接，臨床驗材料。一個兩層的方法涉及用一基本參考標(biāo)準(zhǔn)與每個的工作參照標(biāo)準(zhǔn)進行較，因此它是臨床試驗材料和當(dāng)?shù)闹圃旃に嚨逆溄?。VI.分析方法驗證用于新藥仿制藥，生物制品，和藥物文件A.

非藥典分析方法分析方法驗證是論某一分析方法適用于預(yù)期目的的過程。分程序的方法和目標(biāo)應(yīng)明確界，并啟動明確的驗證究。這種方法是以科為基礎(chǔ)的方法開發(fā)和優(yōu)化研究中得。驗證數(shù)據(jù)產(chǎn)生于證實的草案中對生產(chǎn)踐所采取的特征性試驗方法、合理驗收標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)范的儀操作。該關(guān)于藥物原、制劑分析及復(fù)方制劑分析的協(xié)應(yīng)當(dāng)根據(jù)各自的特性行并完善ICH（）被認為是對分析方法驗證的特建議和定義主參考。國食品藥物管理局審指南：色譜方法的驗證是可用的B.

驗證特性?

雖然不是所有的驗特性適用于所有類型測試，驗證的典型特是：專屬性?線性?

準(zhǔn)確度?精確度（重復(fù)性中間精密度和重現(xiàn)?范圍?定量限?檢測限穩(wěn)定性指示分析即一個定量分析方法的序，可以檢測出在儲過程中的藥物物質(zhì)和藥物產(chǎn)的質(zhì)量屬性的變化?，F(xiàn)出穩(wěn)定性指示測的特異性，應(yīng)進行干擾實驗。括使用的樣品加入標(biāo)分析物和所有已知的擾雜質(zhì)，實驗室試制樣本，和實際品樣本（由最終制造程生產(chǎn)試驗樣品。作為新藥、仿制藥、物制品的申請者，則須：（）提交用于建立該分析方法的符合精度可靠性的適當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)的測數(shù)據(jù)。（2）通知FDA的申請成立以后的每個修改包括對分析程序、控變化的應(yīng)用程序及方等。所提交的數(shù)據(jù)應(yīng)包括從該方的開發(fā)到方法驗證研的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。C.

藥典分析方法某一分析方法的適性（如USP/NF，國際方法學(xué)圖書，其他認可的參考標(biāo)準(zhǔn)）應(yīng)在際使用條件下進行驗。藥典一般章節(jié)會比復(fù)雜，為了達到預(yù)期使用和驗證的，應(yīng)當(dāng)將多個步驟地址或多種技術(shù)合理。NF分析方法適用于該品或原料藥的信息應(yīng)括在提交的驗證協(xié)議。驗證方法應(yīng)該包括但不限于：藥典方法以預(yù)定的驗收標(biāo)準(zhǔn)進驗證，并且該方法的詳細信息例如，多個試劑的適性，設(shè)備，組件，色條件，色譜柱，檢測器類型，檢測信號響應(yīng)，系統(tǒng)適應(yīng)，樣品制備和穩(wěn)定性。驗證方法應(yīng)包括驗證范圍和規(guī)定驗證特性的測試（例，特異性，檢測限，量限，精度，準(zhǔn)確度等）。因為物在不同的合成路線有嚴(yán)格的設(shè)置，藥品造過

程中分析方法有色條件改變的情況。如按照法無偏差，穩(wěn)定研究不需要被藥典收錄。VII.統(tǒng)計分析和模A.

統(tǒng)計預(yù)定的驗收標(biāo)準(zhǔn)驗特征可用驗證數(shù)據(jù)的計分析進行評估。在據(jù)分析中使用的所有的統(tǒng)計法和參數(shù)應(yīng)根據(jù)合理原則和恰當(dāng)?shù)念A(yù)期評。線性回歸分析R（關(guān)系數(shù)呈的統(tǒng)計數(shù)據(jù)中應(yīng)該供R平方（決定系數(shù)最小乘法，方差分析，置信區(qū)等。有關(guān)對比用的統(tǒng)技術(shù)的信息，以及有分析數(shù)據(jù)，相關(guān)文獻或文本的解釋進行討論。B.

模型一些分析方法可能用化學(xué)計量學(xué)和/多元模式。在開這些模型時，應(yīng)該包括在統(tǒng)計上足數(shù)量的模型開發(fā)樣本可比樣本進行模型范的驗證。合適的軟件應(yīng)被用于數(shù)分析。模型的參數(shù)應(yīng)隨之改變來測試模型穩(wěn)定性。VIII.分析程序生命周期理一旦分析過程（包藥典方法）被成功地證和實施，該過程將產(chǎn)品的整個生命周期遵循。法的性能趨勢分析應(yīng)期進行，以評估是否要進行優(yōu)化分析程序或?qū)Ψ治鲞^的整體或部分進行重驗證。如果某一分析法在分析方法中規(guī)定的使用條件反復(fù)調(diào)整，才能滿足立了系統(tǒng)適用性的要，則該分析方法應(yīng)重新評估、驗或修訂。在一個產(chǎn)品的生命期，新的信息（例如更好地了解產(chǎn)品或新質(zhì)）可保證一個新的或其他析方法的開發(fā)和驗證保證產(chǎn)品質(zhì)量時，新技術(shù)應(yīng)給與更多的鼓勵和信心。請人應(yīng)定期評估對產(chǎn)的分析方法是否恰當(dāng)并考慮新的或替代方法。在分析生命周期的化時，應(yīng)當(dāng)對樣品進適當(dāng)數(shù)量的存檔，以進行比較研究。留樣數(shù)量應(yīng)據(jù)科學(xué)原理和風(fēng)險評確定。對于那些生產(chǎn)程中敏感且易產(chǎn)生復(fù)雜變化的產(chǎn)品留樣樣品是作對比的要工具。在比較研究使用的留樣樣品應(yīng)包括具有代表的臨床試驗材料樣品銷售產(chǎn)品。如果一個基于風(fēng)險評估或其他程序帶來新的方法或者程序在化的分析過程中被轉(zhuǎn)移到個新的測試網(wǎng)站或更；應(yīng)考慮再驗證，一新的驗證工作，分析方法比較研究或兩者的組合。在某情況下，改變藥物物或藥物產(chǎn)品的生產(chǎn)過程中也可能有要對分析程序進行重驗證。這些另外的研將在下面討論。A.

重新驗證在驗證部分（第六分）中描述的原則適于重新驗證。當(dāng)分析法發(fā)生變化（例如，在配方制造過程中設(shè)備或試或的改變），應(yīng)考慮有的分析程序的全部或部分的再證。在藥物制造過程制造工藝的變化，或入新的藥物產(chǎn)品制劑，可能會影方法的性能的改變（如，合成路線，發(fā)酵。分析方法應(yīng)進行重新驗證。重新驗證可以確保分析方法保持其重要性能特性（例如，專性，精確度，準(zhǔn)確度，等等，且重新驗證的程度決于變化的性質(zhì)。B.

分析方法的可比性究當(dāng)你提交一個FDA批準(zhǔn)的分析方法一個可替代的分析法，或者當(dāng)一個分析方法從一個實驗轉(zhuǎn)移到另一個實驗室時候，通常需要進行析方法比較研究。這些方案在下討論。

可供選擇的分析方另一種分析方法是于取代FDA批準(zhǔn)的分析程序分析方法。對于或ANDA，您應(yīng)該在申請時提所有的被推薦的可代的分析程序及對程的描述。對于NDA或ANDA申請批準(zhǔn)后的程序，或者對于B批準(zhǔn)的程序，但是包含F(xiàn)DA的規(guī)，可選擇分析程的補充，修訂、或除必須在記錄下一個度報，而該可選擇程序與準(zhǔn)申請中提交的分析序相比可以對檢測物提供相于更高的質(zhì)量（鑒、強度、質(zhì)量、純度和效力）保證中，補充或者修訂的程序需要作為充文件提交建議用適當(dāng)?shù)膶徑M討論，以確定相應(yīng)的報告類別。對于生物制品，很有分析方法可以被收進DA法規(guī)。發(fā)這種情況時，替代分析程序按照2）提交。該文件指出申人應(yīng)該提出證據(jù)...證明該修改將保證物產(chǎn)品的安全性，純，效力和有效性等于優(yōu)于該生物制品的一般標(biāo)準(zhǔn)或補充準(zhǔn)中的方法或程序可提供的保證。程序的訂需要經(jīng)過申請評審過程或者批準(zhǔn)補充后FDA批準(zhǔn)。你應(yīng)該明確可選擇析程序的用法（例如釋放、穩(wěn)定性測試）并為它的內(nèi)容、驗證數(shù)據(jù)、準(zhǔn)的分析程序的比數(shù)據(jù)提供一個認理由。另外需要做一個比較研究證明至少達到以下效：?該新方法加上任額外的控制措施對等于或優(yōu)于原始方。?新的分析方法與始程序相比更不容產(chǎn)生基質(zhì)效應(yīng)。如果新的程序中發(fā)了新的方法或產(chǎn)品的關(guān)的變體或任何新的質(zhì)，則需要檢測歷史歸檔批的樣品，以證明變體雜質(zhì)的檢出是由于新法的敏感性和選擇性增加的緣故不是因為改變處理產(chǎn)的雜質(zhì)。如