膽堿受體激動劑和拮抗劑

膽堿受體激動劑和拮抗劑第1頁/共103頁2§1膽堿受體激動劑和乙酰膽堿酯酶抑制劑§2膽堿受體拮抗劑主要內(nèi)容第2頁/共103頁3乙酰膽堿的作用Acetylcholine，ACh化學(xué)遞質(zhì)－運動神經(jīng)－交感神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元－全部副交感神經(jīng)第3頁/共103頁4ACh的生物合成在突觸前神經(jīng)細胞內(nèi)第4頁/共103頁5ACh的失活被乙酰膽堿酯酶催化水解為膽堿和乙酸而失活第5頁/共103頁6膽堿受體的作用機理第6頁/共103頁7膽堿受體的分類M-膽堿受體N-膽堿受體工具：毒蕈堿（Muscarine）、煙堿（Nicotine）第7頁/共103頁8M-膽堿受體毒蕈堿型受體

－對毒蕈堿（Muscarine）較敏感 －位于副交感神經(jīng)節(jié)后纖維所支配的效應(yīng)器細胞膜上 －M1，M2，M3，M4，M5：G蛋白偶聯(lián)受體人類M1受體演繹序列第8頁/共103頁9N-膽堿受體煙堿型膽堿受體

－對煙堿（Nicotine）比較敏感 －位于神經(jīng)節(jié)細胞和骨骼肌細胞膜 －N1、N2：配體門控受體第9頁/共103頁10§1

膽堿受體激動劑和

乙酰膽堿酯酶抑制劑擬膽堿藥

直接作用于受體，或作用于酯酶，間接增加乙酰膽堿遞質(zhì)的數(shù)量起到擬膽堿藥的作用。第10頁/共103頁11主要學(xué)習(xí)內(nèi)容一、膽堿受體激動劑：氯貝膽堿二、乙酰膽堿酯酶抑制劑：溴新斯的明第11頁/共103頁12一、膽堿受體激動劑（一）氯貝膽堿*（二）毛果蕓香堿第12頁/共103頁13氯貝膽堿1.結(jié)構(gòu)和化學(xué)名2.發(fā)現(xiàn)3.構(gòu)效關(guān)系4.作用5.研究熱點（BethanecholChloride）第13頁/共103頁141.結(jié)構(gòu)和化學(xué)名（±）-氯化N，N，N-三甲基-2-氨基甲酰氧基-1-丙銨

第14頁/共103頁152.發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物：乙酰膽堿，1930s乙酰膽堿氯貝膽堿第15頁/共103頁16乙酰膽堿無臨床應(yīng)用價值十分重要的生理作用選擇性不高極易被水解

胃部：酸水解 血液：化學(xué)或膽堿酯酶水解第16頁/共103頁173.對乙酰膽堿進行結(jié)構(gòu)改造目標(biāo)：性質(zhì)較穩(wěn)定較高選擇性（M、N）氯貝膽堿是成功實例第17頁/共103頁18乙酰膽堿分子三個部分季銨基、亞乙基橋、乙酰氧基Bethanechol：三個結(jié)構(gòu)部分的最佳組合第18頁/共103頁194.構(gòu)效關(guān)系在季銨氮和乙?；┒藲溟g，不超過五個原子才能獲得最大膽堿活性（H-C-C-O-C-C-N）第19頁/共103頁205.作用和用途M受體激動劑對胃腸道和膀胱平滑肌的選擇性較高；對心血管系統(tǒng)幾無影響；作用較ACh長不易被膽堿酯酶水解用于：術(shù)后腹氣脹、尿潴留、其他原因所致的胃腸道或膀胱功能異常。第20頁/共103頁216.常見的膽堿受體激動劑卡巴膽堿毛果蕓香堿毒蕈堿醋克利定第21頁/共103頁227.研究熱點治療阿爾茨海默?。ˋlzhemer’sdisease,AD）和其它認知障礙疾病的藥物。選擇性中樞擬膽堿藥較有前途。呫諾美林癥狀緩慢發(fā)展，最早可為記憶力減退或其他神經(jīng)衰弱癥狀，繼而出現(xiàn)妄想或幻覺，判斷力減退，定向力缺乏，最后癡呆，大小便失禁，女性高于男性患?。?：1）。第22頁/共103頁231.化學(xué)名：

3-乙基二氫-4-[(1-甲基-1H-5-咪唑基)甲基]-2-(3H)呋喃酮毛果蕓香堿(PilocarpineNitrate)從云香科植物毛果云香葉子中分離出的一種生物堿；又名匹魯卡品第23頁/共103頁242.性質(zhì)1．分子結(jié)構(gòu)中含有兩個手性碳原子，具有右旋光性。2．五元內(nèi)酯環(huán)上的兩個取代基處于順式構(gòu)型，當(dāng)加熱或在堿性條件下，C3位發(fā)生差向異構(gòu)化(epimerization)，生成無活性的異毛果云香堿。3．分子結(jié)構(gòu)中的內(nèi)酯環(huán)在堿性條件下，可被水解開環(huán)生成毛果云香酸鈉鹽失去活性。第24頁/共103頁253.用途M膽堿受體激動劑。具有縮瞳、降低眼內(nèi)壓作用，臨床上用滴眼液，治療原發(fā)性青光眼青光眼是指眼內(nèi)壓力或間斷或持續(xù)升高的一種眼病。典型的癥狀有眼脹痛、虹視(看燈光周圍有彩虹樣彩環(huán))、霧視（似在煙霧中），伴有頭痛、惡心、甚至嘔吐等。第25頁/共103頁26青光眼類型第26頁/共103頁27二、乙酰膽堿酯酶抑制劑抗膽堿酯酶藥能抑制乙酰膽堿酯酶(AChE)的活性，使膽堿能神經(jīng)末梢釋放的ACh不致被AChE水解，導(dǎo)致ACh濃度增高，使ACh的作用延長并增強。間接的擬膽堿藥第27頁/共103頁28根據(jù)抗膽堿酯酶藥與AChE結(jié)合后水解速率的快慢，可分為：——可逆性和不可（難）逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑兩類。第28頁/共103頁29酶的復(fù)能AchE處于酰化態(tài)，無活性復(fù)能：乙酰化酶B可迅速水解重新產(chǎn)生原來的活性AchE和乙酸。第29頁/共103頁30（一）可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑生物堿類：毒扁豆堿季銨類：溴新斯的明叔胺類：鹽酸多奈哌齊其他類第30頁/共103頁31西非洲出產(chǎn)的毒扁豆中生物堿；臨床上第一個抗膽堿酯酶藥；氨基甲酸酯部分是抑酶作用的必要結(jié)構(gòu)：氨基甲酸酯化的AChE，水解速率較乙?；腁chE慢很多。毒扁豆堿第31頁/共103頁321.化學(xué)名： 溴化-N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯銨

溴新斯的明（NeostigmineBromide）第32頁/共103頁332.結(jié)構(gòu)特點三部分組成：第33頁/共103頁343.Neostigmine與乙酰膽堿酯酶的相互作用過程第34頁/共103頁354.發(fā)現(xiàn)第35頁/共103頁365.性質(zhì)溴新斯的明加NaOH水溶液，加熱反應(yīng)時被水解，生成間-二甲氨基苯酚鈉，再與重氮苯磺酸反應(yīng)，生成偶氮化合物顯紅色。第36頁/共103頁376.吸收與代謝口服后在腸內(nèi)部分被破壞－口服劑量遠大于注射劑量尿液內(nèi)無原型藥物排出：兩個代謝物溴化3-羥基苯基三甲銨第37頁/共103頁387.用途抗膽堿酯酶藥；用于重癥肌無力，手術(shù)后腹氣脹及尿潴留等。第38頁/共103頁39同型藥物芐吡溴銨BenzpyriniumBromide溴吡斯的明PyridostigmineBromide溴新斯的明NeostigmineBromide地美溴銨DemecariumBromide第39頁/共103頁40非經(jīng)典的抗膽堿酯酶藥——抗AD藥

加蘭他敏（Galantamine）雷沃斯的明（Rivastigmine）他克林（Tacrine）多萘培齊（Donepezil）第40頁/共103頁41（二）不可(難)逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑酰化酶水解過程非常非常緩慢（有機磷酯衍生物）在相當(dāng)長時間內(nèi)造成AChE的全部抑制——有機磷毒劑：使體內(nèi)ACh濃度長時間異常增高，引起支氣管收縮，繼之驚厥，最終導(dǎo)致死亡多用作殺蟲劑和戰(zhàn)爭毒劑第41頁/共103頁421.有機磷殺蟲劑對酸磷苯硫磷馬拉硫磷第42頁/共103頁432.軍用毒氣塔崩1936年，德國的格哈德·施拉德(G．Schrader)博士首次合成了塔崩，而他本人在次年初輕微中毒，成為塔崩的最早受害者。

1981年1～11月，伊拉克軍隊曾向伊朗軍隊陣地發(fā)射了塔崩炮彈，造成了人員傷亡。第43頁/共103頁441995年日本東京地鐵“沙林”毒氣案，造成12人死亡，五千多人因中毒進醫(yī)院治療

1938年，德國人施拉德、安布羅斯、呂第格、范·德爾·林德首次研制成功沙林第44頁/共103頁451944年，德國諾貝爾獎金獲得者理查德·庫恩博士首次合成了梭曼，但未及生產(chǎn)，蘇軍就占領(lǐng)了工廠。據(jù)有關(guān)資料記載，人若吸入幾口高濃度的梭曼蒸氣后，在一分鐘之內(nèi)即可致死。梭曼吸入毒性是沙林的2-4倍，皮膚毒性是沙林的5-10倍。其突出優(yōu)點是揮發(fā)度適中，不僅初生云團很容易達到致死濃度(暴露1分鐘)，再生云團也能達到一定的傷害作用(暴露20分鐘)。冬季其持久度在地面上能達到10-15小時。

中毒作用快且無特效解藥----"最難防治的毒劑"梭曼第45頁/共103頁46§2

膽堿受體拮抗劑能與膽堿受體結(jié)合但無內(nèi)在活性，因而抑制了ACh或擬膽堿藥與受體結(jié)合，產(chǎn)生抗膽堿作用，因此也稱抗膽堿藥(Anticholinergicdrugs)。治療：膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)過度興奮造成的病理狀態(tài)。第46頁/共103頁47按照對M和N膽堿受體選擇性不同，可分為：一、M膽堿受體拮抗劑抑制腺體分泌，散大瞳孔，加速心律，松弛支氣管和胃腸道平滑肌等作用.臨床用于治療消化性潰瘍、散瞳、平滑肌痙攣導(dǎo)致的內(nèi)臟絞痛等.二、N膽堿受體拮抗劑可分為：神經(jīng)節(jié)N1受體阻斷劑和神經(jīng)肌肉接頭處N2受體阻斷劑前者用作降壓藥，后者可使骨骼肌松弛，臨床作為肌松藥，用于輔助麻醉.第47頁/共103頁48一、M膽堿受體拮抗劑（一）生物堿類：硫酸阿托品（二）合成類：溴丙胺太林第48頁/共103頁49（一）茄科生物堿類茄科植物顛茄、莨菪等分離出的生物堿用于臨床的有阿托品和東莨菪堿；20世紀(jì)70年代我國從生長在青海、西藏等地的茄科植物唐古特山莨菪中分離出兩種新生物堿：山莨菪堿和樟柳堿。第49頁/共103頁50

四種生物堿結(jié)構(gòu)類似，均含有莨菪烷(托烷)骨架，莨菪烷為二環(huán)橋烴化學(xué)名為：8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷第50頁/共103頁511.來源 經(jīng)提取法或全合成法制備。 目前我國是從茄科植物顛茄、曼陀羅及莨菪中分離提取——得粗品后，經(jīng)氯仿回流或冷稀堿處理使之消旋后制得阿托品第51頁/共103頁522.歷史歷史悠久的藥物（毒物）：

顛茄（AtropabelladonnaL.） 曼陀羅(DaturastramoniumL.)

莨菪（天仙子）(Hyoscyamusniger)1831年分離，1880年闡明結(jié)構(gòu)第52頁/共103頁533.化學(xué)名（±）α-(羥甲基)苯乙酸-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]-3-辛酯硫酸鹽一水合物4.結(jié)構(gòu)特點莨菪醇（托品）；莨菪酸（托品酸）；莨菪堿（天仙子胺）外消旋體：

阿托品是莨菪堿的外消旋體，抗膽堿活性主要來自S-莨菪堿，但其中樞毒副作用也大，故…第53頁/共103頁545.理化性質(zhì)（1）堿性（2）水解性（穩(wěn)定性）（3）鑒別反應(yīng)第54頁/共103頁55（1）堿性（叔銨堿，pKa(HB’)9.8）阿托品堿性較強，可與酸成鹽（在水溶液中能使酚酞呈紅色）；硫酸阿托品水溶液呈中性。第55頁/共103頁56（2）水解性氨基醇酯類:在堿性條件下易被水解生成托品和消旋托品酸遇堿性藥物（如硼砂）可引起分解——配伍！其水溶液在弱酸性、近中性較穩(wěn)定，pH3.5～4.0最穩(wěn)定。第56頁/共103頁57（3）鑒別反應(yīng)①Vitali反應(yīng)**（顯托烷生物堿類鑒別反應(yīng)）：阿托品用發(fā)煙硝酸加熱處理后加入乙醇液和一小粒固體氫氧化鉀，即顯深紫色，后轉(zhuǎn)暗紅色，最后顏色消失，稱為Vitali反應(yīng).托品酸的專屬反應(yīng)。第57頁/共103頁58②阿托品堿性強，與氯化汞反應(yīng)，先生成黃色氧化汞沉淀，加熱后轉(zhuǎn)變?yōu)榧t色氧化汞。（3）鑒別反應(yīng)第58頁/共103頁596.用途臨床用于：

－散瞳； －平滑肌痙攣導(dǎo)致的內(nèi)臟絞痛； －有機磷（膽堿酯酶抑制劑）中毒等。常引起多種不良反應(yīng) －由于藥理作用廣泛1991年2月9日，在沙特沙漠地區(qū)，一名美軍士兵頭戴防毒面具站在裝甲車旁第59頁/共103頁607.早年結(jié)構(gòu)改造Atropine問題：

—具有外周及中樞M膽堿受體拮抗作用

—對M1、M2都有作用做成季銨鹽（植物來源的都沒有季銨堿）

—難以通過血腦屏障，不呈現(xiàn)中樞作用，主要用于消化道和呼吸道解痙。第60頁/共103頁61改造產(chǎn)物：消化道和呼吸道眼科散瞳第61頁/共103頁621.化學(xué)名

6β,7β-環(huán)氧-1αH,5αH-托烷-3α-醇(-)托品酸酯氫溴酸鹽三水合物氫溴酸東莨菪堿第62頁/共103頁632.性質(zhì)（1）具左旋光性，遇稀堿易發(fā)生外消旋化反應(yīng)。（2）穩(wěn)定性：

與稀酸或稀堿加熱時被水解，先生成的莨菪品（東莨菪醇），由于6，7位間的三元氧環(huán)不穩(wěn)定，經(jīng)異構(gòu)化反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)檩馆徐`（異東莨菪醇）。第63頁/共103頁642.性質(zhì)（3）顯托烷生物堿類鑒別反應(yīng)。（4）東莨菪堿與氯化汞醇液反應(yīng)生成白色復(fù)鹽沉淀。（與阿托品相區(qū)別）第64頁/共103頁653.用途抗膽堿藥，為M膽堿受體拮抗劑.中樞作用強于阿托品，臨床用作全身麻醉前給藥、暈動病及震顫麻痹等.還用于內(nèi)臟平滑肌痙攣、睫狀肌麻痹和有機磷酸酯中毒等.季銨離子：降低中樞作用.第65頁/共103頁66噻托溴銨季銨類半合成類似物近年取得成就：M受體亞型選擇性拮抗劑（M1和M3）對支氣管的擴張作用可維持24h以上第一個1次/天的長效吸入型支氣管擴張藥適用于慢性阻塞性肺疾病的維持治療第66頁/共103頁671.性質(zhì)：具左旋光性；顯托烷生物堿類鑒別反應(yīng)。2.用途：抗膽堿藥，為M膽堿受體拮抗劑；主要用于中毒性休克和解痙。氫溴酸山莨菪堿第67頁/共103頁68茄科生物堿類結(jié)構(gòu)與中樞作用的關(guān)系極性與血腦屏障：

氧橋（東莨菪）－→親脂性↑－→中樞作用↑； 羥基（山莨菪）－→極性↑－→中樞作用↓中樞作用：

東莨菪堿＞阿托品＞樟柳堿＞山莨菪堿第68頁/共103頁69（二）合成類1、半合成類2、全合成類第69頁/共103頁701.半合成類將阿托品、東莨菪堿制成季銨鹽，例如：溴甲阿托品、丁溴東莨菪堿解痙作用增強，中樞副作用降低。第70頁/共103頁712.全合成類結(jié)構(gòu)類型包括：

（1）取代乙酸氨基醇酯類：溴丙胺太林 （2）氨基酰胺類

（3）氨基醇類：鹽酸苯海索 （4）氨基醚類親水性強親脂性強第71頁/共103頁72化學(xué)名：

溴化N-甲基-N-(1-甲基乙基)-N-[2-(9H-呫噸-9-甲酰氧基)乙基]-2-丙銨結(jié)構(gòu)特點：

以氧蒽為母體，在9位的羧基與取代的氨基乙醇成酯溴丙胺太林[普魯苯辛(Probanthine)]第72頁/共103頁73發(fā)現(xiàn)：

Atropine溴丙胺太林第73頁/共103頁74性質(zhì)：

溴丙胺太林加NaOH溶液加熱，酯鍵被水解，生成呫噸酸鈉，用酸中和生成呫噸酸白色沉淀。呫噸酸遇硫酸即顯亮黃色或橙黃色，并顯微綠色熒光。應(yīng)用：

M受體拮抗劑。臨床用作治療胃腸平滑肌痙攣、十二指腸潰瘍等第74頁/共103頁75化學(xué)名：α-環(huán)己基-α-苯基-1-哌啶丙醇鹽酸鹽。用途：M受體拮抗劑。臨床用作抗震顫麻痹藥。鹽酸苯海索第75頁/共103頁76合成抗膽堿藥的發(fā)展方向?qū)ふ覍受體亞型有選擇性的藥物哌侖西平、替侖西平（M1）：胃及十二指腸潰瘍，阻塞性支氣管炎奧騰折帕、喜巴辛（M2）：竇性心動過速，心傳導(dǎo)阻滯索非那新、達非那新（M3）：尿頻、尿失禁第76頁/共103頁77二、N膽堿受體拮抗劑1）N1受體拮抗劑（降壓藥，見“心血管藥物”）2）N2受體拮抗劑

作用于神經(jīng)肌肉接頭處的膽堿受體，常被稱為神經(jīng)肌肉阻斷劑，又稱骨骼肌松弛藥（肌松藥）去極化型肌松藥非去極化型肌松藥第77頁/共103頁78（一）去極化型肌松藥臨床上應(yīng)用的肌松藥多數(shù)屬非去極化型，包括生物堿類及合成類神經(jīng)肌肉阻斷劑第78頁/共103頁791、生物堿類較早用作肌松藥的d（右旋）-氯化筒箭毒堿，是產(chǎn)于南美洲防己科植物中的一種生物堿。第79頁/共103頁80化學(xué)結(jié)構(gòu)屬雙-1-芐基四氫異喹啉類季銨化合物，有兩個手性中心，肌松作用強、時間長，但有使心律減慢、血壓下降及麻痹呼吸肌等副作用。d-氯化筒箭毒堿第80頁/共103頁81另外我國開發(fā)的生物堿類肌松藥有：

漢肌松和傣肌松。構(gòu)效關(guān)系研究認為季銨結(jié)構(gòu)是必需的，雙季銨結(jié)構(gòu)有更強的肌松作用，并且兩個季銨氮原子一般間隔10～12個原子。第81頁/共103頁822、合成類1）甾類：泮庫溴銨、維庫溴銨、哌庫溴銨和羅庫溴銨等；

2）對稱的-1-芐基四氫異喹啉類：阿曲庫銨苯磺酸鹽、多庫氯銨、米庫氯銨等。第82頁/共103頁83（1）泮庫溴銨、維庫溴銨具有雄甾烷母核，但無雄激素活性，結(jié)構(gòu)中有兩個適當(dāng)取代的氮原子，其中至少一個是季銨結(jié)構(gòu)。泮庫溴銨可作為筒箭毒堿的代用品，作用約為其6倍，持續(xù)時間與其相近，副作用較小。維庫溴銨化學(xué)結(jié)構(gòu)與泮庫溴銨相似，區(qū)別僅為單季銨鹽，作用與泮庫溴銨相似但起效快，作用時間較短。第83頁/共103頁84（2）阿曲庫銨苯磺酸鹽結(jié)構(gòu)特點： 四氫異喹啉類藥物，分子內(nèi)對稱的雙季銨結(jié)構(gòu)，季銨氮原子的β位上有吸電子基團取代，以兩個酯鍵相連結(jié)。第84頁/共103頁85代謝特點：

在生理條件下可以迅速代謝為無活性、無毒的代謝物（發(fā)生非酶性Hoffmann消除反應(yīng)）。

第85頁/共103頁86軟藥：是一類本身具有治療活性，在體內(nèi)以可預(yù)料和可控制的方式，代謝成為無毒和無活性的代謝產(chǎn)物的藥物。硬藥：在體內(nèi)不能被代謝，直接從膽汁或腎排泄的藥物，或是不易代謝，需經(jīng)多步氧化或其他反應(yīng)而失活的藥物。（避免由代謝產(chǎn)生毒物的問題）第86頁/共103頁87軟藥的優(yōu)點：避免對肝、腎酶催化代謝的依賴性；解決了蓄積中毒問題

——神經(jīng)肌肉阻斷劑應(yīng)用中的一大缺陷。第87頁/共103頁88（二）去極化型肌松藥由于此類藥物過量時不能用