臨床藥物動(dòng)力學(xué)

臨床藥物動(dòng)力學(xué)1第1頁，共55頁，2023年，2月20日，星期日藥物動(dòng)力學(xué)（pharmacokinetics）是應(yīng)用動(dòng)力學(xué)原理研究藥物在體內(nèi)吸收，分布、生化、排泄等過程的速度規(guī)律。臨床藥物動(dòng)力學(xué)主要研究臨床用藥過程中人體對(duì)藥物處置的動(dòng)力學(xué)過程以及各種臨床條件對(duì)體內(nèi)過程的影響，計(jì)算及預(yù)測(cè)血藥水平，制訂最佳給藥方案、指導(dǎo)合理用藥。2第2頁，共55頁，2023年，2月20日，星期日二、藥物動(dòng)力學(xué)研究的內(nèi)容

1．建立藥物動(dòng)力學(xué)數(shù)學(xué)模型，測(cè)求有關(guān)藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)。

2．新藥（原料藥）臨床前研究

3．藥物制劑的生物利用度或生物等效性研究

4．指導(dǎo)藥物劑型設(shè)計(jì)，改進(jìn)藥物劑型，研制新產(chǎn)品，如緩釋、控釋制劑的研究與開發(fā)。

5．應(yīng)用藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)設(shè)計(jì)給藥方案，并進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)，使用藥個(gè)體化、合理化，并達(dá)到最有效的藥物治療作用，為開展臨床藥學(xué)提供基礎(chǔ)理論和科學(xué)依據(jù)。3第3頁，共55頁，2023年，2月20日，星期日第一節(jié)藥物動(dòng)力學(xué)基本原理一、房室模型

1.一室模型：假定身體為一同質(zhì)單元，給藥后藥物瞬時(shí)分布到全身體液，使藥物在血液和各組織器官達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡。此后，血漿中藥物呈單相（單指數(shù)）下降。雖然符合一室模型的藥物不多，但在臨床上是一種簡單的近似法。

2．二室模型：假定給藥后藥物不是立即均勻分布，它在體內(nèi)可有不同速率的分布過程，根據(jù)各組織器官的血流情況不同，可分為藥物分布速率較大的中央室和分布速率較小的周邊室。中央室包括血液、心、肝、腎、腦、腺體；周邊室有脂肪、肌肉、皮膚等。藥時(shí)曲線中血藥濃度對(duì)時(shí)間呈雙指數(shù)下降（一級(jí)動(dòng)力學(xué)）。4第4頁，共55頁，2023年，2月20日，星期日二、速率過程（一）一級(jí)速率過程：大多數(shù)藥物在治療濃度的吸收、消除呈此速率過程。特征是藥物以恒定比例消除。(二）零級(jí)速率過程：藥物以恒定量消除。臨床上只有苯妥英鈉、阿司匹林、雙香豆素等在治療濃度時(shí)呈此特點(diǎn)消除。

5第5頁，共55頁，2023年，2月20日，星期日（三）Michaelis－Menten速率過程：藥物消除受酶活力限制，則表現(xiàn)為此特點(diǎn)。在低濃度時(shí)，呈一級(jí)速率過程，高濃度時(shí)，呈零級(jí)速率過程。當(dāng)C＜＜Km時(shí)，當(dāng)C＞＞Km時(shí)，6第6頁，共55頁，2023年，2月20日，星期日三、藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)（一）生物利用度（bioavailability）藥物吸收到體循環(huán)的程度和到達(dá)體循環(huán)的速率。藥物的吸收程度（fractionbioavailability）常用F表示，它是藥物制劑在給藥后產(chǎn)生的藥時(shí)曲線下面積（areaundertheconcentration-timecurve,AUC）與等量藥物靜脈注射的藥時(shí)曲線下面積的比值。藥物溶解性與BA：脂溶性藥物：限速步驟在于藥物從制劑的固相分散到水相過程，其快慢取決于制劑中的藥物微顆粒表面積，7第7頁，共55頁，2023年，2月20日，星期日水溶性藥物：限速步驟在于透過脂質(zhì)膜的能力，藥物不同制劑之間的口服生物利用度個(gè)體差異并不明顯（二）表觀分布容積（Vd）用血藥濃度來估計(jì)體內(nèi)藥量的參數(shù)脂溶性高的藥物Vd大，水溶性高的藥物Vd小。血漿蛋白結(jié)合率高的藥物Vd小。Vd大小與體重有關(guān)，故常用L/kg表示。Vd可用于計(jì)算負(fù)荷劑量：脂溶性高的藥物常呈雙相（α相和β相）分布，Vd在分布相和消除相有較大區(qū)別。8第8頁，共55頁，2023年，2月20日，星期日（三）半衰期（t1/2）：血藥濃度下降一半的時(shí)間。9第9頁，共55頁，2023年，2月20日，星期日一級(jí)動(dòng)力學(xué)t1/2的特點(diǎn)：

1.不隨血藥濃度而改變

2.不受給藥途徑影響

3.經(jīng)過4－5個(gè)t1/2體內(nèi)藥量消除超過95％，可認(rèn)為完全消除。一般經(jīng)過3.3個(gè)t1/2即認(rèn)為體內(nèi)無蓄積。

4.多次給藥，經(jīng)過4－5個(gè)t1/2血藥濃度即達(dá)到穩(wěn)態(tài)。10第10頁，共55頁，2023年，2月20日，星期日（四）清除率（CL）單位時(shí)間內(nèi)從體內(nèi)排出的藥物量所對(duì)應(yīng)的血液容積。

CL＝kVd

CL=CLr＋CLh＋CLO

r:腎；h：肝；o：其它器官多劑量給藥穩(wěn)態(tài)時(shí)，Dm＝CL×Css（靜滴）C:中點(diǎn)時(shí)間血藥濃度

11第11頁，共55頁，2023年，2月20日，星期日例1：某藥0－0.5h內(nèi)尿中排出量為37.5mg，在0.25h時(shí)血漿內(nèi)藥物濃度為10ug/ml，求CLrCLr＝（37.5×1000）/0.5/10

＝125ml/min

12第12頁，共55頁，2023年，2月20日，星期日四、靜脈滴注過程Dss＝k0/kfss＝C/CSS(穩(wěn)態(tài)分?jǐn)?shù)）13第13頁，共55頁，2023年，2月20日，星期日五、單室非血管給藥14第14頁，共55頁，2023年，2月20日，星期日4－5個(gè)半衰期后血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)15第15頁，共55頁，2023年，2月20日，星期日六、多劑量給藥：多劑量給藥常以穩(wěn)態(tài)濃度的水平評(píng)價(jià)給藥方案合理性。（一）多劑量靜脈注射穩(wěn)態(tài)血藥濃度

Cssmax＝Cssmin＝

Q：請(qǐng)分析Css水平與D、τ的關(guān)系。16第16頁，共55頁，2023年，2月20日，星期日（二）多劑量非血管給藥

17第17頁，共55頁，2023年，2月20日，星期日（三）負(fù)荷劑量、波動(dòng)百分?jǐn)?shù)

血藥濃度的波動(dòng)與什么因素有關(guān)18第18頁，共55頁，2023年，2月20日，星期日總結(jié)一級(jí)動(dòng)力學(xué)特征：恒比例；半衰期不變；清除率不變；多劑量穩(wěn)態(tài)；多數(shù)藥物具有；穩(wěn)態(tài)水平5t1/2總量有關(guān)，穩(wěn)態(tài)波動(dòng)與給藥間隔有關(guān)。0級(jí)動(dòng)力學(xué)特征：半衰期隨血藥濃度增加而增加；飽和動(dòng)力學(xué)Mm動(dòng)力學(xué)：酶促反應(yīng)，介于1、0之間房室模型：注意二室模型中央室血藥濃度變化與負(fù)荷劑量給藥方法。藥物靶點(diǎn)在中央室與在周邊室的區(qū)別19第19頁，共55頁，2023年，2月20日，星期日第二節(jié)給藥方案設(shè)計(jì)和用藥的個(gè)體化一、個(gè)體化用藥目標(biāo)根據(jù)病人的實(shí)際情況設(shè)計(jì)治療劑量，室血藥濃度維持在治療窗范圍之內(nèi)。二、給藥方案設(shè)計(jì)（一）根據(jù)藥效學(xué)指標(biāo)設(shè)計(jì)和調(diào)整給藥方案靜注硫噴妥：麻醉深度，呼吸抑制阿司匹林抗風(fēng)濕：胃腸道反應(yīng)、耳鳴口服降糖藥：血糖水平20第20頁，共55頁，2023年，2月20日，星期日藥效學(xué)指標(biāo)的評(píng)價(jià)：是設(shè)計(jì)和調(diào)整給藥方案的金標(biāo)準(zhǔn)定量、界限明確，反應(yīng)量效關(guān)系指標(biāo)可逆非延遲效應(yīng)21第21頁，共55頁，2023年，2月20日，星期日（二）根據(jù)血藥濃度測(cè)定調(diào)整給藥方案①治療指數(shù)低的藥物，如地高辛②病人的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)由于病人患有胃腸道、心、肝或腎等疾病而有較大的變異時(shí)，如氨基糖苷類抗生素；③需長期用藥但缺乏定量的藥效學(xué)指標(biāo)作為調(diào)整藥物劑量的依據(jù)，如在原發(fā)性癲癇病人，我們很難用癲癇發(fā)作次數(shù)來確定苯妥英的劑量是否足夠；④需合并多種藥物同時(shí)使用的場合，而這些藥物間又易發(fā)生相互作用；⑤按零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除藥物，如大劑量水楊酸用于抗風(fēng)濕；⑥其它須制定個(gè)體化給藥方案的藥物，如用甲氨蝶呤－四氫葉酸救援療法治療惡性腫瘤等。22第22頁，共55頁，2023年，2月20日，星期日注意事項(xiàng)1.取血樣本時(shí)間的代表性，避免取血樣本時(shí)間太接近給藥時(shí)間2.在多次給藥時(shí)，須經(jīng)過3.3個(gè)半衰期后血藥濃度才接近穩(wěn)態(tài)3.在多次給藥時(shí)、測(cè)定結(jié)果應(yīng)能反映血藥濃度谷值，血藥濃度谷值比峰值更接近平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度。4.一級(jí)動(dòng)力學(xué)，給藥間隔不變時(shí)，可用以下公式調(diào)整劑量：23第23頁，共55頁，2023年，2月20日，星期日（三）根據(jù)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)設(shè)計(jì)給藥方案根據(jù)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)設(shè)計(jì)給藥方案包括1.確定藥物的負(fù)荷量（loadingdose）、維持量（maintenancedose）、給藥速率（rateofadministration）、給藥間隔（τ）等；2.血藥濃度的實(shí)測(cè)值校正個(gè)體的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，進(jìn)而調(diào)整劑量。24第24頁，共55頁，2023年，2月20日，星期日1.負(fù)荷劑量

LD＝Vd×Cssmin注意：A公式中的Vd指藥物在體內(nèi)分布達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡時(shí)的分布容積，當(dāng)藥物在體內(nèi)過程為兩室模型時(shí)，Vd與消除相穩(wěn)態(tài)表觀分布容積相當(dāng)。而在藥物的分布相，藥物集中在血液，此時(shí)以全負(fù)荷量迅速給藥，可能造成血藥濃度瞬間超出中毒濃度，引起中央室器官毒性反應(yīng)。因此，實(shí)際應(yīng)用時(shí)，負(fù)荷量要分次給予，靜脈注射必須緩慢進(jìn)行。B.藥物靶器官在中央室時(shí)，計(jì)算負(fù)荷量宜用中央室分布容積，全量根據(jù)分布相的半衰期的給藥間隔分?jǐn)?shù)次給予。25第25頁，共55頁，2023年，2月20日，星期日C.負(fù)荷劑量法常用于半衰期長，必須迅速起效的藥物。2.維持劑量（靜滴）3.清除率：在個(gè)體化給藥中，藥物清除率是調(diào)整維持量的重要依據(jù)。藥物腎清除率的改變與腎小球?yàn)V過率改變平行，腎小球?yàn)V過率可用內(nèi)生肌酐清除率估計(jì)。正常CLcr為120ml/min。24小時(shí)尿中肌酐的量與年齡、體重、性別和肌肉發(fā)達(dá)使用程度有關(guān)。同一個(gè)體，在穩(wěn)定狀況下，肌酐24小時(shí)的產(chǎn)量相當(dāng)穩(wěn)定。肌酐清除率與穩(wěn)態(tài)肌苷血濃度上升成反比。

26第26頁，共55頁，2023年，2月20日，星期日當(dāng)血肌苷濃度改變時(shí)，肌酐清除率：通常用下式計(jì)算肌酐清除率，可校正年齡、體重、性別的影響。（男性）

（女性）27第27頁，共55頁，2023年，2月20日，星期日4.給藥間隔（τ）：選擇合理的給藥間隔基本原則是根據(jù)藥物的治療窗和半衰期。A.τ＝t1/2時(shí)，Cssmax/Cssmin＝，體內(nèi)藥量時(shí)每個(gè)半衰期給藥量的。B.治療窗窄的藥物可：22倍τ小于t1/2若t1/2太小，可用緩釋制劑28第28頁，共55頁，2023年，2月20日，星期日例題2：某男性病人患嚴(yán)重的耐藥金黃色葡萄球菌感染合并腎功能不全，請(qǐng)根據(jù)病人的萬古霉素表觀分布容積31.5L,清除率0.83L/h，設(shè)計(jì)萬古霉素給藥方案，要求血藥濃度峰值在30mg/L，而血藥濃度谷值在7.5mg/L。有效平均血藥濃度為20mg/L。（p64）

29第29頁，共55頁，2023年，2月20日，星期日為快速起效，采用負(fù)荷劑量：LD＝Vd×Ceff＝31.5×30＝945mg。隨后采用靜脈滴注給藥，給藥量RA＝CL×Css＝0.83×20＝17mg/h＝408mg/d。該患者萬古霉素的半衰期：30第30頁，共55頁，2023年，2月20日，星期日

該患者半衰期明顯延長，為防止谷濃度過高，根據(jù)峰、谷濃度要求，確定給藥間隔。為方便，間隔定為48小時(shí)，給藥劑量為408×2mg

31第31頁，共55頁，2023年，2月20日，星期日總結(jié)1.

給藥速率等于藥物排泄速率時(shí)，藥物的濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)2.給藥速率確定后，應(yīng)根據(jù)藥物的治療窗和半衰期制訂給藥間隔，同時(shí)兼顧臨床給藥方便。3.在給藥速率和給藥間隔確定后，最終確定每次給藥劑量。32第32頁，共55頁，2023年，2月20日，星期日四、用藥的個(gè)體化（一）個(gè)體化給藥方案設(shè)計(jì)基本思路：先根據(jù)抑制的藥物藥動(dòng)學(xué)參數(shù)正常值和病人的臨床資料，制定給藥方案，然后在依據(jù)病人的藥效學(xué)指標(biāo)和血藥濃度測(cè)定制做適當(dāng)調(diào)整。1.個(gè)體化給藥方案制定的依據(jù)資料（1）所用藥物的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)正常值：F、CL、Vd、t1/2、Ceff、Ctox（2）病人的年齡、性別、體重、用藥史、疾病和體征等（3）實(shí)驗(yàn)室檢查：Ccr、BUN、血清白蛋白、膽紅素、凝血酶原時(shí)間、血清酶活力等33第33頁，共55頁，2023年，2月20日，星期日2.計(jì)算指標(biāo)：DL、Dm、τ、D（每次給藥劑量）；對(duì)治療窗窄的要監(jiān)測(cè)FI，計(jì)算Cssmin、Cssmax和平均Css3.對(duì)于藥動(dòng)學(xué)參數(shù)變化大的，要根據(jù)實(shí)測(cè)值調(diào)整給藥方案34第34頁，共55頁，2023年，2月20日，星期日（二）根據(jù)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)設(shè)計(jì)的個(gè)體化給藥方案的局限性可用于制定大多數(shù)的藥物的給藥方案前提是藥物體內(nèi)過程必須是一級(jí)動(dòng)力學(xué)過常，而且在體內(nèi)為一室模型擬合不能克服藥效學(xué)個(gè)體差異造成的誤差不適于血藥濃度與藥物效應(yīng)無關(guān)的藥物不用于前藥合藥物代謝物的給藥方案設(shè)計(jì)35第35頁，共55頁，2023年，2月20日，星期日第三節(jié)特殊情況下給藥方案調(diào)整一、腎功能障礙時(shí)藥物劑量調(diào)整（一）腎衰引起藥動(dòng)學(xué)改變1.影響給藥部位的血液灌注，可能減少藥物吸收2.影響血液pH值、蛋白含量，改變藥物分布3.影響藥物排泄（尤其是水溶性藥物，主要從腎排泄）36第36頁，共55頁，2023年，2月20日，星期日二、腎衰竭時(shí)藥物清除率改變和維持量調(diào)整（一）尿排泄率（fe）腎清除率占總清除率的分量，用原型藥與給藥量比。fe在0－1之間。腎清除率為總清除率×fe，腎外清除率為總清除率×（1－fe）。（二）腎排泄折算系數(shù)（rf）rf在0－1之間37第37頁，共55頁，2023年，2月20日，星期日（三）腎功能下降程度的估計(jì)38第38頁，共55頁，2023年，2月20日，星期日（四）腎衰時(shí)藥物劑量調(diào)整1.藥物的負(fù)荷劑量取決于表觀分布容積，在腎衰竭時(shí)一般不必調(diào)整，但維持量則取決于清除率，可根據(jù)腎排泄折算系數(shù)從正常人用量計(jì)算，以減少藥物累積引起的毒性。2.在給藥速率保持不變的前提下，其調(diào)整有3種方法：①維持腎功能正常時(shí)的劑量，給藥間隔從腎功能正常時(shí)的給藥間隔除以腎排泄折算系數(shù)；②維持腎功能正常時(shí)的給藥間隔，每次給藥量從腎功能正常時(shí)的藥量乘以腎排泄折算系數(shù)；③按腎衰竭時(shí)的半衰期延長，既減少每次給藥量，也適當(dāng)延長給藥間隔。

39第39頁，共55頁，2023年，2月20日，星期日例題3.某3歲病兒，患耐藥性金黃色葡萄球菌肺炎，必須用萬古霉素治療，萬古霉素的半衰期為6小時(shí)，在腎功能正常時(shí)劑量為20mg/nin，每日給藥2次。但該病人的肌酐清除率為6ml/min，尿排泄率為0.98，該年齡段的小兒肌酐清除率正常值為41.3ml/min，試設(shè)計(jì)個(gè)體化給藥方案。（p78）40第40頁，共55頁，2023年，2月20日，星期日

fe＝0.98rf＝0.162341第41頁，共55頁，2023年，2月20日，星期日方案I:不改變每次給藥劑量，延長給藥間隔：τ＝12/0.1623＝73.9h；方案II：不改變給藥間隔，改變給藥劑量：D＝20mg/kg×0.1623＝3.2mg/kg；方案III：同時(shí)調(diào)整給藥間隔和劑量：設(shè)τ＝48h，

42第42頁，共55頁，2023年，2月20日，星期日43第43頁，共55頁，2023年，2月20日，星期日（五）Wagner法要使腎障時(shí)，F(xiàn)、V變化不大或例某腎功能正?；颊叻脩c大霉素劑量為80mg，給藥間隔8h，對(duì)肌酐清除率為20ml/min的腎衰患者，如何調(diào)整給藥方案。

44第44頁，共55頁，2023年，2月20日，星期日45第45頁，共55頁，2023年，2月20日，星期日（六）重復(fù)一點(diǎn)法患者第一次給藥劑量D01，于tx1測(cè)得血藥濃度Cx1，此時(shí)第二次給藥，劑量同第一次，再過相同時(shí)間測(cè)得血藥濃度為Cx2，設(shè)τ＝tx2－tx1第二次取樣時(shí)，Cx2＝Cx1＋Cx1e－kτ46第46頁，共55頁，2023年，2月20日，星期日總結(jié)1.腎功能障礙對(duì)藥物的清除率影響很大時(shí)，應(yīng)根據(jù)清除率下降程度和尿排泄率調(diào)整維持劑量，使血藥濃度在治療窗內(nèi)。2.劑量調(diào)整還要結(jié)合藥效學(xué)指標(biāo)合血藥濃度實(shí)測(cè)值。47第47頁，共55頁，2023年，2月20日，星期日第四節(jié)幾種藥物的個(gè)體化給藥一、抗微生物藥物（一）概述

1.血藥濃度一般應(yīng)超過體外最小抑菌濃度的2－10倍

2.按肝功能損害程度調(diào)整肝代謝藥物沒有成熟的公式，一般原則是：有肝損害時(shí)，避免用具有肝毒性或肝代謝藥物。

3.肝損害對(duì)腎排泄藥物沒有影響

4.當(dāng)肌酐清除率大于50ml/min，不必調(diào)整腎排泄藥物劑量；反之，應(yīng)作相應(yīng)調(diào)整。48第48頁，共55頁，2023年，2月20日，星期日（二）氨基苷類抗生素一般原則1.大部分經(jīng)腎消除2.血藥濃度谷值上升谷耳毒性相關(guān)，用藥過程特別注意控制谷濃度3.