套細胞淋巴瘤專家講座

概述MCL患者一線治療新藥在MCL治療中作用1234總結套細胞淋巴瘤專家講座第1頁歐美國家非霍奇金淋巴瘤（NHL）亞型2folliculaire22%manteau6%diffusàgrandescellulesB35%MALT8%z.marginale3%autres6%anaplasiqueT/null2%Tpéripherique7%lymphoblastique2%Burkitt1%typeLLC8%Non-Hodgkin'sLymphomaClassificationProject.Blood1997;89:3909-3918

套細胞淋巴瘤專家講座第2頁流行病學診療時中位年紀為60-68歲男性中更常見，男女百分比(3:1)大多數為晚期疾?。↖II-IV期）75-100%表現出彌漫性淋巴結病變淋巴結外疾病常見胃腸道、肝臟、中樞神經系統(tǒng)、肺、軟組織、尿路多達70%患者骨髓受累脾腫大35-75%B癥狀（多達50%）Harrisetal.CommunityOncol;5(8):4665-4472Andersenetal.EurJCancer;38(3):401-408Schmidtetal.HematolOncolClinNorthAm;22(5):953-963套細胞淋巴瘤專家講座第3頁套細胞淋巴瘤（Mantlecelllymphoma）套細胞淋巴瘤專家講座第4頁MCL生物學：疾病演變過程NatRevCancer.Oct;7(10):750-62.套細胞淋巴瘤專家講座第5頁臨床預后指標：MIPI影響OS原因年紀體能指數LDHWBC危險分布低危70%（0-3分）中危40%（4-5分）高危10%（>6.0分）Hosteretal.Blood

;111:558.套細胞淋巴瘤專家講座第6頁Ki-67Ki-67陽性細胞<10%10-30%>30%DetermannOetal.Blood111:2385-2387CHOPR-CHOP套細胞淋巴瘤專家講座第7頁MCL治療策略一線治療高強度治療（<65歲）低強度治療（>65歲）維持治療二線治療復發(fā)移植套細胞淋巴瘤專家講座第8頁一線治療方案套細胞淋巴瘤專家講座第9頁選擇MCL一線治療標準在初始治療過程中，取得持久而深度緩解最大延長細胞毒治療時間間隔盡可能不影響后續(xù)治療使早期及晚期藥品副反應最小化套細胞淋巴瘤專家講座第10頁NCCN推薦MCL一線治療方案高強度方案CALGB方案（R+MTX+增強CHOP）HyperCVAD方案Nordic方案RCHOP/RDHAP交替序貫RCHOP/RICE低強度方案苯達莫司汀+RRCHOP改良R-HyperCVAD并予R維持鞏固治療臨床試驗大劑量治療+SCT套細胞淋巴瘤專家講座第11頁HyperCVAD/MA可提升治療反應FFSLeukLymphoma.Sep;39(1-2):77-85.套細胞淋巴瘤專家講座第12頁HyperCVAD/MA+AST顯著提升生存3yEFSHyperCVAD+SCT：72%controlCHOP：28%3yOSHyperCVAD+SCT：92%controlCHOP：56%JClinOncol.1998Dec;16(12):3803-9.套細胞淋巴瘤專家講座第13頁R-HyperCVAD/MA療效顯著97例：ORR=97%,87%達CR；3yFFS64%，OS82%；長久隨訪：中位TTF4.6年，中位OS>10年JClinOncol.Oct1;23(28):7013-23.BrJHaematol.Jul;150(2):200-8.套細胞淋巴瘤專家講座第14頁R-HyperCVAD/MA聯合ASCT作為一線治療方案：提升長生存EFSOSAnnHematol.Feb;86(2):101-5.套細胞淋巴瘤專家講座第15頁Nordic方案GeislerCHetal.ASH.AbstractLB1；Andersonetal.JCO;274yEFS（63%vs18%p<0.001）

PFS（73%vs37%p=0.001）OS（81%vs55%p=0.002）5年未出現復發(fā)、進展及死亡病例！套細胞淋巴瘤專家講座第16頁歐洲MCLYoungerIII階段臨床試驗R-CHOPvsR-CHOP/R-DHAP→ASCT目標：大劑量Ara-C在MCL療中地位？Hermineetal,ASH.UpdateSeptember26,,EurpeanMCLNetwork，V1.009.10.套細胞淋巴瘤專家講座第17頁歐洲MCLYoungerIII階段臨床試驗患者<65歲，n=497-R-CHOP組83%患者進行了ASCT-R-DHAP組80%患者進行了ASCT結果（R-CHOPvsR-CHOP/R-DHAP）-誘導化療后：ORR90%vs95%，CR25%vs36%-移植后：ORR98%vs97%，CR62%vs61%Hermineetal,ASH.UpdateSeptember26,,EurpeanMCLNetwork，V1.009.10.套細胞淋巴瘤專家講座第18頁MCLYounger：到治療失敗時間Hermineetal,ASH.UpdateSeptember26,,EurpeanMCLNetwork，V1.009.10.套細胞淋巴瘤專家講座第19頁MCLYounger：總生存Hermineetal,ASH.UpdateSeptember26,,EurpeanMCLNetwork，V1.009.10.套細胞淋巴瘤專家講座第20頁含HD-Ara-C方案治療總結StudyTherapyNAgelimit5yOSFollowupMosNordicR+Maxi-CHOP+HDAra-C+MaintR160<667440MDACCR-HyperCVAD97Upto80（1/3>65）6550≤657650CALGBR+Maxi-CHOP+MTX/VP16-Ara-C/CBV7818-696450EUyoungerpatientsR-CHP/DHAP-TAM→ASCT208<657832套細胞淋巴瘤專家講座第21頁NCCN推薦MCL一線治療方案高強度方案CALGB方案（R+MTX+增強CHOP）HyperCVAD方案Nordic方案RCHOP/RDHAP交替序貫RCHOP/RICE低強度方案苯達莫司汀+RRCHOP改良R-HyperCVAD并予R維持套細胞淋巴瘤專家講座第22頁苯達莫司汀

（Bendamustine）套細胞淋巴瘤專家講座第23頁推薦苯達莫司汀劑量初始治療-90mg/m2d1-2，q3-4wk預處理-60-70mg/m2d1-2，q4wk肝腎功效不全患者用藥劑量還未完全確定注意：-骨髓抑制，感染-輸注反應，腫瘤溶解綜合癥-皮疹ChesonBD，RummelMJJCO;27:1492套細胞淋巴瘤專家講座第24頁StiLNHL1-試驗Rummeletal.ASCOPlenary,abstract#3R-苯達莫司汀vsR-CHOP套細胞淋巴瘤專家講座第25頁PFSRummeletal.ASCOPlenary,abstract#3套細胞淋巴瘤專家講座第26頁StiLNHL1：在MCL中進展中位PFSBR35月vsR-CHOP22月BR低毒性兩組間第二腫瘤發(fā)生率、干細胞采集能力無顯著差異推薦BR作為惰性B細胞NHL及MCL一線治療方案MRummeletal,Lancet；381:1203-10套細胞淋巴瘤專家講座第27頁劑量調整R-HyperCVAD老年患者對R-HyperCVAD/MA耐受性差3yFFS73%vs50%P=0.023yOS86%vs74%P=0.047JClinOncol.Oct1;23(28):7013-23.標準劑量R-HyperCVAD/MA套細胞淋巴瘤專家講座第28頁劑量調整R-HyperCVAD臨床反應率Pts%ORR（n=22）77CR/CRu64PR14中位隨訪時間：62月主要副反應為血液學毒性PFSOSAnnOncol.Sep;17(9):1418-23.套細胞淋巴瘤專家講座第29頁維持免疫治療

在MCL治療中地位？套細胞淋巴瘤專家講座第30頁MCLElderly初治，>60-65歲體能評分0-2，分期II-IV期8×R-CHOP6×R-FCIFN-α維持（3×MIU/week）或PegIFN（1mg/kg/week）利妥昔單抗維持（每2月1次直到進展8個國家，n=560（年1月至年10月）套細胞淋巴瘤專家講座第31頁MCLElderly：誘導治療效果ORRCR4年OSR-CHOP86%34%62%R-FC78%（p=NS）40%（p=NS）47%（p=.005）R-FC組出現更多藥品相關副作用及感染相關死亡R-FC組出現更多疾病進展NEnglJMed.Aug9;367(6):520-31.套細胞淋巴瘤專家講座第32頁MCLElderly：維持治療NEnglJMed.Aug9;367(6):520-31.套細胞淋巴瘤專家講座第33頁MCL中CHOPvsR-CHOPOSPFSJClinOncol.Mar20;23(9):1984-92..套細胞淋巴瘤專家講座第34頁MCL一線治療：總結開始診治時機還未建立-無癥狀，惰性MCL可暫隨訪觀察接收HiDAC或MRD已轉陰患者，能否從ASCT中深入獲益？年輕，適當移植患者：-R-HiDAC為基礎化療方案→ASCT-遵照NCCN及ESMO指南老年，伴隨基礎疾病或不適合移植患者-R-苯達莫司汀（當前尚無R維持治療數據）-R-CHOP→R每2月1次維持套細胞淋巴瘤專家講座第35頁MCLElderly研究：總結誘導治療方案更推薦R-CHOP，而非R-FC高OS，低毒性利妥昔單抗維持治療可使初治緩解患者緩解時間顯著延長R-CHOP→R維持4年OS87%長久利妥昔單抗維持低毒性NEnglJMed.Aug9;367(6):520-31.套細胞淋巴瘤專家講座第36頁二線治療方案套細胞淋巴瘤專家講座第37頁理想靶向治療藥品改變了MCL治療常規(guī)套細胞淋巴瘤專家講座第38頁MCL二線治療用藥新型藥品蛋白酶體抑制劑硼替佐米免疫調整劑來那度胺雙功效基烷化劑苯達莫司汀分子靶向藥品mTOR抑制劑

Ofatumumab（西羅莫司）BTK抑制劑伊布替尼PI3Kδ抑制劑idelalisib套細胞淋巴瘤專家講座第39頁來那度胺治療原理破壞細胞因子介導腫瘤和漿細胞之間反應經過免疫調整作用，刺激T細胞及NK細胞活性直接抗增殖效應促進利妥昔單抗標識淋巴瘤細胞和NK/T效應細胞作用Ramsayetal,Blood;114:4713;Witzigetal,JCO;27套細胞淋巴瘤專家講座第40頁MCL-001：來那度胺有效性GoyAetal.JClinOncol.Oct10;31(29):3688-95.套細胞淋巴瘤專家講座第41頁來那度胺治療難治復發(fā)性MCL患者DOR、PFS及OSGoyAetal.JClinOncol.Oct10;31(29):3688-95.套細胞淋巴瘤專家講座第42頁過表示表示下調Pérez-GalánPetal.Blood.Jan6;117(1):26-38.MCL患者中BCR,NF-κB及PI3K/AKT/mTOR信號通路表示紊亂套細胞淋巴瘤專家講座第43頁FostamatinibIbrutinibAVL-292EnzastaurinBortezomibCarfilzomibABT-737ABT-199ObatoclaxIdelalisibIPI-145PerifosineEverolimusTemsirolimusRapamycin套細胞淋巴瘤專家講座第44頁Bortezomib蛋白酶體抑制劑套細胞淋巴瘤專家講座第45頁Bortezmib單藥治療RRMCLReferencePatients，NRegimenORR/CROutcome，MosMedianDORGoyetal,AnnOncol,20:520-5155MCLB1.3mg/m2d1,4,8,11q21days32%ORR8%CR/CRuTTP6.7TTNT7.4PFS6.5CRptshavenotyetreachedmedDORormedTTP,9.2mosinallrespondersFisherRI,etal.JClinOncol,24;4867-74155MCLB1.3mg/m2d1,4,8,11q21days33%ORR8%CRTTP6.29.2mosGerecitanoJ,etal.BrJHeamatol,146;652-510MCL16FLB1.8mg/m2wkly×4,q6w18%ORR0%CRPFS6.76.7mosO’ConnorOAetal.BrJHeamatol,145;34-3940MCLB1.5mg/m2d1,4,8,11q21days50%ORR13%CRPFS5.37.8mosO’ConnorOAetal.JClinOncol,23;676-68411MCL3SLL2MZL10FLB1.5mg/m2d1,4,8,11q21days58%ORR5/11MCLptswithresponse(1CR)SurvivalNR6-19+mosBlenchA,etal.AnnOncol,18:116-12129MCLB1.3mg/m2d1,4,8,11q21days46%(1CRu)TTP12.510mosStraussSJ,etal.JClinOncol,24;2105-1224MCL13FL14OtherB1.3mg/m2d1,4,8,11q21days29%ORRinMCL(1CR)SurvivalNRNotassessable套細胞淋巴瘤專家講座第46頁硼替佐米+利妥昔單抗治療難治復發(fā)MCL套細胞淋巴瘤專家講座第47頁硼替佐米+利妥昔單抗25例患者中，55%為FL，29%為MCLORR=40%，預估2年PFS為24%Cancer.Jun1;117(11):2442-51.套細胞淋巴瘤專家講座第48頁套細胞淋巴瘤專家講座第49頁硼替佐米+利妥昔單抗+地塞米松方案（21天1周期）硼替佐米1.3mg/m2d1,4,8and11利妥昔單抗375mg/m2d1地塞米松40mgd1–4患者特點16位患者，中位年紀66歲，既往接收中位療程數3（1-7）IV期：100%；IPI積分4,510位患者（62.5%）；LDH高于正常：50%有效性ORR：13/16（81%）CR7/16（44%）PR6/16（37%）中位PFS：12.1月；中位OS：25.7月Haematologica.Jul;96(7):1008-14.套細胞淋巴瘤專家講座第50頁生存Haematologica.Jul;96(7):1008-14.PFSOS套細胞淋巴瘤專家講座第51頁CR患者較PR患者獲益多PFSOSHaematologica.Jul;96(7):1008-14.套細胞淋巴瘤專家講座第52頁不良事件Haematologica.Jul;96(7):1008-14.套細胞淋巴瘤專家講座第53頁研究結論硼替佐米+利妥昔單抗+地塞米松治療RRMCL更含有主動意義硼替佐米+利妥昔單抗+地塞米松治療RRMCL毒性反應尚安全CR是疾病是否能夠得到連續(xù)控制一個主要原因套細胞淋巴瘤專家講座第54頁IdelalisibP13Kδ抑制劑套細胞淋巴瘤專家講座第55頁套細胞淋巴瘤專家講座第56頁淋巴結腫大癥狀顯著緩解Blood