毒理學(xué)基本概念

毒理學(xué)基本概念毒理學(xué)基本概念第1頁毒理學(xué)基礎(chǔ)概念第一節(jié)毒物、毒性和毒效應(yīng)第二節(jié)劑量、劑量-反應(yīng)（效應(yīng)）關(guān)系第三節(jié)表示毒性常見指標(biāo)第四節(jié)安全限值毒理學(xué)基本概念第2頁

第一節(jié)毒物，毒性和毒效應(yīng)毒理學(xué)是從生物醫(yī)學(xué)角度研究化學(xué)物質(zhì)對生物機(jī)體損害作用及其機(jī)制科學(xué)。外源化學(xué)物質(zhì)（xenobiotic）內(nèi)源化學(xué)物質(zhì)（endobiotic）

毒理學(xué)基本概念第3頁

毒物（poison）

在一定條件下以較小劑量進(jìn)入機(jī)體就能干擾正常生化過程或生理功效，引發(fā)暫時或者永久性病理改變，甚至危及生命外源化學(xué)物質(zhì)。毒理學(xué)基本概念第4頁★毒物與非毒物之間有絕正確界限？§使二者之間發(fā)生互變主要條件是劑量Paracelsus（1493－1541）：

Allsubstancesarepoisons;thereisnonewhichisnotapoison.Therightdosedifferentiatesfromaremedy.毒理學(xué)基本概念第5頁§接觸路徑也是主要條件食鹽毒理學(xué)基本概念第6頁毒物分類◆按其用途和分布范圍可分為1.工業(yè)化學(xué)品2.食品添加劑3.日用化學(xué)品4.農(nóng)用化學(xué)品5.醫(yī)用化學(xué)品6.環(huán)境污染物7.生物毒素8.軍事毒物9.放射性物質(zhì)工業(yè)毒理學(xué)食品毒理學(xué)環(huán)境毒理學(xué)毒理學(xué)基本概念第7頁按毒物化學(xué)性質(zhì)可分為：

揮發(fā)性毒物：氰化物，醇類，有機(jī)磷等。非揮發(fā)毒物：嗎啡，生物堿等。陰離子毒物：硫酸、亞硝酸、氫氧化鈉等。金屬毒物：砷、汞、鎘等。毒物分類毒理學(xué)基本概念第8頁按毒物在生物體中作用機(jī)理可分為：腐蝕毒：指有強(qiáng)烈腐蝕作用毒物，如硫酸、鹽酸、氫氧化鉀等。實(shí)質(zhì)毒：指能引發(fā)臟器病變及損害毒物，砷，鉛，汞等重金屬鹽和無機(jī)磷等。酶系毒：指抑制正常生理活動酶系毒物，如有機(jī)磷氧化物，二氧化磷等血液毒：指導(dǎo)起血液改變毒物，如一氧化碳、亞硝酸鹽等。毒物分類毒理學(xué)基本概念第9頁毒性毒性（toxicity）：指化學(xué)物質(zhì)引發(fā)有害作用固有能力。物質(zhì)一個內(nèi)在、不變性質(zhì)，取決于物質(zhì)化學(xué)結(jié)構(gòu)。在同等條件下，對機(jī)體損害能力越大化學(xué)物質(zhì)，其毒性越高。相對于同一損害指標(biāo)，需要劑量越小化學(xué)物質(zhì)，其毒性越大。毒理學(xué)基本概念第10頁毒性分級急性毒性：依據(jù)LD50將化學(xué)物質(zhì)分為極毒、劇毒、中等毒、低毒、微毒、無毒等數(shù)個等級。致畸物：依據(jù)致畸指數(shù)大小分為強(qiáng)致畸性、具致畸性、無致畸性3個等級。毒理學(xué)基本概念第11頁外源化學(xué)物急性毒性分級（WHO）毒性分級大鼠一次經(jīng)口LD50(mg/kg)6只大鼠吸入4小時，死亡2~4只濃度(ppm)兔經(jīng)皮LD50(/mg/kg)對人可能致死預(yù)計量g/kg總量(g/60kg)劇毒<1<10<5<0.050.1高毒1~10~5~0.05~3中等毒50~100~44~0.5~30低毒500~1000~350~5~250實(shí)際無毒5000~10000~2180~>15>1000我國食品毒理急性毒性分級法(1994)急性毒性分級大鼠經(jīng)口LD50(mg/kg)大致相當(dāng)于70kg人致死量6級(極毒)<1稍嘗,<7滴5級(劇毒)1~507滴~1茶匙4級(中等毒)51~5001茶匙~35克3級(低毒)501~500035~350克2級(實(shí)際無毒)5001~15000350~1050克1級(無毒)>15000>1050克毒理學(xué)基本概念第12頁毒效應(yīng)毒效應(yīng)（toxiceffect）是化學(xué)物質(zhì)對機(jī)體所致不良或有害生物學(xué)改變現(xiàn)象；是化學(xué)物本身或代謝產(chǎn)物在作用部位到達(dá)一定數(shù)量并停留一定時間，與組織大分子成份相互作用結(jié)果?；瘜W(xué)物與機(jī)體交互作用結(jié)果，受到各種原因影響。毒理學(xué)基本概念第13頁影響毒效應(yīng)原因化學(xué)物原因

毒性（化學(xué)物本身固有屬性）

劑量（影響化學(xué)物毒效應(yīng)最主要原因）劑量相關(guān)暴露特征（接觸路徑、接觸期限、接觸頻率等）機(jī)體原因（選擇毒性）環(huán)境條件化學(xué)物聯(lián)合作用毒理學(xué)基本概念第14頁常見暴露路徑：經(jīng)胃腸道吸收經(jīng)呼吸道吸收經(jīng)皮膚吸收各種注射路徑（靜脈、腹腔、皮下肌肉）

★接觸路徑

相同化學(xué)物質(zhì)即使染毒劑量相同，因?yàn)榻佑|路徑不一樣，吸收速率不一樣則中毒表現(xiàn)也將不一樣。毒理學(xué)基本概念第15頁頻率：接觸間隔時間如短于其生物半減期（ｔ1/2）時，進(jìn)入機(jī)體量大于排出量，易于積累至一個高水平，從而引發(fā)中毒。反之，如接觸間隔時間長于ｔ1/2時，就不易引發(fā)中毒（高劑量接觸時除外）?！锝佑|頻率毒理學(xué)基本概念第16頁毒理學(xué)基本概念第17頁選擇毒性（selectivetoxicity）指一個化學(xué)物質(zhì)只對某種生物產(chǎn)生損害作用，而對其它種類生物無害；或只對機(jī)體內(nèi)某一組織器官發(fā)揮毒性，而對其它組織器官不具毒作用。

毒理學(xué)基本概念第18頁出現(xiàn)選擇毒性原因§物種和細(xì)胞學(xué)差異

毒理學(xué)基本概念第19頁毒物效應(yīng)敏感不敏感乙萘胺膀胱癌狗，人豚鼠黃曲霉毒素B1肝癌大鼠，鱒猴，山羊苯基硫脲（安妥）肺水腫大鼠獼猴二二三肝癌小鼠其它動物鼠特靈

呼衰大鼠貓，狗，小鼠3-甲基膽蒽致癌大鼠，小鼠獼猴反應(yīng)停致畸人，兔大鼠，倉鼠表2.毒性效應(yīng)種族差異毒理學(xué)基本概念第20頁§不一樣生物或組織器官對化學(xué)物質(zhì)生物轉(zhuǎn)化過程差異

（磺胺類化學(xué)物）§不一樣組織器官對化學(xué)物質(zhì)親和力差異

（CO與血紅蛋白）§不一樣組織器官對化學(xué)物質(zhì)所致?lián)p害修復(fù)能力差異：

腦、肝、腎出現(xiàn)選擇毒性原因毒理學(xué)基本概念第21頁

選擇毒性是“雙刃劍”★正面：創(chuàng)造各種特異性藥品用于臨床醫(yī)療、農(nóng)業(yè)和畜牧業(yè)等領(lǐng)域，并從中獲益?！锓疵妫悍磻?yīng)了生物現(xiàn)象多樣性和復(fù)雜性，使毒理學(xué)動物試驗(yàn)結(jié)果外推至人發(fā)生困難。毒理學(xué)基本概念第22頁毒效應(yīng)分類◆速發(fā)與遲發(fā)作用（immediateeffectanddelayedeffect）

★速發(fā)作用：指機(jī)體與化學(xué)物質(zhì)接觸后在短時間內(nèi)出現(xiàn)毒效應(yīng)。★遲發(fā)作用(遠(yuǎn)期作用)：指機(jī)體接觸化學(xué)物質(zhì)后，中毒癥狀缺如或雖有中毒癥狀但似已恢復(fù)，經(jīng)過一定時間間隔才表現(xiàn)出來毒效應(yīng)。如致癌作用。毒理學(xué)基本概念第23頁★

局部作用：指發(fā)生在化學(xué)物質(zhì)與機(jī)體直接接觸部位處損傷作用。★全身作用：指化學(xué)物質(zhì)經(jīng)血液循環(huán)抵達(dá)體內(nèi)其它組織器官引發(fā)毒效應(yīng)?！艟植颗c全身作用（localeffectandsystemiceffect）毒理學(xué)基本概念第24頁★可逆作用：停頓接觸化學(xué)物質(zhì)后，造成損傷能夠逐步恢復(fù)?！锊豢赡孀饔茫和ｎD接觸化學(xué)物質(zhì)后，損傷不能恢復(fù)，甚至深入發(fā)展加重。

化學(xué)物質(zhì)毒作用是否可逆主要取決于接觸化學(xué)物質(zhì)劑量、接觸時間，組織損傷程度，被損傷組織再生能力?！艨赡媾c不可逆作用（reversibleeffectandirreversibleeffect）毒理學(xué)基本概念第25頁★低劑量下即可發(fā)生；★難以觀察到劑量-反應(yīng)關(guān)系；★損害表現(xiàn)各種多樣，輕者僅有皮膚癥狀，重者可致休克、甚至死亡。

◆過敏性反應(yīng)（hypersensibility）或變態(tài)反應(yīng)（allergicreaction）毒理學(xué)基本概念第26頁◆特異體質(zhì)反應(yīng)（idiosyncraticreaction）

因?yàn)檫z傳原因所致對一些化學(xué)物質(zhì)反應(yīng)異常。主要因?yàn)榛蚨鄳B(tài)性，而與免疫性超敏反應(yīng)無關(guān)毒理學(xué)基本概念第27頁損害作用與非損害作用

損害作用（adverseeffect）★其所致機(jī)體生物學(xué)改變是持久或不可逆；★造成機(jī)體功效指標(biāo)改變；★維持體內(nèi)穩(wěn)態(tài)能力下降；★對額外應(yīng)激狀態(tài)代償能力降低；★對其它環(huán)境有害原因易感性增高，使機(jī)體正常形態(tài)、生長發(fā)育過程受到影響；★壽命縮短。毒理學(xué)基本概念第28頁

非損害作用（non-adverseeffect）★不造成機(jī)體形態(tài)、生長發(fā)育過程及壽命改變；★不降低機(jī)體維持穩(wěn)態(tài)能力和對額外應(yīng)激狀態(tài)代償能力；★不影響機(jī)體功效容量各項(xiàng)指標(biāo)改變；★不引發(fā)機(jī)體對其它環(huán)境有害原因易感性增高。損害作用與非損害作用毒理學(xué)基本概念第29頁性質(zhì)：化學(xué)物質(zhì)與機(jī)體接觸后引發(fā)毒效應(yīng)包括肝、腎、肺等實(shí)質(zhì)器官損傷、內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂、免疫抑制、神經(jīng)行為改變、出現(xiàn)畸胎、形成腫瘤等各種形式。強(qiáng)度：效應(yīng)范圍則從微小生理生化正常值異常改變到顯著臨床中毒表現(xiàn)，直至死亡。毒效應(yīng)這些性質(zhì)與強(qiáng)度改變組成了化學(xué)物質(zhì)毒效應(yīng)譜(spectrum0ftoxiceffects)毒效應(yīng)譜毒理學(xué)基本概念第30頁反應(yīng)毒效應(yīng)終點(diǎn)觀察指標(biāo)

特異指標(biāo)：這類指標(biāo)出現(xiàn)與特定化學(xué)物質(zhì)之間有著明確因果關(guān)系★優(yōu)點(diǎn)：有利于說明中毒機(jī)制★不足之處：完成系統(tǒng)毒理學(xué)研究之前常難以確定；指標(biāo)各種多樣，無法對不一樣化學(xué)物質(zhì)毒性大小進(jìn)行比較。毒理學(xué)基本概念第31頁死亡指標(biāo)：在急性毒性評價中，死亡是經(jīng)常使用主要指標(biāo)。

★優(yōu)點(diǎn)：簡單、客觀、易于觀察；可作為衡量不一樣作用部位和作用機(jī)制化學(xué)物質(zhì)毒性大小標(biāo)準(zhǔn)。★比較粗糙，不能反應(yīng)毒作用本質(zhì)。反應(yīng)毒作用終點(diǎn)觀察指標(biāo)

毒理學(xué)基本概念第32頁

生物學(xué)標(biāo)志

（biomarker，biologicalmarker）

又稱生物學(xué)標(biāo)識，是指針對于經(jīng)過生物學(xué)屏障進(jìn)入組織或體液化學(xué)物質(zhì)及其代謝產(chǎn)物、以及與它們所引發(fā)生物學(xué)效應(yīng)相關(guān)檢測指標(biāo)毒理學(xué)基本概念第33頁分類暴露生物學(xué)標(biāo)志效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志易感性生物學(xué)標(biāo)志

毒理學(xué)基本概念第34頁暴露生物學(xué)標(biāo)志是對各種組織、體液或排泄物中存在化學(xué)物質(zhì)及其代謝產(chǎn)物，或它們與內(nèi)源性物質(zhì)作用反應(yīng)產(chǎn)物測定值，可提供相關(guān)化學(xué)物質(zhì)暴露信息。（1）體內(nèi)劑量標(biāo)志，即內(nèi)劑量或靶劑量。如檢測人體生物材料如血液、尿液中鉛、汞、鎘等重金屬含量能夠準(zhǔn)確判斷其機(jī)體暴露珠平。（2）生物效應(yīng)劑量標(biāo)志能夠反應(yīng)化學(xué)物質(zhì)及其代謝產(chǎn)物與一些組織細(xì)胞或靶分子相互作用所形成反應(yīng)產(chǎn)物含量。毒理學(xué)基本概念第35頁效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志指機(jī)體中可測出生化、生理、行為等方面異?；虿±斫M織學(xué)方面改變，可反應(yīng)與不一樣靶劑量外源化學(xué)物或其代謝物相關(guān)聯(lián)對健康有害效應(yīng)信息。包含反應(yīng)早期生物效應(yīng)(earlybiologicaleffect)、結(jié)構(gòu)和／或功效改變(alteredstructure／function)、及疾病(disease)三類標(biāo)志物。毒理學(xué)基本概念第36頁易感性生物學(xué)標(biāo)志

是反應(yīng)機(jī)體對化學(xué)物質(zhì)毒作用敏感程度指標(biāo)。遺傳原因起到了十分主要作用。

易感性生物學(xué)標(biāo)志主要用于易感人群篩檢與監(jiān)測，在此基礎(chǔ)上可采取有效辦法進(jìn)行有針對性預(yù)防。

毒理學(xué)基本概念第37頁生物學(xué)標(biāo)志接觸標(biāo)志效應(yīng)標(biāo)志暴露吸收劑量靶劑量生物學(xué)效應(yīng)健康效應(yīng)易感性標(biāo)志圖2-2從暴露到健康效應(yīng)模式圖和與生物學(xué)標(biāo)志關(guān)系毒理學(xué)基本概念第38頁以下哪種屬于效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志A.化學(xué)物原型B.代謝物C.疾病D.血紅蛋白加合物E.代謝酶多態(tài)性毒理學(xué)基本概念第39頁

第二節(jié)劑量和劑量-效應(yīng)關(guān)系和劑

量-反應(yīng)關(guān)系暴露劑量：單位體重暴露外源化學(xué)物量或環(huán)境中濃度。給予劑量：機(jī)體實(shí)際攝入、吸入或應(yīng)用于皮膚外源化學(xué)物量。內(nèi)劑量：已被吸收進(jìn)入體內(nèi)量。生物有效劑量：又稱靶劑量，送達(dá)劑量中抵達(dá)毒作用部位個別。毒理學(xué)基本概念第40頁毒理學(xué)中劑量通常是指機(jī)體接觸化學(xué)物質(zhì)量或給予機(jī)體化學(xué)物質(zhì)量（給予劑量或暴露劑量），單位為mg／kg體重、mg／cm2皮膚等。當(dāng)一個化學(xué)物質(zhì)經(jīng)由不一樣路徑與機(jī)體接觸時，其吸收系數(shù)與吸收速率各不相同。所以在提及劑量時，必須說明接觸路徑。毒理學(xué)基本概念第41頁效應(yīng)與反應(yīng)★效應(yīng)（effect）指化學(xué)毒物與機(jī)體接觸后引發(fā)生物學(xué)改變，又稱生物效應(yīng)。

量效應(yīng)（gradedeffect）：有強(qiáng)度和性質(zhì)差異，能夠用某種測量數(shù)值表示。為計量資料。質(zhì)效應(yīng)（quantaleffect）：沒有強(qiáng)度差異，不能以詳細(xì)數(shù)值表示，而只能以“陰性或陽性”、“有或無”來表示，屬于計數(shù)資料，如死亡或存活、患病或未患病。毒理學(xué)基本概念第42頁★反應(yīng)（response）：化學(xué)物質(zhì)引發(fā)出現(xiàn)質(zhì)效應(yīng)個體數(shù)量在群體中占有百分比，如死亡率、患病率、腫瘤發(fā)生率。毒理學(xué)基本概念第43頁劑量-反應(yīng)（效應(yīng)）關(guān)系

劑量-效應(yīng)關(guān)系（gradeddose-responserelationship）：表示化學(xué)物質(zhì)劑量與個體中發(fā)生量效應(yīng)強(qiáng)度之間關(guān)系。劑量-反應(yīng)關(guān)系（quantaldose-responserelationship）：表示化學(xué)物質(zhì)劑量與某一群體中質(zhì)效應(yīng)發(fā)生率之間關(guān)系。毒理學(xué)基本概念第44頁劑量-效應(yīng)關(guān)系毒理學(xué)基本概念第45頁

為檢測某種化學(xué)物質(zhì)經(jīng)口路徑染毒LD50，將試驗(yàn)小鼠分為6組采取不一樣劑量進(jìn)行染毒，結(jié)果以下：劑量mg/kg動物數(shù)死亡數(shù)

36.4410051.0210171.431031001051401071961010劑量-反應(yīng)關(guān)系毒理學(xué)基本概念第46頁劑量-反應(yīng)（效應(yīng)）曲線定義：

以表示量效應(yīng)強(qiáng)度計量單位或表示反應(yīng)（質(zhì)效應(yīng)）百分率為縱坐標(biāo)、以劑量為橫坐標(biāo)繪制散點(diǎn)圖，得到一條曲線。毒理學(xué)基本概念第47頁常見類型★直線化學(xué)物質(zhì)劑量改變與反應(yīng)改變成正比。

假如人體或動物對外源化學(xué)物易感性完全相同，則在某個劑量全部個體都發(fā)生相同毒作用。少見。★Ｓ形曲線可見于劑量-反應(yīng)（效應(yīng)）關(guān)系中

對稱S型曲線和非對稱S型曲線（常見）

當(dāng)群體中全部個體對某一化學(xué)物質(zhì)敏感性差異呈正態(tài)分布時，劑量與反應(yīng)率之間關(guān)系表現(xiàn)為對稱S形曲線。如敏感性差異呈偏態(tài)分布，則表現(xiàn)為非對稱S形曲線。毒理學(xué)基本概念第48頁毒理學(xué)基本概念第49頁★拋物線為一條先陡峭后平緩曲線，類似于數(shù)學(xué)中對數(shù)曲線，又稱為對數(shù)曲線型。常見于劑量-效應(yīng)關(guān)系中。毒理學(xué)基本概念第50頁★“U”型曲線U型曲線通常被稱為毒物興奮性劑量-反應(yīng)關(guān)系曲線，即在低劑量條件下表現(xiàn)為適當(dāng)刺激反應(yīng)，而在高劑量條件下表現(xiàn)為抑制作用。機(jī)制：（1）、為抵抗外來刺激，機(jī)體產(chǎn)生應(yīng)激調(diào)整機(jī)制（2）、酶或受體結(jié)合位點(diǎn)飽和，使得不一樣劑量同一物質(zhì)表現(xiàn)出完全不一樣效應(yīng)。（3）、化學(xué)物質(zhì)本身含有各種作用方式毒理學(xué)基本概念第51頁劑量－反應(yīng)曲線轉(zhuǎn)換反應(yīng)率與概率單位之間對應(yīng)關(guān)系

反應(yīng)率（%）s概率單位0.1-322.3-2315.9-1450.00584.11697.72799.938毒理學(xué)基本概念第52頁S型曲線轉(zhuǎn)換為直線后，能夠全方面反應(yīng)化學(xué)物質(zhì)毒性特征兩種化學(xué)物質(zhì)危險性比較毒理學(xué)基本概念第53頁第三節(jié)毒性參數(shù)致死劑量（lethaldose）★絕對致死劑量（absolutelethaldose,LD100）化學(xué)物質(zhì)引發(fā)受試對象全部死亡所需要最低劑量或濃度。如再降低劑量，即有存活者。毒理學(xué)基本概念第54頁★最小致死劑量（minimallethaldose,MLD或LD01；）指化學(xué)物質(zhì)引發(fā)受試對象中個別組員出現(xiàn)死亡劑量。從理論上講，低于此劑量即不能引發(fā)死亡?！镒畲蠓侵滤绖┝浚╩aximaltolerancedose,MTD或LD0）指化學(xué)物質(zhì)不引發(fā)受試對象出現(xiàn)死亡最高劑量。若高于該劑量即可出現(xiàn)死亡。中選擇劑量范圍依據(jù)。

毒理學(xué)基本概念第55頁★半數(shù)致死劑量（medianlethaldose,LD50）指化學(xué)物質(zhì)引發(fā)二分之一受試對象出現(xiàn)死亡所需要劑量。又稱致死中量。

LD50是評價化學(xué)物質(zhì)急性毒性大小最主要參數(shù)，也是對不一樣化學(xué)物質(zhì)進(jìn)行急性毒性分級基礎(chǔ)標(biāo)準(zhǔn)?；瘜W(xué)物質(zhì)急性毒性越大，其LD50數(shù)值越小。毒理學(xué)基本概念第56頁LD50影響原因不一樣種屬動物接觸路徑不一樣性別動物敏感性不一樣

試驗(yàn)室環(huán)境、喂飼條件、染毒時間、受試物濃度、溶劑性質(zhì)、試驗(yàn)者操作技術(shù)熟練程度

毒理學(xué)基本概念第57頁★在計算LD50時，還要求出95％可信限，以LD50土1.96σ來表示誤差范圍。在各種急性毒性分級標(biāo)準(zhǔn)中，等級間數(shù)值普通可相差10倍，就是充分考慮到了LD50波動性。

NIH小鼠經(jīng)口服一次給予度洛西汀后，結(jié)果按Bliss法計算其LD50為83.5mg/kg，95%可信限為74.1～93.4mg/kg，屬中等毒級。

毒理學(xué)基本概念第58頁

農(nóng)藥急性毒性分級毒理學(xué)基本概念第59頁LD0、LD100、LD50應(yīng)用LD0和LD100常作為急性毒性試驗(yàn)中選擇劑量范圍依據(jù)

LD0作為最低劑量中間設(shè)2-3個劑量組LD50LD100作為最高劑量毒理學(xué)基本概念第60頁閾值

閾值（threshold）指化學(xué)物質(zhì)引發(fā)受試對象開始發(fā)生效應(yīng)劑量或濃度，即低于閾值時效應(yīng)不發(fā)生，而到達(dá)閾值時效應(yīng)將發(fā)生。每種效應(yīng)（有害作用和非有害作用）分別有自己閾值。有害效應(yīng)閾值應(yīng)在NOAEL和LOAEL之間非有害效應(yīng)閾值應(yīng)在NOEL和LOEL之間閾值不能由試驗(yàn)室工作所確定實(shí)際工作中常見NOAEL和NOEL作為近似值毒理學(xué)基本概念第61頁

在要求暴露條件下，經(jīng)過試驗(yàn)和觀察，一個物質(zhì)引發(fā)機(jī)體某種有害作用最低劑量或濃度，此種有害改變與同一物種、品系正常機(jī)體是能夠區(qū)分?！镉^察到有害作用最低水平★未觀察到有害作用水平指化學(xué)物質(zhì)在一定時間內(nèi)，按一定方式與機(jī)體接觸，用當(dāng)代檢測方法和最靈敏觀察指標(biāo)不能發(fā)覺任何損害作用最高劑量。在詳細(xì)試驗(yàn)研究中，比NOAEL高一個劑量組試驗(yàn)劑量就是LOAEL毒理學(xué)基本概念第62頁LOAEL和NOAEL是毒理學(xué)中主要參數(shù)，在制訂化學(xué)物質(zhì)安全限值時起著主要作用。毒理學(xué)基本概念第63頁★觀察到作用最低水平

★未觀察到作用水平觀察到作用最低水平（lowestobservedeffectlevel，LOEL):在要求暴露條件下，經(jīng)過試驗(yàn)和觀察，與適當(dāng)對照組機(jī)體比較，一個物質(zhì)引發(fā)機(jī)體某種作用最低劑量或濃度。未觀察到作用水平（noobservedeffectlevel，NOEL):在要求暴露條件下，經(jīng)過試驗(yàn)和觀察，與適當(dāng)對照組機(jī)體比較，一個物質(zhì)不引發(fā)機(jī)體任何作用最低劑量或濃度。毒理學(xué)基本概念第64頁毒作用帶急性毒作用帶（acutetoxiceffectzone,Zac）：為半數(shù)致死劑量與急性閾劑量比值。

Zac=LD50／Limac

★Zac值小，說明化學(xué)物質(zhì)從產(chǎn)生輕微損害到造成急性死亡劑量范圍窄，引發(fā)急性死亡危險性大；反之，則說明引發(fā)急性死亡危險性小。毒理學(xué)基本概念第65頁慢性毒作用帶（chronictoxiceffectzone,Zch）：為急性閾劑量與慢性閾劑量比值。

Zch

＝Limac／Limch★Zch值大，說明Limac與Limch之間劑量范圍大，由極輕微毒效應(yīng)到較為顯著中毒表現(xiàn)之間發(fā)生發(fā)展過程較為隱匿，易被忽略，故發(fā)生慢性中毒危險性大；反之，則說明發(fā)生慢性中毒危險性小。毒理學(xué)基本概念第66頁第四節(jié)安全限值

安全限值即衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)，是對各種環(huán)境介質(zhì)(空氣、土壤、水、食品等)中化學(xué)、物理和生物有害原因要求限量要求。低于此種濃度和接觸時間內(nèi)，依據(jù)現(xiàn)有知識，不會觀察到任何直接和或間接有害作用。毒理學(xué)基本概念第67頁指允許正常成人每日由外環(huán)境攝入體內(nèi)特定化學(xué)物質(zhì)總量。在此劑量下，終生每日攝入該化學(xué)物質(zhì)不會對人體健康造成任何可測量出健康危害，單位用mg/kgbw表示。每日允許攝入量(acceptabledailyintake,ADI)毒理學(xué)基本概念第68頁在勞動環(huán)境中，MAC是指車間內(nèi)工人工作地點(diǎn)空氣中某種化學(xué)物質(zhì)不可超越濃度。在此濃度下，工人長久從事生產(chǎn)勞動，不致引發(fā)任何急性或慢性職業(yè)危害。在生活環(huán)境中，MAC是指對大氣、水體、土壤等介質(zhì)中有毒物質(zhì)濃度限量標(biāo)準(zhǔn)。接觸人群中最敏感個體即刻暴露或終生接觸該水平化學(xué)物質(zhì)，不會對其本人或后代產(chǎn)生有害影響。

最高允許濃度（maximumallowableconcentration,MAC）毒理學(xué)基本概念第69頁為美國政府工業(yè)衛(wèi)生學(xué)家委員會（ACGIH）推薦生產(chǎn)車間空氣中有害物質(zhì)職業(yè)接觸限值。為絕大多數(shù)工人天天重復(fù)接觸不致引發(fā)損害作用濃度。因?yàn)閭€體敏感性差異，在此濃度下不排除少數(shù)工人出現(xiàn)不適、既往疾病惡化、甚至罹患職業(yè)病。

閾限值（thresholdlimitvalue,TLV）毒理學(xué)基本概念第70頁由美國環(huán)境保護(hù)局（EPA）首先提出，用于非致癌物質(zhì)危險度評價。RfD為環(huán)境介質(zhì)（空氣、水、土壤、食品等）中化學(xué)物質(zhì)日平均接觸劑量預(yù)計值。人群（包含敏感亞群）在終生接觸該劑量水平化學(xué)物質(zhì)條件下，預(yù)期一生中發(fā)生非致癌或非致突變有害效應(yīng)危險度可低至不能檢出程度。

參考劑量（referencedose,RfD）毒理學(xué)基本概念第71頁

毒性參數(shù)和安全限量劑量軸毒理學(xué)基本概念第72頁動物試驗(yàn)外推到人通常有三種基礎(chǔ)方法：（1）利用不確定系數(shù)(安全系數(shù))；（2）利用藥品動力學(xué)外推(用于藥品安全性評價并考慮到受體敏感性差異)；（3）利用數(shù)學(xué)模型。安全限值毒理學(xué)基本概念第73頁不確定系數(shù)和安全系數(shù)(UF,safetyfactor,SF)不確定系數(shù)100倍物種間差異10倍個體間差異10倍毒效學(xué)100.4（2.5）毒動學(xué)100.6（4.0）毒效學(xué)100.5（3.2）毒動學(xué)100.5（3.2）圖2-5100倍不確定系數(shù)（安全系數(shù)）組成（Renwick,1993）毒理學(xué)基本概念第74頁

確定動物最大無作用劑量確定人體每日允許攝入量

確定每日總膳食中允許量

確定每種食物中最高允許量

制訂食品中有毒物質(zhì)限量標(biāo)準(zhǔn)毒理學(xué)基本概念第75頁1.確定動物最大無作用劑量(MNL)

在毒性試驗(yàn)條件下,試驗(yàn)動物不顯示毒效最大劑量主要依據(jù)急性毒性，重復(fù)染毒毒性，亞慢性毒性試驗(yàn)毒性試驗(yàn)確定急性毒性試驗(yàn)：一次性或24小時內(nèi)屢次給予動物受試物，觀察動物一周內(nèi)發(fā)生毒效應(yīng)亞慢性毒性試驗(yàn)：使動物在3個月重復(fù)屢次接觸受試物，其劑量依據(jù)LD50確定，普通為LD501/10~1/20制訂方法毒理學(xué)基本概念第76頁2.確定人體每日允許攝入量(acceptabledailyintake,ADI)

人類終生每日攝入該化學(xué)物質(zhì)，對人體健康無任何不良效應(yīng)劑量mg/kg.BWADI(mg/kg.BW）=MNL*1/100*人群體重(60kg)3.確定每日膳食中允許含量（一日總允許量）有毒化學(xué)物質(zhì)進(jìn)入人體路徑食物80-85%H20

空氣每日膳食總允許量mg/d=ADI*食物百分比（80-85%）4.確定每種食物最高允許量進(jìn)行膳食調(diào)查,了解含有受試物食物種類及數(shù)量毒理學(xué)基本概念第77頁

糧食500g

食物總量1000g/d蔬菜300g

其它食品200g

（1）只有糧食含有受試物

最高允許量=一日總允許量*———（食物系數(shù)）

（2）糧食蔬菜均含有受試物

最高允許量=一日總允許量*————