糖皮質(zhì)激素中英對照專家講座

掌握：

糖皮質(zhì)激素藥理作用、抗炎作用特點(diǎn)和基本機(jī)制；抗炎作用與抗免疫作用二重性；臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)熟悉：

糖皮質(zhì)激素體內(nèi)過程、禁忌癥、使用方法糖皮質(zhì)激素中英對照專家講座第1頁糖皮質(zhì)激素中英對照專家講座第2頁一、腎上腺皮質(zhì)激素分類

(adrenocorticalhormones)-甾體類化合物鹽皮質(zhì)激素—球狀帶分泌（醛固酮；去氧皮質(zhì)酮等）腎外糖皮質(zhì)激素—束狀帶分泌上（氫化可松；可松等）腺性激素—網(wǎng)狀帶分泌皮（雄激素；少許雌激素）質(zhì)內(nèi)糖皮質(zhì)激素中英對照專家講座第3頁二、化學(xué)結(jié)構(gòu)及構(gòu)效關(guān)系基本結(jié)構(gòu)為甾核C3酮基C4-5雙鍵C20羰基腎上腺皮質(zhì)激素基本結(jié)構(gòu)及維持生理功效必需基團(tuán)糖皮質(zhì)激素中英對照專家講座第4頁鹽皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)構(gòu)C17上無-OH，C11上無O或有O與C18相聯(lián)糖皮質(zhì)激素中英對照專家講座第5頁糖皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)構(gòu)C17上有-OH，C11上有=O或-OH；C1-2為雙鍵抗炎作用增強(qiáng)、水鹽代謝作用減弱糖皮質(zhì)激素中英對照專家講座第6頁C9引入-F，C16引入-CH3或-OH則抗炎作用更強(qiáng)、水鹽代謝作用更弱糖皮質(zhì)激素中英對照專家講座第7頁三、生理作用糖代謝升高血糖（糖原合成）蛋白質(zhì)代謝負(fù)氮平衡（淋巴和皮膚等組織蛋白質(zhì)分解增加，合成抑制）脂肪代謝促進(jìn)分解，抑制合成---血膽固醇，脂肪重新分布糖皮質(zhì)激素中英對照專家講座第8頁水電解質(zhì)代謝潴鈉排鉀；利尿；低血鈣核酸代謝誘導(dǎo)特殊mRNA合成---轉(zhuǎn)錄一個(gè)抑制細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)功效蛋白質(zhì)---抑制細(xì)胞對葡萄糖、氨基酸等物質(zhì)攝取糖皮質(zhì)激素中英對照專家講座第9頁四、藥理作用1.允許作用(permissiveaction)

糖皮質(zhì)激素對有些組織細(xì)胞無直接效應(yīng)，但可給其它激素作用發(fā)揮創(chuàng)造有利條件糖皮質(zhì)激素中英對照專家講座第10頁2.抗炎作用反抗各種原因所致炎癥（物理、化學(xué)、生物、免疫等）炎癥早期紅、腫、熱、痛癥狀減輕;炎癥后期延緩肉芽組織生成，預(yù)防瘢痕形成但同時(shí)可降低機(jī)體防御功效，造成感染擴(kuò)散、妨礙創(chuàng)口愈合糖皮質(zhì)激素中英對照專家講座第11頁抗炎作用特點(diǎn)：作用強(qiáng)大能抑制各種原因引發(fā)炎癥抑制炎癥全過程抗炎不抗菌糖皮質(zhì)激素中英對照專家講座第12頁抗炎作用機(jī)制

基本機(jī)制：糖皮質(zhì)激素（GCS）與靶細(xì)胞胞漿內(nèi)受體（GC-R）結(jié)合，影響了參予炎癥一些基因轉(zhuǎn)錄而產(chǎn)生抗炎作用

。（基因效應(yīng)）糖皮質(zhì)激素中英對照專家講座第13頁糖皮質(zhì)激素受體(GR)由約800個(gè)氨基酸組成激素結(jié)合區(qū)：在羧基端，能與激素特異性結(jié)合中央兩個(gè)鋅指各結(jié)合4個(gè)半胱氨酸，為DNA結(jié)合區(qū)N端功效區(qū)τ1與DNA結(jié)合后轉(zhuǎn)錄性基因轉(zhuǎn)移活化及與其它轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合相關(guān)激素結(jié)合功效區(qū)τ2與進(jìn)入核內(nèi)及形成二聚體相關(guān)糖皮質(zhì)激素中英對照專家講座第14頁GR受體未活化時(shí)與熱休克蛋白90(Hsp90)、熱休克蛋白70(Hsp70)及親免疫蛋白（IP）組成復(fù)合體HSP90（90KD）作用：掩蓋DNA結(jié)合區(qū)而使R處于無活性狀態(tài)糖皮質(zhì)激素中英對照專家講座第15頁GCS作用基本過程：GCS與GR結(jié)合后Hsp90、Hsp70及IP被解離GCS-GR復(fù)合物活化進(jìn)入核內(nèi)與靶基因開啟子序列糖皮質(zhì)激素反應(yīng)成份(GRE)負(fù)性糖皮質(zhì)激素反應(yīng)成份(nGRE)結(jié)合對應(yīng)轉(zhuǎn)錄增加或降低改變介質(zhì)相關(guān)蛋白水平，進(jìn)而對炎癥細(xì)胞和分子產(chǎn)生影響而發(fā)揮抗炎作用糖皮質(zhì)激素中英對照專家講座第16頁激素與胞漿內(nèi)受體結(jié)合，促其釋出hsp90、hsp70和IP，受體進(jìn)入細(xì)胞核與靶基因GRE結(jié)合，調(diào)整基因表示，最終產(chǎn)生生物效應(yīng)。糖皮質(zhì)激素中英對照專家講座第17頁抗炎作用主要步驟抑制炎性介質(zhì)產(chǎn)生與釋放

增加淋巴細(xì)胞合成脂皮lipocortin-1抑制PLA2造成PGs(擴(kuò)管)與LTs(趨化)生成降低

誘導(dǎo)血管擔(dān)心素轉(zhuǎn)化酶（ACE）緩激肽(擴(kuò)管)降解糖皮質(zhì)激素中英對照專家講座第18頁抑制細(xì)胞因子產(chǎn)生細(xì)胞因子作用機(jī)制(慢性炎癥)：促進(jìn)白細(xì)胞滲出、粘附內(nèi)皮細(xì)胞、嗜中性細(xì)胞及巨噬細(xì)胞活化血管通透性，成纖維細(xì)胞增生，刺激LC增殖、分化GCS抑制IL-1,2,5,6,8，TNFα,GM-CSF等細(xì)胞因子分泌，并影響其生物效應(yīng)糖皮質(zhì)激素中英對照專家講座第19頁抑制粘附因子產(chǎn)生(ICAM-1,E-選擇素等);抑制一氧化氮合酶(NOsynthase,NOS)活性;

對炎癥細(xì)胞凋亡影響細(xì)胞增殖相關(guān)基因(C-myc,C-myb)表示下調(diào)特異性核酸內(nèi)切酶表示增高細(xì)胞凋亡

糖皮質(zhì)激素中英對照專家講座第20頁3.免疫抑制與抗過敏作用免疫抑制作用機(jī)制

抑制巨噬細(xì)胞反抗原吞噬與處理抑制淋巴母細(xì)胞增殖使血液中淋巴細(xì)胞降低治療劑量抑制細(xì)胞免疫，大劑量抑制體液免疫反抗免疫反應(yīng)所致炎癥反應(yīng)抗過敏作用機(jī)制

抑制抗原-抗體反應(yīng)引發(fā)肥大細(xì)胞脫顆粒釋放組胺、5-羥色胺、過敏性慢反應(yīng)物質(zhì)、緩激肽等糖皮質(zhì)激素中英對照專家講座第21頁4.抗毒作用提升機(jī)體對細(xì)菌內(nèi)毒素耐受力穩(wěn)定溶酶體膜，降低內(nèi)源性致熱原釋放

降低體溫調(diào)整中樞對內(nèi)熱原敏感性不能中和內(nèi)毒素，對外毒素?fù)p害亦無保護(hù)作用糖皮質(zhì)激素中英對照專家講座第22頁5.抗休克作用（超大劑量）擴(kuò)張痙攣血管和加強(qiáng)心肌收縮力抑制一些炎性因子產(chǎn)生穩(wěn)定溶酶體膜，降低心肌抑制因子（MDF）形成提升機(jī)體對內(nèi)毒素耐受力糖皮質(zhì)激素中英對照專家講座第23頁6.對血液與造血系統(tǒng)影響紅細(xì)胞、血紅蛋白增加；血小板增多，提升纖維蛋白原濃度，縮短凝血時(shí)間；提升中性白細(xì)胞數(shù)量，但其功效下降；LC、嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量降低糖皮質(zhì)激素中英對照專家講座第24頁7.其它作用中樞神經(jīng)系統(tǒng)提升中樞興奮性消化系統(tǒng)大劑量可誘發(fā)或加重潰瘍骨骼

骨質(zhì)脫鈣，骨質(zhì)疏松糖皮質(zhì)激素中英對照專家講座第25頁五、體內(nèi)過程口服、注射均可吸收短效制劑口服1-2小時(shí)起效，作用連續(xù)8-12小時(shí)

90%以上與血漿蛋白結(jié)合77%與皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（CBG）結(jié)合15%與白蛋白結(jié)合糖皮質(zhì)激素中英對照專家講座第26頁影響CBG合成原因雌激素促進(jìn)CBG在肝中合成妊娠、雌激素治療時(shí)CBG增高，游離氫化可松降低肝、腎疾病時(shí)CBG合成降低，游離型皮質(zhì)激素增多糖皮質(zhì)激素中英對照專家講座第27頁主要在肝中代謝，與葡萄糖醛酸或硫酸結(jié)合，與未結(jié)合部分一起由尿排出可松與潑尼松須在肝內(nèi)分別轉(zhuǎn)化為氫化可松與潑尼松龍而生效

嚴(yán)重肝功效不全者須給予氫化可松與潑尼松龍與肝藥酶誘導(dǎo)劑適用需加大皮質(zhì)激素劑量糖皮質(zhì)激素中英對照專家講座第28頁糖皮質(zhì)激素中英對照專家講座第29頁六、臨床應(yīng)用替換療法：

急慢性腎上腺皮質(zhì)機(jī)能減退癥（腎上腺危象）腦垂體前葉機(jī)能減退癥腎上腺次全切除

糖皮質(zhì)激素中英對照專家講座第30頁嚴(yán)重感染或炎癥

用藥標(biāo)準(zhǔn)1.標(biāo)準(zhǔn)上限用于伴顯著毒血癥狀嚴(yán)重感染，普通感染不用2.早期、短程、大劑量使用3.與足量有效抗菌藥品適用,癥狀控制后，先停激素，后?？咕帯?.普通病毒、真菌感染不用糖皮質(zhì)激素中英對照專家講座第31頁預(yù)防一些炎癥后遺癥輔用激素可降低炎性滲出,預(yù)防組織過分破壞，防止產(chǎn)生粘連或疤痕等后遺癥而引發(fā)嚴(yán)重功效障礙糖皮質(zhì)激素中英對照專家講座第32頁本身免疫性疾病及過敏性疾病普通不單用，多綜合治療本身免疫性疾病:不能根治過敏性疾病：僅用于嚴(yán)重病例或其它抗過敏藥無效時(shí)。免疫排斥反應(yīng)：加用其它免疫抑制劑糖皮質(zhì)激素中英對照專家講座第33頁抗休克:輔助治療各種休克感染中毒性休克：早期、短程、大劑量+抗菌藥過敏性休克：Ad（首選）+GCS（嚴(yán)重時(shí)）心源性休克：病因治療+GCS(輔助)低血容量性休克：補(bǔ)液、補(bǔ)鉀+GCS（無效

時(shí)超大劑量輔用）糖皮質(zhì)激素中英對照專家講座第34頁血液病：如急淋、再障、粒細(xì)胞降低、血小板降低癥，過敏性紫癜等短期有效，停藥易復(fù)發(fā)。糖皮質(zhì)激素中英對照專家講座第35頁局部應(yīng)用皮膚?。簼裾睢⑴Ｆぐ_等(嚴(yán)重者仍需全身用藥）眼部炎癥：結(jié)膜炎、角膜炎、虹膜炎封閉療法：糖皮質(zhì)激素中英對照專家講座第36頁七、不良反應(yīng)1．長久大量應(yīng)用引發(fā)不良反應(yīng)醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功效亢進(jìn)誘發(fā)、加重感染：免疫抑制之故加有效抗菌藥適用消化系統(tǒng)并發(fā)癥：誘發(fā)或加重潰瘍病心血管系統(tǒng)并發(fā)癥：高血壓、動脈粥樣硬化骨質(zhì)疏松，肌肉萎縮，傷口愈合延遲精神失?；虬d癇糖皮質(zhì)激素中英對照專家講座第37頁2.停藥反應(yīng)（1）醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功效不全或萎縮

突然停藥或遇應(yīng)激情況時(shí)發(fā)生防治:1.不可驟停，應(yīng)遲緩減量。2.盡可能降低每日維持量或采取隔日療法。3.停藥后六個(gè)月甚至1-2年內(nèi)，如遇應(yīng)激情況，應(yīng)及時(shí)給予足量GCS。糖皮質(zhì)激素中英對照專家講座第38頁糖皮質(zhì)激素中英對照專家講座第39頁（2）反跳現(xiàn)象：

突然停藥或減量過快而致，原病復(fù)發(fā)或惡化。加大劑量給藥，控制癥狀后逐步減量、停藥糖皮質(zhì)激素中英對照專家講座第40頁八、禁忌癥嚴(yán)重精神病和癲癇活動性消化性潰瘍骨折、創(chuàng)傷修復(fù)期腎上腺皮質(zhì)功效亢進(jìn)嚴(yán)重高血壓，糖尿病，孕婦抗菌藥不能控制感染糖皮質(zhì)激素中英對照專家講座第41頁九、分類類別代表藥品抗炎作用（比值）等效劑量（mg）水鹽代謝（比值）皮質(zhì)功效抑制短效氫化可松120+++中效潑尼松45+++長久有效地塞米松300.75-+++外用氟輕松40+++糖皮質(zhì)激素中英對照專家講座第42頁十、使用方法與療程小劑量替換療法垂體前葉、腎上腺皮質(zhì)功效缺失普通劑量長久療法適于慢性疾病大劑量突擊療法嚴(yán)重中毒性感染、休克隔日療法對腎上腺皮質(zhì)功效抑制最小1日或2日總量隔日早晨一次給予糖皮質(zhì)激素中英對照專家講座第43頁

AdrenocorticalhormonesThesteroidcompoundsproducedbytheadrenalcontexarecalledadrenocorticosteroids,andtheycanbedividedintotwomajorgroupsdependingontheirrelativemetabolic(glucocorticoid)versuselectrolyte-regulating(mineralocorticoid)activity

糖皮質(zhì)激素中英對照專家講座第44頁HYDROCORTISONE(CORTISOL)isthemainglucocorticoidproducedbytheadrenalglandsThepharmacologicalactionsofsteroidareanextensionoftheirphysiologicaleffects

Almosteverycellinthebodywillrespondtothesecompounds糖皮質(zhì)激素中英對照專家講座第45頁Afterenteringthecellandbindingtothereceptor,thereceptor-hormonecomplexistransportedintothenucleuswhereitactsasatranscriptionfactorforspecificgenesAllofthesteroids(includingthesexsteroids)bindtointracellularreceptorsintargettissues糖皮質(zhì)激素中英對照專家講座第46頁GlucocorticoidsGlucocorticoidsreceptorsarefoundinvirtuallyeverycellinthebodyGlucocorticoidspromotemetabolismofproteinandgluconeogenesis.Theglucocorticoidsstimulateformationofglucoseandcausebreakdownofpro