制藥用水的貯存分配和使用專家講座

五.制藥用水貯存、分配和使用1.制藥用水貯存分配系統(tǒng)有效控制微生物、熱原及其它污染辦法2.循環(huán)方式3.用水點連接方式4.死角、盲管和水滯留部位5.材質(zhì)選取6.表面粗糙度7.管道連接和安裝8.管道清洗、鈍化和檢漏9.貯罐及貯罐附件10.閥門11.輸送泵12.過濾器和呼吸器13.換熱器14.運行控制15.貯存分配系統(tǒng)常見問題1制藥用水的貯存分配和使用專家講座第1頁1.制藥用水貯存分配系統(tǒng)有效控制微生物、

熱原及其它污染辦法

盡可能使用新鮮制備水；在不利于微生物滋生條件下保留（熱循環(huán)或冷藏）；貯存分配系統(tǒng)中無死角、盲管和水滯留部位；系統(tǒng)與外界保持有效隔離；使用無毒、耐腐蝕、不溶解或脫落產(chǎn)生雜質(zhì)、能經(jīng)受消毒滅菌惰性材料；系統(tǒng)一直在有效監(jiān)控下運行；定時對系統(tǒng)進行消毒/滅菌。2制藥用水的貯存分配和使用專家講座第2頁2.循環(huán)方式ISPE(國際制藥工程協(xié)會)列舉制藥用水分配方式3制藥用水的貯存分配和使用專家講座第3頁2.循環(huán)方式ISPE(國際制藥工程協(xié)會)列舉制藥用水分配方式4制藥用水的貯存分配和使用專家講座第4頁2.循環(huán)方式ISPE(國際制藥工程協(xié)會)列舉制藥用水分配方式5制藥用水的貯存分配和使用專家講座第5頁2.循環(huán)方式ISPE(國際制藥工程協(xié)會)列舉制藥用水分配方式6制藥用水的貯存分配和使用專家講座第6頁3.用水點連接方式美國機械工程師協(xié)會

ASMEBPE()推薦用水點接法7制藥用水的貯存分配和使用專家講座第7頁3.用水點連接方式美國機械工程師協(xié)會

ASMEBPE()推薦用水點接法8制藥用水的貯存分配和使用專家講座第8頁3.用水點連接方式美國機械工程師協(xié)會

ASMEBPE()推薦用水點接法9制藥用水的貯存分配和使用專家講座第9頁3.用水點連接方式醫(yī)藥工藝設(shè)計雜志論文作者提議用水點設(shè)計方式10制藥用水的貯存分配和使用專家講座第10頁使用點短死水段長死水段4.死角、盲管和水滯留部位

因為不流動水可能形成生物膜，所以制藥用水貯存分配系統(tǒng)應(yīng)盡可能用一切伎倆去除死角、盲管和水滯留部位。死角、盲管是指長度與直徑比值超出6倍，循環(huán)不到死水段支管。水滯留部位是指循環(huán)管路上停頓動力后不能自然排盡積水部位。11制藥用水的貯存分配和使用專家講座第11頁

衛(wèi)生級管道系統(tǒng)死角控制ASMEBPE支管閥門中心到干管表面距離小于支管直徑2倍，即2D標準。GB50457-《醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計規(guī)范》支管閥門中心到干管中心距離小于支管直徑6倍，即6D標準。零死水段小于支管直徑D。D閥門中心點6D干管表面干管中心線2D支管路死水段長度管徑比計算4.死角、盲管和水滯留部位12制藥用水的貯存分配和使用專家講座第12頁2.死角、盲管和水滯留部位

可能出現(xiàn)長死水段部位：配料、洗瓶等用水點多效蒸餾水機原料水接入處制水機出水口至貯罐段不合理純蒸汽接入方式、選取不恰當貯罐呼吸器、壓力表也會因凝水滴落產(chǎn)生死水。如死水段不可防止時，應(yīng)有余水排放裝置。

對于洗瓶機之類需水對象，設(shè)備往往布置在洗瓶間中央，循環(huán)干管為布置美觀而靠墻敷設(shè)，

所以死角極難防止。當洗瓶機停頓工作時，會有一段積水，此時應(yīng)采取特殊消毒伎倆或處理辦法。最少應(yīng)在洗瓶機再次開啟時，留出一段沖洗管道時間，放盡積水后，洗瓶動作再進入正常狀態(tài)。13制藥用水的貯存分配和使用專家講座第13頁水不會滯留水滯留部位4.死角、盲管和水滯留部位

可能出現(xiàn)水滯留部位技術(shù)夾層中為避讓風管、房梁形成U形死角。長距離直管無固定裝置而自然下垂。在水平管線上使用軟管連接。水平管路上大小變徑頭采取同心異徑管而非偏心異徑管。無坡度水平管道。選取不適當閥門或安裝方式不恰當?shù)?。技術(shù)夾層跨越風管形成U形死角14制藥用水的貯存分配和使用專家講座第14頁5.材質(zhì)選取制藥用水貯存分配系統(tǒng)貯罐、管道、閥門、管配件等，普通應(yīng)選取優(yōu)質(zhì)低碳不銹鋼(SUB316L)材質(zhì)，純化水系統(tǒng)選取SUB304不銹鋼材質(zhì)也可接收。PVDF(聚偏氟乙烯)管材化學(xué)惰性、耐腐蝕性、抗微生物黏附性均很優(yōu)異，耐溫性和耐壓性也能滿足常規(guī)滅菌條件，且焊接輕易、易于安裝、無需鈍化，可用于輸送高純度制藥用水。PVC、PE、PP、ABS、PTFE等管材，僅限于前處理工序使用。密封墊圈、膜片優(yōu)先采取氟橡膠，PTFE(聚四氟乙烯)，EPDM(三元乙丙橡膠)也能夠滿足，但比較輕易泄漏。15制藥用水的貯存分配和使用專家講座第15頁

AISI316LAISI304AISI304LCMax0.030Max0.08Max0.03Fe62~6965~7165~71SiMax1.00Max1.00 Max1.00MnMax2.00Max2.00Max2.00PMax0.040Max0.045 Max0.045SMax0.030Max0.030 Max0.030Cr16.0-18.517.0-19.0 17.0-19.0Ni10.0-15.08.0-11.0 8.0-11.0Mo2.5-3.0

5.材質(zhì)選取ASMEBPE不銹鋼合金主要組份16制藥用水的貯存分配和使用專家講座第16頁

水系統(tǒng)管壁表面質(zhì)量主要性

①微生物和雜質(zhì)在光滑內(nèi)壁上不易附著，即使有微生物和雜質(zhì)附著，也更輕易清洗和滅菌。

②內(nèi)壁光滑，更有利于形成湍流，又可節(jié)約能源。

③不銹鋼材料拋光后抗浸蝕能力增強。

電拋光前電拋光后

6.表面粗糙度17制藥用水的貯存分配和使用專家講座第17頁6.表面粗糙度材料表面粗糙度與清洗時間關(guān)系18制藥用水的貯存分配和使用專家講座第18頁6.表面粗糙度醫(yī)藥工藝設(shè)計雜志論文作者提議表面粗糙度貯罐、管道內(nèi)表面：0.6μm過濾器、呼吸器內(nèi)壁：0.6μm輸送泵浸水部分：0.8μm換熱器內(nèi)表面：1.0μm備注：普通工程標準粗糙度在0.25μm-0.8μm,0.25μm可視為鏡面，0.50μm可視為光滑。但粗糙度在0.25μm造價能夠是0.8μm2-3倍。19制藥用水的貯存分配和使用專家講座第19頁7.管道連接和安裝管道連接應(yīng)使用焊接或快開衛(wèi)生接頭，以焊接為主，快開衛(wèi)生接頭為輔。不宜采取螺紋接口，更不得使用油麻絲。兩段連續(xù)管壁高低偏差不得大于0.5mm。宜使用自動軌跡TIG熱熔焊接，在技術(shù)上不允許自動焊接時可采取手工氬弧焊接。應(yīng)使用純度高、殘余氧含量低惰性氣體作為焊接保護氣體。20制藥用水的貯存分配和使用專家講座第20頁7.管道連接和安裝應(yīng)注意排水點（包含純蒸汽滅菌時所用疏水器排汽口）預(yù)防污物或空氣從排放管路倒灌進入系統(tǒng)（經(jīng)高溫滅菌畢，冷卻后系統(tǒng)會出現(xiàn)負壓，引發(fā)污物或空氣從排放管路倒灌），宜在排水管路中安裝單向閥，隔離系統(tǒng)與大氣聯(lián)絡(luò)。保溫管道不得有保溫棉外露或脫離。管道應(yīng)標明管內(nèi)制藥用水名稱、流向。21制藥用水的貯存分配和使用專家講座第21頁

管道安裝完成后，應(yīng)對管道內(nèi)壁進行清洗、鈍化和檢漏。鈍化目標是在不銹鋼管道內(nèi)表面形成一層均勻氧化鉻保護層，以抵抗高速流動高溫純蒸汽或水沖刷引發(fā)晶間腐蝕。系統(tǒng)檢漏采取水壓試驗，保壓強度普通不得低于工作壓力加上0.3MPa。鈍化后管道表面FeFeFeFeFeFeFeFeFeFeCrCrCrCrCrCrCrCrCrOCrOCrOCrOCrOCrOCrOCrOCrOCr焊縫無鈍化保護層CrO鈍化保護層8.管道清洗、鈍化和檢漏22制藥用水的貯存分配和使用專家講座第22頁9.貯罐及貯罐附件宜首選占地面積和死水容積小、罐頂噴淋在線清洗效果好立式貯罐。貯罐容積只要滿足高峰用水量要求即可，貯罐太大會延長成品水流經(jīng)使用點時間，達不到使用新鮮水要求。同時貯罐中水是不循環(huán)，這部分水量越少越好。注射用水貯罐罐體應(yīng)能耐受121℃以上熱壓滅菌蒸汽壓力。如不得不采取多個貯罐以取得所需貯水容量時，應(yīng)防止貯罐之間連接管道上出現(xiàn)盲管。為確保系統(tǒng)安全運行，罐內(nèi)宜設(shè)高低液位報警開關(guān)或與輸送泵聯(lián)鎖流量開關(guān)。23制藥用水的貯存分配和使用專家講座第23頁9.貯罐及貯罐附件總回水口必須安裝溫度指示儀表（采取巴氏消毒純化水系統(tǒng)也應(yīng)在總回水口處配置溫度指示儀表），最好裝有壓力調(diào)整閥和流量顯示儀表及必要控制調(diào)整器。注射用水系統(tǒng)運行時，貯罐罐內(nèi)和總回水口實際溫度顯示值應(yīng)不低于設(shè)定警戒或糾偏程度（藥典要求合格程度分別為不低于80℃和70℃）。總出水口和總回水口必須安裝取樣閥。如采取電加熱方式時，電加熱管與注射用水接觸金屬外套也應(yīng)是SUB316L材質(zhì)。壓力表、安全閥、溫度和液位指示裝置等計量器具應(yīng)經(jīng)檢定（比對）合格并處于檢定（比對）使用期內(nèi)。24制藥用水的貯存分配和使用專家講座第24頁9.貯罐及貯罐附件在線清洗裝置(CIP)：立式貯罐頂部設(shè)置噴淋球，臥式貯罐頂部設(shè)置橫向噴淋管并在各個方向上設(shè)置特殊萬向噴嘴，確保貯罐每個角落都被淋洗到?；厮畤娏芗s需0.15MPa工作壓力(參數(shù)依噴淋球不一樣)。噴淋清洗效果還與貯罐內(nèi)壁粗糙度相關(guān)。CIP清洗效果驗證方法25制藥用水的貯存分配和使用專家講座第25頁9.貯罐及貯罐附件液位指示裝置：應(yīng)采取電信號水位指示和控制裝置，不得使用玻璃管液位計。純化水罐可用液位開關(guān)、電容式液位計、隔膜壓力式、稱重式、雷達液位計等；注射用水罐多采取隔膜壓力式、稱重式等。傳感器選型應(yīng)考慮是否符合衛(wèi)生要求和對貯罐內(nèi)極端溫度、壓力耐受情況。溫度指示裝置：溫度傳感器應(yīng)有SUB316L不銹鋼護套并插入水中足夠深度。取樣閥：應(yīng)選取無死角取樣閥。罐底排水閥：應(yīng)能將貯罐內(nèi)水全部排空并方便操作，優(yōu)先選取T型閥（零死角閥）。純蒸汽：閥門應(yīng)近貯罐接入口端，應(yīng)有排除積存凝水裝置；保溫應(yīng)嚴密，不脫落纖維。26制藥用水的貯存分配和使用專家講座第26頁9.貯罐及貯罐附件壓力表、安全閥：應(yīng)選取隔膜壓力表和衛(wèi)生級安全閥。普通壓力表極易積存凝水，應(yīng)防止使用。人孔蓋：應(yīng)方便操作、拆卸和清洗。疏水器：疏水器應(yīng)安裝在最低點位置，疏水器選型應(yīng)與蒸汽壓力和凝水流量相對應(yīng)（若疏水器選取不妥，冷凝水不能排出，致使該處不能有效滅菌，系統(tǒng)運轉(zhuǎn)后可能污染整個系統(tǒng)）。27制藥用水的貯存分配和使用專家講座第27頁截止閥截止閥浮球閥球閥蝶閥蝶閥罐底閥隔膜閥隔膜閥放氣閥10.閥門制藥用水系統(tǒng)常見閥門28制藥用水的貯存分配和使用專家講座第28頁10.閥門閥門優(yōu)先選取隔膜閥。使用點U形閥優(yōu)先選取零死角閥。蝶閥、球閥在純化水系統(tǒng)也可接收。閘閥、截止閥因結(jié)構(gòu)上不能滿足衛(wèi)生要求，不應(yīng)選取。水平方向上隔膜閥宜45度角安裝。29制藥用水的貯存分配和使用專家講座第29頁11.輸送泵制藥用水輸送泵應(yīng)為316L不銹鋼制造(浸水部分)，電拋光并鈍化處理。應(yīng)易拆卸，采取易清潔開式葉輪。在泵體底部應(yīng)裝有將泵殼余水排盡排水閥。輸送泵密封宜采取制藥用水本身潤滑沖洗雙端面密封方式。硬質(zhì)碳化硅單機械密封用于純化水輸送泵也可接收。泵出水口采取45°角，使泵內(nèi)上部空間無容積式氣隙，降低氣蝕發(fā)生。能耐受熱壓消毒工作壓力，能在含蒸汽湍流熱水下穩(wěn)定工作（WFI）。30制藥用水的貯存分配和使用專家講座第30頁11.輸送泵泵流量和揚程應(yīng)能滿足高峰用水量加回水流量要求，普通回水流速應(yīng)確保在1.5m/s左右，噴淋球CIP最少約需0.15MPa工作壓力。應(yīng)選取性能曲線中揚程隨流量改變應(yīng)較小泵。高溫輸送注射用水時，應(yīng)充分考慮吸水壓頭，防止產(chǎn)生汽蝕，影響泵性能，汽蝕情況嚴重時甚至?xí)＜氨谜＿\轉(zhuǎn)。必要時應(yīng)采取充氣保護辦法。普通采取氮氣保護。如采取空氣保護，應(yīng)驗證對電導(dǎo)率影響。氮氣（空氣）必須經(jīng)過除菌過濾。宜采取變頻泵，經(jīng)過改變泵轉(zhuǎn)速，使回水流速一直保持恒定并到達節(jié)能目標。不能采取備用泵設(shè)計，防止死水段帶來生物污染。多效蒸餾水機和洗瓶機上純化水泵往往輕易疏忽，應(yīng)尤其給予關(guān)注。31制藥用水的貯存分配和使用專家講座第31頁氣室11.輸送泵32制藥用水的貯存分配和使用專家講座第32頁11.輸送泵

關(guān)于回水流速討論制藥用水循環(huán)絕對不是有水在流動這么簡單，其最終目標是要到達抑制生物膜形成效果?；厮魉僭酱?，越有利于抑制生物膜形成。但輸送水泵功率隨之也會加大，運行費用增加，對有汽蝕發(fā)生熱注射用水輸送更不易到達。抑制生物膜最低流速為0.6m/s，所以系統(tǒng)最大用量時，回水流速也不得低于0.6m/s。ISPE要求最小流速為3feet/s(0.914m/s)或雷諾系數(shù)＞2100。加大系統(tǒng)水流速度，可賠償經(jīng)濟型閥門、手工焊接、內(nèi)表面光潔度不足等原因帶來對抑制生物膜形成功效影響。推薦回水流速應(yīng)不得低于1.5m/s，以滿足抑制生物膜形成、清洗管道和貯罐流速需要。33制藥用水的貯存分配和使用專家講座第33頁12.過濾器和呼吸器關(guān)于制藥用水系統(tǒng)是否安裝除菌過濾器，當前有兩種截然相反意見。一個意見認為，在終端安裝除菌過濾器能夠降低微生物和內(nèi)毒素污染風險；另一個意見認為，應(yīng)以水系統(tǒng)良好設(shè)計、控制和定時消毒辦法而不是依賴終端過濾器來控制微生物和內(nèi)毒素，同時終端過濾器上積聚微生物和內(nèi)毒素因重復(fù)停運反而可能給系統(tǒng)帶來更大污染風險。關(guān)于除菌過濾器安裝在哪個位置，當前也有兩種截然不一樣意見。一個意見認為除菌過濾器應(yīng)安裝在貯罐出水口而另一個意見認為應(yīng)安裝在使用點。本人認為，對上述問題應(yīng)充分權(quán)衡利弊，注射用水系統(tǒng)應(yīng)以不安裝除菌過濾器為宜；對于前處理和制水工藝控制微生物能力存在不足純化水系統(tǒng)，應(yīng)在貯罐出水口安裝除菌過濾器，同時加強過濾器使用管理。34制藥用水的貯存分配和使用專家講座第34頁12.過濾器和呼吸器聚偏二氟乙烯(PVDF)：親水性聚丙烯(PP)：含有親水性和親氣性聚砜：親水性尼龍：親水性聚四氟乙烯(PTFE)：同時含有親水性和疏水性金屬復(fù)合膜：完全疏水性

新《規(guī)范》第九十八條要求：純化水、注射用水儲罐通氣口應(yīng)該安裝不脫落纖維疏水性除菌濾器。濾芯材質(zhì)及特性35制藥用水的貯存分配和使用專家講座第35頁12.過濾器和呼吸器除材質(zhì)外，濾芯孔徑、表面積、制造工藝、接口方式也與使用性能有很大影響。一旦確定濾芯供給廠家和型號后，不宜頻繁變更，如更換則需進行再驗證。過濾器和呼吸器均應(yīng)定時拆卸進行清洗、烘干、消毒(滅菌)和完整性測試(氣泡點試驗)，并依據(jù)實際驗證情況制訂使用時限或使用次數(shù)，到期及時更換。過濾器前后應(yīng)配置壓力表并統(tǒng)計壓差值，發(fā)覺異常應(yīng)及時處理。采取在線滅菌注射用水貯罐呼吸器，出氣口應(yīng)裝有切斷閥。呼吸器通量要考慮最大泵流量或蒸汽消毒后快速冷凝時最大氣流速度(無正壓保護系統(tǒng)時)。為了防止濾芯被二次蒸汽凝結(jié)水結(jié)露堵塞、消除通氣局部區(qū)域存在低溫點，注射用水貯罐宜選取帶加熱裝置呼吸器。36制藥用水的貯存分配和使用專家講座第36頁13.換熱器考慮到安全性及衛(wèi)生級結(jié)構(gòu)，用于制藥用水系統(tǒng)換熱器結(jié)構(gòu)型式有：雙管端板管殼式換熱器(U型或直通)，雙壁板板式換熱器(選型時注意是否有低速區(qū)或無流速區(qū)，選擇湍流充分),衛(wèi)生級套管式換熱器。37制藥用水的貯存分配和使用專家講座第37頁13.換熱器雙管端板式管殼式換熱器與雙壁板式換熱器都含有相類似設(shè)計原理，均以雙層換熱板代替單層換熱板，當雙板之間穿孔，出現(xiàn)介質(zhì)泄漏時，介質(zhì)只能泄漏到板與板之間，再從板與板之間流到外面，可確保冷熱介質(zhì)無法混同。若為其它類型換熱器，則應(yīng)安裝儀表，連續(xù)監(jiān)測壓差，確保潔凈流這一側(cè)總是正壓，防止管壁滲漏污染。換熱器接口為衛(wèi)生型接頭；應(yīng)經(jīng)過優(yōu)化入口部分設(shè)計造成充分湍流，防止生物膜形成。管路中殘留少許水分與空氣結(jié)合之后，會使冷卻水一端不銹鋼管銹蝕。所以，熱交換器不工作時，不宜將冷卻水排出。38制藥用水的貯存分配和使用專家講座第38頁14.運行控制貯罐內(nèi)溫度：《中國藥典》年版要求注射用水靜態(tài)保溫條件為80℃以上或4℃以下?，F(xiàn)場實際控制時應(yīng)按制訂警戒程度和糾偏程度執(zhí)行?；厮跍囟龋骸吨袊幍洹纺臧婧托隆兑?guī)范》要求注射用水循環(huán)境保護溫條件為70℃以上或4℃以下。現(xiàn)場實際控制時應(yīng)按制訂警戒程度和糾偏程度執(zhí)行。制水至使用時限：普通以不超出12小時為宜(當日使用說法是不嚴厲)，實際應(yīng)按工藝規(guī)程中經(jīng)過驗證要求時限執(zhí)行。必要時監(jiān)測送水壓力和回水流速。天天生產(chǎn)結(jié)束后應(yīng)排盡全部用水點和排水點殘留余水。次日或較長時間間隔下一個工作日應(yīng)首先對主要用水點進行沖洗或消毒。39制藥用水的貯存分配和使用專家講座第39頁15.制藥用水貯存分配系統(tǒng)常見問題

（一）貯罐及貯罐附件貯罐內(nèi)表面光潔度差，無噴淋裝置或選取噴淋裝置不適當或清洗效果未進行驗證。注射用水貯罐或采取巴氏消毒純化水貯罐無保溫裝置。實際運行時注射用水貯罐內(nèi)溫度指示值低于80℃（或高于4℃）。壓力表、溫度計、液位計、呼吸器選型不適當，或安裝位置、方式不恰當。從貯罐頂部接入純蒸汽時，閥門距離接入端口較遠，或無凝水排放口。多個貯罐串聯(lián)時，貯罐之間連接管道上出現(xiàn)死水或盲管。注射用水或采取巴氏消毒純化水貯罐總回水口無溫度指示儀表，注射用水總回水口實際運行時溫度指示值超出糾偏程度。40制藥用水的貯存分配和使用專家講座第40頁15.制藥用水貯存分配系統(tǒng)常見問題

（一）貯罐及貯罐附件總出水口、總回水口無取樣閥。疏水器選型不恰當，與蒸汽壓力和凝水流量不相適應(yīng)；疏水器安裝位置未在最低點。貯罐排水口與其它排污管道連接或插入地溝液面下。SOP中只籠統(tǒng)要求制藥用水必須當日使用，未明確要求是8小時、12小時或24小時。原始統(tǒng)計內(nèi)容不全，統(tǒng)計中未最少包含罐內(nèi)溫度、總回水口溫度、運行時間和排空時間等主要參數(shù)，不能及時反應(yīng)制藥用水貯存期限和貯存條件。采取充氣保護時氣源未安裝終端過濾器，或采取空氣保護時未對電導(dǎo)率影響進行驗證和評定。41制藥用水的貯存分配和使用專家講座第41頁15.制藥用水貯存分配系統(tǒng)常見問題

（二）分配系統(tǒng)水系統(tǒng)部分管路為非循環(huán)方式，存在死角、盲管(輕易出現(xiàn)在出水口與使用點距離較長洗瓶工序和多效蒸餾水機使用點)，又未在亞系統(tǒng)上安裝排水口和消毒裝置或采取其它辦法。系統(tǒng)存在無法將管路中積水自然排空水滯留部位，如技術(shù)夾層中為避讓風管、房梁形成U形死角、無固定裝置而自然下垂長距離直管、在水平管線上使用軟管連接、選取不適當異徑、閥門或安裝方式不恰當?shù)?。管道焊接或連接方式不恰當，或管道安裝結(jié)束未進行清洗、鈍化、試壓檢漏，或缺檢漏、清洗、鈍化統(tǒng)計。輸送泵(包含多效蒸餾水機和洗瓶機上純化水泵)選型不恰當、或安裝