生物藥劑學(xué)與藥物動(dòng)力學(xué)藥物動(dòng)力學(xué)研究進(jìn)展專家講座

生物藥劑學(xué)與藥品動(dòng)力學(xué)

BiopharmaceuticsandPharmacokinetics浙江大學(xué)藥學(xué)院藥品制劑研究所邱利焱博士,教授生物藥劑學(xué)與藥物動(dòng)力學(xué)藥物動(dòng)力學(xué)研究進(jìn)展專家講座第1頁(yè)第十五章藥品動(dòng)力學(xué)研究進(jìn)展內(nèi)容概要群體藥品動(dòng)力學(xué)生理模型藥品動(dòng)力學(xué)藥品動(dòng)力學(xué)與藥效動(dòng)力學(xué)相互關(guān)系手性藥品藥品動(dòng)力學(xué)時(shí)辰藥品動(dòng)力學(xué)生物藥劑學(xué)與藥物動(dòng)力學(xué)藥物動(dòng)力學(xué)研究進(jìn)展專家講座第2頁(yè)第一節(jié)群體藥品動(dòng)力學(xué)群體藥品動(dòng)力學(xué)：將經(jīng)典藥品動(dòng)力學(xué)基本原理和統(tǒng)計(jì)學(xué)方法相結(jié)合，研究藥品體內(nèi)過(guò)程群體規(guī)律，研究藥品動(dòng)力學(xué)參數(shù)統(tǒng)計(jì)分布及影響原因藥品動(dòng)力學(xué)分支學(xué)科。群體：依據(jù)研究目標(biāo)所確定研究對(duì)象全體。固定效應(yīng)(確定性變異)：年紀(jì)、體重、身高、性別、種族、肝腎功效等對(duì)藥品體內(nèi)過(guò)程影響，相對(duì)固定

隨機(jī)效應(yīng)(隨機(jī)性變異)：個(gè)體間變異：不一樣病人之間隨機(jī)誤差個(gè)體本身變異：研究人員、試驗(yàn)方法及病人本身隨時(shí)間變異及模型誤差生物藥劑學(xué)與藥物動(dòng)力學(xué)藥物動(dòng)力學(xué)研究進(jìn)展專家講座第3頁(yè)

試驗(yàn)設(shè)計(jì)與數(shù)據(jù)搜集數(shù)據(jù)完整性：詳細(xì)資料取樣點(diǎn)數(shù)：每個(gè)患者取2~4點(diǎn)樣本數(shù)：應(yīng)不少于50例準(zhǔn)確性與長(zhǎng)久性合理分組建立數(shù)據(jù)庫(kù)生物藥劑學(xué)與藥物動(dòng)力學(xué)藥物動(dòng)力學(xué)研究進(jìn)展專家講座第4頁(yè)

研究步驟查閱文件：確定影響原因建立包含各影響原因數(shù)據(jù)庫(kù)建立固定效應(yīng)模型，設(shè)計(jì)個(gè)體初劑量病人給予初劑量，取1~2個(gè)血藥濃度，反饋處理，求出藥品動(dòng)力學(xué)參數(shù)，調(diào)整給藥方案。生物藥劑學(xué)與藥物動(dòng)力學(xué)藥物動(dòng)力學(xué)研究進(jìn)展專家講座第5頁(yè)非線性混合效應(yīng)模型

（nonlinearmixedeffectmodel）確定性變異經(jīng)過(guò)固定效應(yīng)模型估算，隨機(jī)性變異由統(tǒng)計(jì)學(xué)模型確定，將固定效應(yīng)和隨機(jī)效應(yīng)統(tǒng)一考查，即為混合效應(yīng)模型。由Sheiner等編制成非線性混合效應(yīng)模型（NONMEM）軟件，已成為藥代動(dòng)力學(xué)群體分析中主要工具。生物藥劑學(xué)與藥物動(dòng)力學(xué)藥物動(dòng)力學(xué)研究進(jìn)展專家講座第6頁(yè)

群體藥品動(dòng)力學(xué)臨床應(yīng)用特殊人群生物利用度合并用藥藥動(dòng)藥效學(xué)新藥開(kāi)發(fā)優(yōu)化個(gè)體化給藥方案生物藥劑學(xué)與藥物動(dòng)力學(xué)藥物動(dòng)力學(xué)研究進(jìn)展專家講座第7頁(yè)一個(gè)在藥品體內(nèi)過(guò)程、機(jī)體解剖學(xué)特征、生理生化參數(shù)三者之間建立一定數(shù)學(xué)關(guān)系模型，簡(jiǎn)稱生理學(xué)模型(physiologicallybasedpharmacokineticmodel，PBPK)。

第二節(jié)生理模型藥品動(dòng)力學(xué)生物藥劑學(xué)與藥物動(dòng)力學(xué)藥物動(dòng)力學(xué)研究進(jìn)展專家講座第8頁(yè)第三節(jié)藥品動(dòng)力學(xué)與藥效動(dòng)力學(xué)相互關(guān)系藥品動(dòng)力學(xué)：動(dòng)力學(xué)參數(shù)描述藥品體內(nèi)過(guò)程藥效動(dòng)力學(xué)：描述藥理效應(yīng)隨血藥濃度改變，分析藥理效應(yīng)時(shí)間過(guò)程，觀察起效時(shí)間、藥理作用強(qiáng)度與連續(xù)時(shí)間。PK-PD模型：增加藥品作用部位效應(yīng)室，組成結(jié)合模型，經(jīng)過(guò)血藥-時(shí)間-效應(yīng)三者數(shù)據(jù)測(cè)定，經(jīng)模型分析擬合出血藥濃度及其效應(yīng)經(jīng)時(shí)過(guò)程曲線，推導(dǎo)出產(chǎn)生效應(yīng)部位藥品濃度，定量地反應(yīng)其與效應(yīng)關(guān)系。生物藥劑學(xué)與藥物動(dòng)力學(xué)藥物動(dòng)力學(xué)研究進(jìn)展專家講座第9頁(yè)一、血藥濃度和藥理效應(yīng)關(guān)系血藥濃度和藥理效應(yīng)呈線性關(guān)系(E:20%~80%)血藥濃度和藥理效應(yīng)呈非線性關(guān)系E=lg=mlgC-mlgEC50

E=mlgC+eEmax?CEC50+CmmmEEmax-EmEC50：藥理效應(yīng)強(qiáng)度達(dá)最大值二分之一時(shí)所對(duì)應(yīng)血藥濃度。m：反應(yīng)出濃度-效應(yīng)關(guān)系曲線形態(tài)常數(shù)m生物藥劑學(xué)與藥物動(dòng)力學(xué)藥物動(dòng)力學(xué)研究進(jìn)展專家講座第10頁(yè)血藥濃度和藥理效應(yīng)呈間接相關(guān)

藥理效應(yīng)部位在外周室藥理效應(yīng)部位在不一樣房室藥理效應(yīng)間接產(chǎn)生生物藥劑學(xué)與藥物動(dòng)力學(xué)藥物動(dòng)力學(xué)研究進(jìn)展專家講座第11頁(yè)二.血藥濃度和半衰期及藥理作用連續(xù)時(shí)間關(guān)系起效時(shí)間：EC50衡量作用連續(xù)時(shí)間

Ceff=C0ekteff

teff=1/k?(lnD0-lnCeff?V）

teff=1.443t1/2（lnD0-lnCeff?V）

劑量增加一倍，作用連續(xù)時(shí)間增加一個(gè)半衰期；與t1/2成正比生物藥劑學(xué)與藥物動(dòng)力學(xué)藥物動(dòng)力學(xué)研究進(jìn)展專家講座第12頁(yè)第四節(jié)手性藥品藥品動(dòng)力學(xué)手性藥品：在有機(jī)化合物分子中，相同結(jié)構(gòu)基團(tuán)在三維空間排列不一樣化合物稱為立體異構(gòu)體，立體異構(gòu)體中對(duì)映體之間互為鏡像關(guān)系，在空間上不能重合，就象人左右手一樣，稱為手性化合物，作為藥用即為手性藥品。生物活性分類：優(yōu)對(duì)映體含有藥理作用；兩個(gè)對(duì)映體作用相同、相反、完全不一樣藥品動(dòng)力學(xué)立體選擇性：

吸收、分布、代謝、排泄生物藥劑學(xué)與藥物動(dòng)力學(xué)藥物動(dòng)力學(xué)研究進(jìn)展專家講座第13頁(yè)時(shí)辰藥品動(dòng)力學(xué)(chronopharmacokinetics)是研究藥品及其代謝物在體內(nèi)過(guò)程中節(jié)律性改變以及規(guī)律和機(jī)制科學(xué)；是介于時(shí)辰生物學(xué)與藥品動(dòng)力學(xué)之間一個(gè)新分支學(xué)科。時(shí)辰藥動(dòng)學(xué)研究有利于了解藥品體內(nèi)處置；說(shuō)明其時(shí)辰藥效現(xiàn)象；更加好地指導(dǎo)臨床用藥以及藥品新劑型開(kāi)發(fā)。第五節(jié)時(shí)辰藥品動(dòng)力學(xué)生物藥劑學(xué)與藥物動(dòng)力學(xué)藥物動(dòng)力學(xué)研究進(jìn)展專家講座第14頁(yè)一、藥品體內(nèi)過(guò)程時(shí)間節(jié)律（一）藥品吸收時(shí)辰差異

藥品理化性質(zhì)親水性親脂性溶解度等藥品吸收胃腸生物膜面積與結(jié)構(gòu)胃液pH胃排空和胃腸蠕動(dòng)胃腸血流一、藥品體內(nèi)過(guò)程時(shí)間節(jié)律生物藥劑學(xué)與藥物動(dòng)力學(xué)藥物動(dòng)力學(xué)研究進(jìn)展專家講座第15頁(yè)胃液pH在08：00最高，22：00最低；胃液分泌量在06：00最低，22：00最高；胃排空速率和小腸蠕動(dòng)速率都是白天大于晚上；血流量在活動(dòng)期較高，休息期較低。生物藥劑學(xué)與藥物動(dòng)力學(xué)藥物動(dòng)力學(xué)研究進(jìn)展專家講座第16頁(yè)器官血流量展現(xiàn)晝夜節(jié)律改變血漿及組織蛋白結(jié)合率展現(xiàn)晝夜節(jié)律改變藥品透過(guò)細(xì)胞膜能力血腦屏障通透性白天高于夜晚脂溶性藥品膜通透節(jié)律性大于水溶性藥品（二）藥品分布時(shí)辰差異生物藥劑學(xué)與藥物動(dòng)力學(xué)藥物動(dòng)力學(xué)研究進(jìn)展專家講座第17頁(yè)肝臟是藥品代謝主要場(chǎng)所藥品代謝取決于肝藥酶活性以及肝臟血流量健康者仰臥時(shí),8:00肝中血流量最大，14：00最小所以解釋了高提取率藥品去除率白天增加，夜晚降低（三）藥品代謝時(shí)辰差異生物藥劑學(xué)與藥物動(dòng)力學(xué)藥物動(dòng)力學(xué)研究進(jìn)展專家講座第18頁(yè)腎臟是藥品排泄最主要器官影響腎排泄晝夜改變主要原因是腎血流量晝夜改變尿液pH晝夜改變（四）藥品排泄時(shí)辰差異生物藥劑學(xué)與藥物動(dòng)力學(xué)藥物動(dòng)力學(xué)研究進(jìn)展專家講座第19頁(yè)二、影響藥品動(dòng)力課時(shí)間節(jié)律原因

（一）食物對(duì)時(shí)辰藥動(dòng)學(xué)研究影響

食物組成和數(shù)量影響會(huì)造成藥品吸收節(jié)律性改變胃正常pH是1.8；進(jìn)食后30min左右，胃內(nèi)pH值會(huì)升高，到達(dá)3-5；伴隨胃排空3-4h后，胃內(nèi)pH會(huì)恢復(fù)至原水平。

生物藥劑學(xué)與藥物動(dòng)力學(xué)藥物動(dòng)力學(xué)研究進(jìn)展專家講座第20頁(yè)布洛芬普通制劑與HPMC緩釋制劑相比：布洛芬普通制劑，在08:00時(shí)，吸收較快，達(dá)峰時(shí)間較短，且Cma高；布洛芬緩釋制劑時(shí)辰節(jié)律是相反，在22：00時(shí)達(dá)峰時(shí)間較短，吸收較快，Cmax較高。生物藥劑學(xué)與藥物動(dòng)力學(xué)藥物動(dòng)力學(xué)研究進(jìn)展專家講座第21頁(yè)肝血流依賴性藥品（肝提取率F>0.7），單次給藥后，藥品代謝速率會(huì)依賴于肝血流節(jié)律改變；但屢次給藥后，肝臟對(duì)藥品提取過(guò)程靠近飽和，此時(shí)，肝血量節(jié)律改變不占主導(dǎo)作用，而是肝藥酶活性占主導(dǎo)作用；嚙齒類動(dòng)物在活動(dòng)期時(shí)血流量最高，休息期時(shí)肝藥酶活性最高。（三）單次或重復(fù)給藥影響生物藥劑學(xué)與藥物動(dòng)力學(xué)藥物動(dòng)力學(xué)研究進(jìn)展專家講座第22頁(yè)假如給藥時(shí)間正值體內(nèi)某器官生理節(jié)律高峰或低谷，那么藥品節(jié)律就比較顯著。

研究發(fā)覺(jué)人體血壓早晨9-10時(shí)最高，今后逐步下降，凌晨3點(diǎn)時(shí)達(dá)最低值，早晨清醒后又開(kāi)始回升。當(dāng)抗高血壓藥早晨給藥時(shí)，血壓晝夜節(jié)律曲線比較平坦，降壓效果很好。還有研究較多是糖皮質(zhì)激素類藥，皮質(zhì)激素在早晨釋放較多，這么糖皮激素類藥天天3次劑量可一次于早晨給藥，可到達(dá)很好療效，而且副作用降到最低。

（四）給藥時(shí)間影響生物藥劑學(xué)與藥物動(dòng)力學(xué)藥物動(dòng)力學(xué)研究進(jìn)展專家講座第23頁(yè)年紀(jì)對(duì)各種節(jié)律影響是很顯著；性別不一樣也會(huì)造成藥品晝夜節(jié)律不一樣；比如：水楊酸類藥在女性月經(jīng)周期中間階段（相當(dāng)于排卵期），t1/2到達(dá)最高值，而男性基本無(wú)顯著改變。女性懷孕期伴隨雌激素和妊娠素都會(huì)增加，胃腸吸收降低，蛋白結(jié)合率降低，肝臟代謝較快，腎去除率也較快，這會(huì)影響藥品在體內(nèi)處置。患病期間會(huì)造成生物節(jié)律改變；患活動(dòng)性胃潰瘍病人分泌氫離子速率顯著會(huì)高于正常人，這對(duì)于一些依賴pH值吸收藥品會(huì)引發(fā)吸收速率和程度改變。（五）研究對(duì)象相關(guān)原因影響生物藥劑學(xué)與藥物動(dòng)力學(xué)藥物動(dòng)力學(xué)研究進(jìn)展專家講座第24頁(yè)（六）姿勢(shì)和運(yùn)動(dòng)影響（七）藥品相互作用影響臨床上經(jīng)慣用兩種或兩種以上藥品，這些藥品很可能發(fā)生相互作用，這會(huì)造成藥品在吸收、代謝、分布、排泄等步驟時(shí)辰節(jié)律發(fā)