血腦屏障及其突破課堂講解

血腦屏障及其突破課堂講解第1頁/共25頁目錄：1.血腦屏障簡介2.突破血腦屏障的最新方式3.價值第2頁/共25頁血腦屏障現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)注射盼藍（錐蟲藍）涂料以后，全身組織都著色，而腦和脊髓則不著色。20世紀初發(fā)現(xiàn)，給動物靜脈注射苯丙胺后，此藥可以分布到全身的組織器官，唯獨腦組織沒有它的蹤跡。這些事實都啟示人們想到有保護腦組織的“屏障”存在血腦屏障最初是一個解剖概念。它主要具有防御功能，使大腦有用的營養(yǎng)物質(zhì)和代謝產(chǎn)物可以自由通過，并防止外界有害物質(zhì)進人大腦，因此叫血腦屏障。向雞胚注入谷氨酸后，發(fā)現(xiàn)谷氨酸能迅速進入雞胚的腦組織，但在成年雞腦中則很難進入。以上事實說明血腦屏障結(jié)構(gòu)功能的完善，是隨動物個體發(fā)育的完善而形成的。19世紀末，德國細菌學(xué)家Ehrlich發(fā)現(xiàn)注入機體的染料可以將全身所有器官染色，卻獨獨不能將大腦染色。后來他一個學(xué)生Goldman繼續(xù)了這個實驗，發(fā)現(xiàn)將染料注入腦髓液中，只有大腦被染色，而其他器官不被染色，由此Goldman正式提出血腦屏障的概念。第3頁/共25頁血腦屏障功能概述后續(xù)的研究發(fā)現(xiàn)，血腦屏障實際上是幾種細胞緊密結(jié)合的產(chǎn)物，而它的功能，也遠比阻擋染料要強大的多。它就像長城，包裹，保護了整個腦組織，除了氧氣，二氧化碳，葡萄糖這類必需品，絕大多數(shù)物質(zhì)都無法透過這層屏障。在進化的漫漫長河中，血腦屏障給予了人類無限的保護，維持了中樞神經(jīng)相對穩(wěn)定的狀態(tài)，使得大腦免受傷害。第4頁/共25頁血腦屏障的結(jié)構(gòu)：血腦屏障的基本結(jié)構(gòu)：毛細血管內(nèi)皮細胞之間的緊密連接毛細血管基膜致密毛細血管基膜外有星形膠質(zhì)細胞終足圍繞形成的膠質(zhì)膜第5頁/共25頁血腦屏障的結(jié)構(gòu)：lumenofbloodvesselpericyteendothelialcellneuronbasementmembranelymphocytemonocyteneutrophilastrocytemicroglia血管腔周細胞內(nèi)皮細胞神經(jīng)元基底膜淋巴細胞單核細胞中性粒細胞星形膠質(zhì)細胞小膠質(zhì)細胞第6頁/共25頁血腦屏障的結(jié)構(gòu)：第7頁/共25頁血腦屏障的結(jié)構(gòu)：第8頁/共25頁血腦屏障的結(jié)構(gòu)：BBB的屏障作用的主要由覆蓋在腦毛細血管腔面的BMEs（腦微血管內(nèi)皮細胞）及其細胞間緊密連接完成。星形膠質(zhì)細胞僅參與誘導(dǎo)和維持BBB的特性。第9頁/共25頁血腦屏障的結(jié)構(gòu)：BBB是由無窗孔的毛細血管內(nèi)皮細胞及細胞間緊密連接、基膜、周細胞、星形膠質(zhì)細胞足突和極狹小的細胞外隙共同組成的一個細胞復(fù)合體,是存在于腦和脊髓內(nèi)的毛細血管與神經(jīng)組織之間的一個動態(tài)的調(diào)節(jié)界面。第10頁/共25頁血腦屏障的阻礙：當大腦生病的時候，這反而變成了累贅：腦部腫瘤，帕金森，阿茲海默，精神分裂...等等等，很多機理上對它們有效的藥物，都被會血腦屏障無情的拒之門外第11頁/共25頁血腦屏障的阻礙：更寬泛的來說，大多數(shù)藥物，由于“體型”或者“體質(zhì)”的原因，都無法越過血腦屏障。只有一些特別設(shè)計的藥物，通過“易容術(shù)”，可以偽裝成良民，透過屏障，滲透進大腦。但是這些藥物的體量有限，一些化療藥，在最佳的情況下，也只能滲透進20%，有效性并不高。而且，易容術(shù)的適用范圍比較窄，并不是所有藥物都能靠整容蒙騙過關(guān)。血腦屏障，就這樣，成為了每一個研究神經(jīng)類藥物的研究者的噩夢。第12頁/共25頁突破血腦屏障的基本方法：特點起效時間短操作要求較低第13頁/共25頁突破血腦屏障的基本方法：特點安全劑量有限適用范圍小第14頁/共25頁突破血腦屏障的基本方法：第15頁/共25頁突破血腦屏障的基本方法：特點爭議較大副作用明顯第16頁/共25頁突破血腦屏障的最新方法：加拿大，多倫多sunnybrook團隊第17頁/共25頁磁共振引導(dǎo)聚焦超聲設(shè)備突破大腦的血腦屏障1.將化療藥物通過微小氣泡注入到該患者血液里，氣泡藥物混合體會隨著血流到達全身各處，包括腦組織該小組第一次將小劑量的化療藥物通過靜脈滴注在她的血液中，然后加入無害的微觀氣泡的混合。第18頁/共25頁磁共振引導(dǎo)聚焦超聲設(shè)備突破大腦的血腦屏障2.患者配戴立體定位神經(jīng)系統(tǒng)的超聲波發(fā)射器藥物和泡沫循環(huán)通過病人的血液，然后針對血管的血腦屏障接近使用MRI引導(dǎo)下超聲腫瘤。利用超聲產(chǎn)生的聲波為壓縮和擴展的微泡了一遍又一遍，產(chǎn)生振動，撕開細胞緊密交織在屏障的選定區(qū)域。這掃清了化療藥物的途徑，通過進入靶區(qū)的大腦。第19頁/共25頁磁共振引導(dǎo)聚焦超聲設(shè)備突破大腦的血腦屏障3.研究人員借助磁共振引導(dǎo)聚焦超聲設(shè)備精準發(fā)射高強度聚焦超聲束。超聲波投射在這些微小的氣泡上，可以使它們震動，震動的氣泡每秒鐘擴張-收縮達20萬次，迫使構(gòu)成血腦屏障的內(nèi)皮細胞分開。第20頁/共25頁磁共振引導(dǎo)聚焦超聲設(shè)備突破大腦的血腦屏障4.血液中的化療藥物便可從間隙中穿過，到達腫瘤細胞附近。該研究小組說，血腦屏障保持開放長達12小時，然后開始修復(fù)。不到24小時后，在隨后的手術(shù)中，腫瘤與周圍組織取出，交給病理學(xué)家來研究確定每個超聲目標和非目標區(qū)域化療的濃度。第21頁/共25頁突破血腦屏障的最新方法：加拿大，多倫多sunnybrook團隊第22頁/共25頁老年癡呆與血腦屏障：老年癡呆（阿爾茨海默氏癥）是一種不可逆的、漸進性腦部疾病，緩慢地破壞記憶和思維能力，最終會擾亂主要器官的功能。阿爾茨海默氏癥的一個特征是β—淀粉樣蛋白質(zhì)的積累，這種蛋白質(zhì)會破壞神經(jīng)元，使得患者認知受損、記憶喪失。研究發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默氏癥與血腦屏障可能有關(guān)。有一種β—淀粉樣蛋白質(zhì)與老年癡呆的發(fā)展有關(guān)，通過影響血腦屏障，可以減緩這種蛋白質(zhì)的積累。第23頁/共25頁Hiv與血腦屏障：耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院和北卡羅來納大學(xué)的研究人員們發(fā)現(xiàn)，在HIV感染后的四個月內(nèi)，HIV病毒就可以突破血腦屏障，進入大腦，并在大腦中穩(wěn)定存在。一段時間之后，這些HIV病毒逐漸發(fā)生變異，開始變得不同于血液循環(huán)系統(tǒng)中的那些HIV病毒顆粒。然而，針對血液中的抗HIV藥物并不能很好地殺死那些在腦部存在的變異后的HIV病毒，因而在一定時間之后，這些存活下來的變異HIV病毒能夠?qū)ι窠?jīng)系統(tǒng)和精神健康產(chǎn)生很大的負面影響，比如可以造成大腦的萎縮。研究者們采集了72份美國加州舊金山的HIV新近感染者的血液和腦脊液樣品。他們發(fā)現(xiàn)，僅僅在幾個月內(nèi)，70個人中的腦脊液中可以檢出HIV的存在。被試驗者中的四分之一的人在一年后，被發(fā)現(xiàn)他們體內(nèi)在中樞神