液體滅菌制劑課件

液體滅菌制劑液體滅菌制劑：制劑注入或穿過皮膚組織、黏膜而應(yīng)用于人體的驗(yàn)證經(jīng)滅菌的藥物劑型。合格的液體滅菌制劑應(yīng)該是無菌、無熱源、安全穩(wěn)定的產(chǎn)品，具有與血液相等或接近的pH值和滲透壓。原料輔料配液過濾灌封滅菌檢驗(yàn)包裝流體的流動和輸送自學(xué)飲用水安瓿原料配制粗濾精濾

灌裝封口切割粗洗精洗干燥滅菌冷卻滅菌檢漏離子交換純水蒸餾注射用水過濾過濾燈檢印字貼簽包裝入庫100000級10000級滅菌及質(zhì)檢熱原熱原（pyrogens）

：注射后能引起人體特殊致熱反應(yīng)的物質(zhì)，是微生物的代謝產(chǎn)物。

產(chǎn)生來源：大多數(shù)細(xì)菌（革蘭氏陰性桿菌致熱能力最強(qiáng)）、霉菌、病毒。

組成：熱原=內(nèi)毒素（endotoxin）=脂多糖(lipopolysaccharide)、磷脂、蛋白質(zhì)致熱反應(yīng)：產(chǎn)生發(fā)冷、寒戰(zhàn)、體溫升高、惡心嘔吐等不良反應(yīng)，有時體溫可升至40℃，嚴(yán)重者出現(xiàn)昏迷、虛脫，甚至有生命危險。熱原的主要污染途徑(1)注射用水：是熱原污染的主要來源；(2)原輔料；(3)容器、用具、管道與設(shè)備等；(4)制備過程與生產(chǎn)環(huán)境；(5)輸液器具。熱原的去除方法(1)高溫法；250℃，30min以上。

(2)酸堿法；重鉻酸鉀硫酸清洗液或稀氫氧化鈉液。

(3)吸附法：針劑用活性碳，用量為0.05-0.5%(w/v)。

(4)離子交換；10%的#301弱堿性陰離子交換樹脂和8%#122弱酸性陽離子交換樹脂。

(5)凝膠過濾法；二乙氨基乙基葡聚糖凝膠(分子篩)。

(6)反滲透法；三醋酸纖維膜。

(7)超濾法；3.0～15nm超濾膜。

(8)其他方法如二次以上濕熱滅菌，或適當(dāng)提高滅菌溫度和時間，以及微波等。熱源檢查方法家兔法：由于家兔對熱原的反應(yīng)與人基本相似，目前家兔法仍為各國藥典規(guī)定的檢查熱原的法定方法?！吨袊幍洹?005年版規(guī)定的熱原檢查法系將一定劑量的供試品，靜脈注入家兔體內(nèi)，在規(guī)定時間內(nèi)，觀察家兔體溫升高的情況，以判定供試品中所含熱原的限度是否符合規(guī)定。檢查結(jié)果的準(zhǔn)確性和一致性取決于試驗(yàn)動物的狀況、試驗(yàn)室條件和操作的規(guī)范性。家兔法檢測內(nèi)毒素的靈敏度為0.001μg/ml,試驗(yàn)結(jié)果接近人體真實(shí)情況，但操作繁瑣費(fèi)時，不能用于注射劑生產(chǎn)過程中的質(zhì)量監(jiān)控，且不適用于放射性藥物、腫瘤抑制劑等細(xì)胞毒性藥物制劑。細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法（鱟試劑法）：利用鱟試劑來檢測或量化由革蘭陰性菌產(chǎn)生的細(xì)菌內(nèi)毒素，以判斷供試品中細(xì)菌內(nèi)毒素的限量是否符合規(guī)定的一種方法．細(xì)菌內(nèi)毒素的量用內(nèi)毒素單位（EU）表示。鱟試劑法檢查內(nèi)毒素的靈敏度為0.0001μg/ml,比家兔法靈敏10倍，操作簡單易行，試驗(yàn)費(fèi)用低，結(jié)果迅速可靠，適用于注射劑生產(chǎn)過程中的熱原控制和家兔法不能檢測的某些細(xì)胞毒性藥物制劑，但其對革蘭陰性菌以外的內(nèi)毒素不靈敏，目前尚不能完全代替家兔法。2、D值

殺滅微生物速度-時間過程符合一級動力學(xué)過程：

dN/dt=-kt，即lgNt=lgN0-kt/2.303

令D值為斜率的負(fù)倒數(shù)，即D=2.303/k＝t/（lgN0-lgNt）

當(dāng)lgN0-lgNt＝lg100-lg10＝1時，D=t/(lg100-lg10)

D值：在一定溫度下殺死被滅菌物品中90％微生物所需的滅菌時間；也可定義為降低微生物一個十位數(shù)或一個對數(shù)值（如log100降低到log10）所需的時間。

D值因待滅微生物的種類、藥液的配方及性質(zhì)、用作生物指示劑的微生物種類；微生物所接觸的表面的性質(zhì)、滅菌工序（如溫度）等不同而各異。

3、Z值

滅菌溫度升高，速度常數(shù)k值增大，D值減少。在（100～138℃）范圍內(nèi)，lgD與T呈直線關(guān)系：

Z=(T2-T1)/(lgD2-lgD1)即D2/D1=10(T2-T1)/Z

當(dāng)lgD2-lgD1＝1時，Z＝T2-T1Z值：為D值降低一個對數(shù)值所需升高的溫度數(shù)，即滅菌時間減少到原來的1/10時所需升高的溫度或在相同滅菌時間內(nèi)，殺滅99%的微生物所需要提高的溫度。在不同溫度下對特定的微生物在特定介質(zhì)或環(huán)境中求得D值后，再計(jì)算Z值。Z值通常在濕熱滅菌時取10℃，在干熱滅菌時取20℃。4、F值與F0值

F(或F0)值可作用驗(yàn)證滅菌可靠性的參數(shù)。

(1)F值F為在一定溫度(T)，給定Z值所產(chǎn)生的干熱滅菌效果與參比溫度(T0)給定Z值所產(chǎn)生的滅菌效果相同時，T0溫度下所相當(dāng)?shù)臅r間(equivalenttime)，以分為單位。即整個滅菌過程的效果相當(dāng)于T0溫度下F時間的滅菌效果。數(shù)學(xué)表達(dá)式：F=t10(T-T0)/Z

t是測量被滅菌物溫度的時間間隔，一般為0.5-1min，T是每個時間間隔t所測量被滅菌物的溫度，T0是參比溫度。干熱滅菌中，Z常取20℃，T0取170℃。F0值的計(jì)算對于驗(yàn)證滅菌效果極為有用，當(dāng)產(chǎn)品以121℃濕熱滅菌時，滅菌器內(nèi)的溫度雖能迅速升到121℃，而被滅菌物品內(nèi)部則不然，由于包裝材料性能及其他因素影響而使升溫度各異，而F0將隨著產(chǎn)品溫度(T)變化而呈指數(shù)的變化，故溫度即使很小的差別(如0.1-1)將對F0值產(chǎn)生顯著的影響。同時要求測定滅菌物品內(nèi)的實(shí)際溫度，故用F0來監(jiān)測滅菌效果有重要的意義。由于F0是將不同滅菌溫度折算到相當(dāng)于121℃濕熱滅菌時的效力，故F0值可作為滅菌過程的比較參數(shù)。影響F0值的因素：

①容器大小、形狀及熱的穿透性等。

②滅菌產(chǎn)品溶液的性質(zhì)、填充量等。③容器在滅菌器中的數(shù)量及分布等。測定F0值應(yīng)注意：①先應(yīng)選擇靈敏度高，重現(xiàn)性好，精密度為0.1的熱電偶，并對熱電偶進(jìn)行校驗(yàn)。②滅菌時應(yīng)將熱電偶的探針置于被測物的內(nèi)部，經(jīng)滅菌器通向柜外的濕度記錄儀，有些滅菌記錄儀附有F0計(jì)算器，在滅菌過程中和滅菌后，自動顯示F0值。為了確保滅菌效果，還應(yīng)注意兩個問題：①根據(jù)F0=D121(logNo-logNt)，若N越大，即被滅菌物中微生物越多，則滅菌時間越長，故生產(chǎn)過程中應(yīng)盡量減少微生物的污染，應(yīng)采取各種措施使每個容器的含菌數(shù)控制在10以下。②其次計(jì)算F0時，應(yīng)適當(dāng)考慮增加安全因素，一般增加50％，如規(guī)定F0為8分，則實(shí)際操作應(yīng)控制F0為12分。

火焰滅菌法：指用火焰直接灼燒滅菌的方法。適用范圍：此法滅菌迅速、可靠、簡便，適用于耐火焰材質(zhì)(如金屬、玻璃及瓷器等)的物品與用具，不適合于藥物。高速風(fēng)滅菌法：應(yīng)用的風(fēng)速為30-80m/s，風(fēng)溫度高為190℃。2ml的安瓿注射液應(yīng)用此法滅菌（由于降低了安瓿周圍的滯流層的厚度，能于短時間內(nèi)使安瓿內(nèi)液體迅速升至高溫，呈現(xiàn)顯著滅菌效果）。濕熱滅菌法定義：指用飽和蒸汽、沸水或流通蒸汽進(jìn)行滅菌的方法。優(yōu)點(diǎn)：由于蒸氣比熱大，穿透力強(qiáng)，容易使蛋白變性，同時還有滅菌效率高，操作簡便等優(yōu)點(diǎn)，濕熱滅菌法是應(yīng)用最廣泛的一種滅菌方法。類別：包括熱壓滅菌法、流通蒸氣滅菌法、煮沸滅菌法和低溫間歇滅菌等方法，根據(jù)藥品性質(zhì)進(jìn)行選用合適的方法。熱壓滅菌法定義：指用高壓飽和水蒸汽加熱殺滅微生物的方法。本法一般公認(rèn)為最可靠的濕熱滅菌法。滅菌條件：熱壓滅菌所需的溫度及與溫度相當(dāng)?shù)膲毫皶r間如下（濕熱滅菌一般要求F0＝1－12分）：

1)115℃，1.7atm(67kPa，7.1kg/cm2)，30min；

2)121℃，2.0atm(97kPa，11kg/cm2)，20min；

3)126℃，2.4atm(139kPa，14.1kg/cm2)，15min。適用范圍：耐高溫和耐高壓蒸氣的所有藥物制劑、玻璃和金屬容器、瓷器、橡皮塞、濾膜過濾器等。煮沸滅菌法定義：指將待滅菌物置沸水中加熱滅菌的方法。滅菌條件：沸水，時間30-60min。適用范圍：常用于安瓿、注射器、注射針頭等器皿的消毒。缺點(diǎn)：此法滅菌效果差，必要時加入抑菌劑，如三氯叔丁醇、甲酚等。低溫間歇滅菌法定義：指將待滅菌物置60-80℃的水或流通蒸汽中加熱60min，殺滅微生物繁殖體后，在室溫條件下放置24h，讓待滅菌物中的芽孢發(fā)育成繁殖體，再次加熱滅菌、放置，反復(fù)多次，直至殺滅所有芽孢。適用范圍：適合于不耐高溫、熱敏感物料和制劑。缺點(diǎn)：費(fèi)時、工效低、滅菌效果低。加適量抑菌劑，以增加滅菌效力。5)藥物的穩(wěn)定性：滅菌溫度增高，化學(xué)反應(yīng)速度增加；滅菌時間愈長，起反應(yīng)的藥物愈多。因此，滅菌需要考慮殺死細(xì)菌和保證藥物有效性兩個方面。在能達(dá)到滅菌的前提下，盡可能降低滅菌溫度和縮短滅菌時間。實(shí)踐證明在力求避免微生物污染和嚴(yán)格質(zhì)量控制的條件下，維生素C（不穩(wěn)定藥物）注射液用流通蒸氣滅菌15分鐘是可行的。6)抑菌劑的添加：添加適當(dāng)抑菌劑時，藥液經(jīng)100℃，30分鐘加熱，可殺死抵抗力強(qiáng)的芽孢。常用抑菌劑：甲酚(0.1-0.3%)、氯甲酚(0.05-0.1%)、三氯叔丁醇(0.2-0.5%)、苯酚(0.1-0.5%)、硝酸苯汞或醋酸苯汞(0.001-0.002%)。注射量超過5ml的注射液，添加抑箘劑必須審慎選擇。供靜脈(除另有規(guī)定外)或椎管注射用的注射液，均不得添加抑菌劑。過濾滅菌法指采用過濾法除去微生物的方法。即藥物溶液通過無菌的除菌過濾器，除去活的或死的微生物而得到不含微生物的濾液。屬于機(jī)械除菌方法。適用范圍：適于對熱不穩(wěn)定的藥物溶液、氣體、水等物品的滅菌。過濾除菌濾器的要求：(1)能有效除凈微生物，溶液通過濾器順暢，濾器容易清洗，操作簡便。(2)孔徑大小必須足以阻止細(xì)菌和芽孢進(jìn)入濾孔之內(nèi)，以LRV（在規(guī)定條件下，指定菌液通過濾器后截留在濾膜上的孢子數(shù)的對數(shù)值）表示過濾能力?？讖酵ǔ?.22μm（每平方厘米有效過濾面積的LRV不小于7）或更小。(3)采用微孔濾膜濾器除菌，常選用孔徑0.22μm的濾膜。(4)G6號垂熔玻璃漏斗，其濾孔直徑在1.5μm以下，可以除去細(xì)菌，對藥物不吸附，也不影響藥液的pH，是常用滅菌濾器。射線滅菌法定義：采用輻射、微波和紫外線殺滅微生物和芽孢的方法。（1）輻射滅菌法

定義：系采用放射性同位素素(60Co和137Cs)放射的射線殺滅微生物和芽孢的方法。輻射滅菌劑量一般為2.5×104Gy(戈瑞)。適用范圍：適合于熱敏物料和制劑，常用于維生素、抗生素、激素、生物制品、中藥材和中藥制劑、醫(yī)療器械、藥用包裝材料及藥用高分子材料等物質(zhì)的滅菌。特點(diǎn)：不升高產(chǎn)品溫度，穿透力強(qiáng)，滅菌效率高，但設(shè)備貴，有潛在危險性，對某些藥物(特別是溶液型)可能產(chǎn)生藥效降低或產(chǎn)生毒性物質(zhì)和發(fā)熱物質(zhì)等。（2）微波滅菌法定義：系采用微波(頻率為300MHz-300kMHz)照射產(chǎn)生的熱能殺滅微生物和芽孢的方法。適用范圍：適合于液體和固體物料，對固體物料具有干燥作用。特點(diǎn)：微波能穿透到介質(zhì)和物料的深部，表里加熱一致，且具有低溫、常壓、高效、快速(2-3min)、低能耗、無污染、易操作、易維護(hù)，產(chǎn)品保質(zhì)期長(可延長1/3以上)等。3）紫外線滅菌法定義：采用紫外線（能量）照射殺滅微生物和芽孢的方法。屬于表面滅菌。滅菌條件：一般用于滅菌的紫外線波長是200-300nm，滅菌力最強(qiáng)的是波長為254nm的紫外線。適用范圍：適合于照射物表面滅菌、無菌室空氣及蒸餾水的滅菌；不適合于藥液的滅菌及固體物料深部的滅菌。注射用水的生產(chǎn)制藥用水的生產(chǎn)《中國藥典》中收載的制藥用水指純化水，注射用水及滅菌注射用水。工業(yè)上，純水按含鹽量大小分為：精脫鹽水、純水及高純水。脫鹽水由電滲析和反滲透直接制?。?5C時電導(dǎo)率2-50uS/cm）純水（去離子水）將水中絕大部分強(qiáng)電解質(zhì)及硅酸等弱電解質(zhì)（25C時電導(dǎo)率0.1-1uS/cm）高純水水中電解質(zhì)幾乎全部去除，水中不溶解的膠體、微生物、微粒、溶解的氣體降低至很低的程度（25C時電阻率為10MΩ.cm飲用水口服制劑瓶子初洗，制備純化水的水源，中藥材清洗，提取用水純化水去離子水口服制劑配料、洗瓶注射劑、無菌制劑瓶子初洗非無菌原料藥精制制備注射用水水源蒸餾水溶媒，口服、外用藥配料，無菌原料藥精制，制備注射用水的水源注射用水注射劑、無菌沖洗劑配料，注射劑、無菌沖洗劑洗瓶，無菌原料藥精制水質(zhì)需定期檢測：飲用水每月檢查部分項(xiàng)目一次，純化水每2h取樣檢查部分項(xiàng)目注射用水至少每周全面檢查一次GMP對制藥用水制備裝置的要求

結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)應(yīng)簡單、可靠、拆裝簡便。設(shè)計(jì)盡量采用的標(biāo)準(zhǔn)化、通用化、系統(tǒng)化零部件設(shè)備內(nèi)外壁表面，要求光滑平整、無死角，容易清洗、滅菌。零件表面應(yīng)做鍍鉻等表面處理，以耐腐蝕，防止生銹。設(shè)備外面避免用油漆，以防剝落。制備純化水設(shè)備應(yīng)采用低碳不銹鋼或其他經(jīng)驗(yàn)證不污染水質(zhì)的材料。制備純化水的設(shè)備應(yīng)定期清洗，并對清洗效果驗(yàn)證。注射用水接觸的材料必須是優(yōu)質(zhì)低碳不銹鋼

制藥用水的生產(chǎn)方法純化水：預(yù)處理＋電滲析＋離子交換法預(yù)處理＋反滲透＋離子交換法預(yù)處理＋二級反滲透清洗水：純化水利用超濾、臭氧、紫外線等工序消毒滅菌實(shí)現(xiàn)注射用水：純化水＋蒸餾水機(jī)純化水＋超濾制藥用水的生產(chǎn)方法（一）制藥用水的生產(chǎn)方法（二）原水的預(yù)處理注射用水的生產(chǎn)水質(zhì)預(yù)處理多介質(zhì)過濾器：利用一種或幾種過濾介質(zhì)，在一定的壓力下把濁度較高的水通過一定厚度的粒狀或非粒材料，從而有效的除去懸浮雜質(zhì)使水澄清的過程，常用的濾料有石英砂，無煙煤，錳砂等，水質(zhì)預(yù)處理活性炭過濾器在水質(zhì)預(yù)處理系統(tǒng)中，活性炭過濾器能夠吸附前級過濾中無法去除的余氯以防止后級反滲透膜受其氧化降解，同時還吸附從前級泄漏過來的小分子有機(jī)物等污染性物質(zhì)，對水中異味、膠體及色素、重金屬離子等有較明顯的吸附去除作用，還具有降低COD的作用。

水質(zhì)預(yù)處理水軟化器應(yīng)用離子交換技術(shù)，通過樹脂上的功能離子與水中的鈣、鎂離子進(jìn)行交換，從而吸附水中多余的鈣、鎂離子，達(dá)到去除水垢（碳酸鈣或碳酸鎂）的目的。水軟化器樹脂的再生是用氯化鈉和水的稀溶液進(jìn)行的。水質(zhì)預(yù)處理精密過濾器過濾精度一般為5um。用于截留一切粒徑大于5um的物質(zhì)，以滿足電滲析及反滲透的進(jìn)水需要。原水的預(yù)處理注射用水的生產(chǎn)反滲透裝置基本原理：當(dāng)純水和鹽水被理想半透膜隔開，理想半透膜只允許水通過而阻止鹽通過，此時膜純水側(cè)的水會自發(fā)地通過半透膜流入鹽水一側(cè)，這種現(xiàn)象稱為滲透，若在膜的鹽水側(cè)施加壓力，那么水的自發(fā)流動將受到抑制而減慢，當(dāng)施加的壓力達(dá)到某一數(shù)值時，水通過膜的凈流量等于零，這個壓力稱為滲透壓力，當(dāng)施加在膜鹽水側(cè)的壓力大于滲透壓力時，水的流向就會逆轉(zhuǎn)，此時，鹽水中的水將流入純水側(cè)，上述現(xiàn)象就是水的反滲透（RO）處理的基本原理。

螺旋式反滲透裝置美國通用原子公司（GulfGeneralAtomicCo）發(fā)展了這種裝置。這種螺旋式結(jié)構(gòu)的中間為多孔支撐材料，兩邊是膜的“雙層結(jié)構(gòu)”，它的末端是沖孔的塑料管。雙層膜的邊緣與多孔支撐材料密封形成一個膜袋（收集產(chǎn)水），在膜袋之間再鋪上一層隔網(wǎng)，然后沿中心管卷繞這種多層材料（膜/多孔支撐材料/膜/料液隔網(wǎng)），就形成了一個螺旋式反滲透組件。將卷好的螺旋式組件，放入壓力容器中，就成為完整的螺旋式反滲透裝置。

螺旋式反滲透裝置優(yōu)點(diǎn)：①單位體積中膜的表面積比率大②壓力導(dǎo)管的設(shè)計(jì)簡單，具有擾性，安裝和更換容易，結(jié)構(gòu)可以緊密放在一起。缺點(diǎn)：①料液含懸浮固體時不適宜②料液流動路線短③壓力消耗高④再循環(huán)濃縮困難。中空纖維反滲透裝置美國杜邦公司和道斯化學(xué)公司提出用純中空纖維素作為反滲透膜，制造出中空纖維式反滲透裝置。這種裝置類似于一端封死的熱交換器，其中含有外徑50μm、內(nèi)徑25μm；裝成一種圓柱形耐壓容器中，或是將中空纖維彎成U形裝入耐壓容器中，由于這種中空纖維極細(xì)，通?？梢匝b填幾百萬根。高壓溶液從容器旁打進(jìn)去，經(jīng)過中空纖維膜的外壁，從中空纖維管束的另一端把滲透液收集起來，濃縮后的料液從另一端連續(xù)排掉。中空纖維反滲透裝置優(yōu)點(diǎn)：①單位體積中膜的表面積比率高，因此組件可以小型化；②膜不需支撐材料，中空纖維本身可以受壓而不破裂。缺點(diǎn)：①膜表面去污困難，料液需經(jīng)嚴(yán)格預(yù)處理；②中空纖維膜一旦損壞是無法更換的。電滲析裝置電滲析是在直流電場的作用下，以電位差為推動力，利用陰、陽離子交換膜對溶液中陰、陽離子的選擇透過性(即陽膜只允許陽離子通過，陰膜只允許陰離子通過），而使溶液中的溶質(zhì)與水分離的一種物理化學(xué)過程。從而實(shí)現(xiàn)溶液的濃縮、淡化、精制和提純的一種膜過程。++++++陽極－－－－－－陰極Cl-Na＋陽膜陽極室Cl-Cl-Cl-Na＋Na＋Cl-Na＋Na＋Cl-Cl-Na＋Na＋濃縮室淡化室濃縮室陰極室陰膜陽膜陰膜離子交換裝置借助于固體離子交換劑中的離子與稀溶液中的離子進(jìn)行交換,以達(dá)到提取或去除溶液中某些離子的目的,是一種屬于傳質(zhì)分離過程的單元操作。廣泛采用人工合成的離子交換樹脂作為離子交換劑.電子混床法注射用水生產(chǎn)工藝注射用水的要求：高純度、無菌、無熱源。一般采用重蒸餾設(shè)備和反滲透法生產(chǎn)重蒸餾設(shè)備產(chǎn)量大，耗資低；但需要多次蒸餾才能獲得。反滲透法工藝簡單，除鹽、除熱源效率高；造價高。①蒸汽→冷凝→蒸餾→冷卻→注射用水

②蒸汽→冷凝→離子交換→蒸餾→冷卻→注射用水

③

純化水→微孔濾膜過濾→多效蒸餾→注射用水

④純化水→多效蒸餾→微孔濾膜過濾→注射用水

⑤原水→反滲透器→微孔濾膜過濾→注射用水（USP）塔式蒸餾機(jī)1以一次蒸餾水為水源，制得二次蒸餾水2以蒸汽為熱源改善環(huán)境3蒸汽中夾帶的沸騰泡沫和大部分霧滴使其回流蒸發(fā)鍋內(nèi)4在收集一次蒸餾水時設(shè)置廢氣（CO2、NH3）排出器

蒸發(fā)冷凝出水氣壓式蒸餾水機(jī)采用熱泵蒸發(fā)原理，蒸發(fā)與冷凝共用一個換熱器，不需冷卻水，使用蒸汽只要達(dá)0.1MPa即可，節(jié)汽90%以上，整機(jī)可實(shí)現(xiàn)全自動控制。

2～3kg/cm2壓力

熱交換蒸發(fā)壓縮冷凝熱原存在于水以及蒸汽和水混合的液滴中，液滴和蒸汽粒子的質(zhì)量之比相差若干幾何級數(shù)。帶有液滴的濕蒸汽在高速旋轉(zhuǎn)下液滴和蒸汽微粒加速分離，從而達(dá)到完成蒸汽中熱原分離。性能取決于加熱蒸汽的壓力和效數(shù)。壓力愈大則蒸餾水的產(chǎn)量愈大，效數(shù)愈多則熱能的利用率愈高。

純蒸汽發(fā)生器工業(yè)蒸汽則進(jìn)入到蒸發(fā)器的殼程中對管程中的原料水加熱到蒸發(fā)溫度，原料水就轉(zhuǎn)變成了蒸汽，此蒸汽在低速及分離器的高度行程中通過重力作用將小液滴分離出去回到原料水中，進(jìn)行重新蒸發(fā)，蒸汽就變成了純蒸汽通過一個特殊設(shè)計(jì)的潔凈絲網(wǎng)裝置后進(jìn)入到分離器的頂部，通過輸出管路純蒸汽進(jìn)入到各個分配系統(tǒng)中1蒸發(fā)器2分離器3工業(yè)蒸汽4原料水5純蒸汽6濃縮水排放7冷凝水排放蒸汽濃縮水水系統(tǒng)的驗(yàn)證水系統(tǒng)的驗(yàn)證設(shè)計(jì)確認(rèn)安裝確認(rèn)操作確認(rèn)性能確認(rèn)水系統(tǒng)驗(yàn)證包括三個階段：不同階段不同的取樣頻率第一階段：2-4周，建立SOP。每天每點(diǎn)取樣第二階段：4周，確認(rèn)SOP。同第一階段第三階段：1年，確認(rèn)水系統(tǒng)運(yùn)行的穩(wěn)定性及季節(jié)變化的影響。每周取樣

由于水系統(tǒng)的特殊性，應(yīng)建立水系統(tǒng)的監(jiān)控項(xiàng)目，監(jiān)測及測試方法源水的級別水系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、建造：管路，材質(zhì)、支路、閥門用于不同操作的水質(zhì)區(qū)別 水質(zhì)監(jiān)測系統(tǒng)水純化系統(tǒng)的清潔和消毒的SOP應(yīng)包括分配管路檢測標(biāo)準(zhǔn)水系統(tǒng)的污染：內(nèi)毒素、微生物、有機(jī)物、無機(jī)物清洗消毒程序和頻率日常計(jì)劃性的維護(hù)保養(yǎng)重新使用前消毒劑的去除和驗(yàn)證水系統(tǒng)使用中應(yīng)注意的問題注射劑生產(chǎn)

－－藥液的配制與精制按照水針劑生產(chǎn)工藝的需要，其生產(chǎn)設(shè)備包括以下幾個部分：1、配液過濾設(shè)備2、安瓿洗滌設(shè)備3、安瓿滅菌干燥設(shè)備4、灌封設(shè)備5、滅菌檢漏設(shè)備6、燈檢設(shè)備7、安瓿印字包裝設(shè)備精制的原因藥品生產(chǎn)所用原輔料以及生產(chǎn)過程與生產(chǎn)環(huán)境都可能會受到細(xì)菌的污染，因此注射劑在灌裝前有必要經(jīng)過凈化精制。高溫?zé)崃Ψ梢允蔷w蛋白變性，殺死細(xì)菌，達(dá)到滅菌的目的。但滅菌后細(xì)菌的殘留物特別是內(nèi)毒素是導(dǎo)致‘’熱源反應(yīng)“的關(guān)鍵無菌凈化工藝可以保證注射劑的無菌狀態(tài)。無菌凈化生產(chǎn)注射液的主要手段是過濾。注射液的配制

配制用具的選擇與處理常用裝有攪拌器的夾層鍋配液，以便加熱或冷卻。配制用具的材料：玻璃、耐酸堿搪瓷、不銹鋼、聚乙烯等。配制濃鹽酸不宜用不銹鋼容器；需加熱的藥液不宜選用塑料容器。配制方法：濃配法和稀配法。注意事項(xiàng)：

配制環(huán)境要清潔，一般并不要求無菌，但所用器具和原料及附加劑盡可能無菌；配制劇毒藥品，嚴(yán)格稱量和核對，并謹(jǐn)防交叉污染；對不穩(wěn)定性藥物應(yīng)注調(diào)配順序，有時還要控制溫度的避光操作；對不易濾清的藥液可加入0.1-0.3%的活性碳處理，小量注射液可用紙漿混碳處理。過濾原理用物理的方法截留微生物，病毒以及其他不溶物，保證藥液的組成和化學(xué)性質(zhì)不變。濾器按截留能力分為粗濾及精濾。粗濾器包括砂濾棒，板框壓濾器等精濾器包括垂熔玻璃濾器，微孔濾膜，超濾膜濾器。砂濾棒硅藻土濾棒－－主要成分二氧化硅，氧化鋁。根據(jù)自然濾速分為粗號（500mL/min），中號（500-300mL/min）及細(xì)號（<300mL/min）適用于粘度高，濃度大的濾液。多孔素瓷濾棒由白陶土燒結(jié)成，質(zhì)地致密，濾速慢，適用于低粘度的液體過濾。砂濾棒價格便宜，濾速快，但易脫沙，對藥液的吸附強(qiáng)，吸留藥液多，難于清洗，還可能改變藥液的pH值。微孔濾膜濾器微孔濾膜由高分子材料制成的薄膜過濾介質(zhì)，膜上孔徑從0.025-14um，孔徑小，均有，截留能力強(qiáng)；質(zhì)地輕薄；藥液通過阻力小，濾速快；不影響藥液pH；濾膜吸附性小；用后棄去，不會產(chǎn)生交叉污染。但容易堵塞。分為水相過濾膜和有機(jī)相過濾膜用于精濾和末端濾過1、硅膠圈；2、濾膜；3、濾網(wǎng)托板；4、進(jìn)液嘴；5、排氣嘴；6、上濾蓋；7、聯(lián)接螺栓；8、下濾蓋；9、出液嘴；10、硅膠圈板框過濾器由交替排列的濾板和濾框構(gòu)成一組濾室。濾板的表面有溝槽，其凸出部位用以支撐濾布。濾框和濾板的邊角上有通孔，組裝后構(gòu)成完整的通道，能通入懸浮液、洗滌水和引出濾液。藥液用泵送入濾機(jī)的每個密閉的濾室，在工作壓力的作用下，濾液透過濾膜或其它濾材，經(jīng)出液口排出，濾渣則留在框內(nèi)形成濾餅，從而達(dá)到固液分離目的。特點(diǎn)：抗腐蝕，經(jīng)久耐用。所有密封部件均采用硅橡膠密封圈，耐高溫、無毒、無滲漏、密封性能好采用快裝式連接，拆卸清洗方便

垂熔玻璃過濾器由硬質(zhì)玻璃粉燒結(jié)成，按孔徑分為1-6號垂熔玻璃濾器主要用于注射劑的精濾或膜濾前的預(yù)濾用。一般3號多用于常壓過濾，4號用于加壓或減壓過濾，6號作除菌過濾性質(zhì)穩(wěn)定，除強(qiáng)酸與氫氟酸外，一般不受藥液影響，不改變藥液的pH；過濾時不掉渣，吸附性低；濾器可熱壓滅菌和用于加壓過濾；但價格貴，質(zhì)脆易破碎，濾后處理也較麻煩。聚乙烯（PE）管過濾器由低壓超高分子量聚乙烯材料制成,其過濾原理為表面和深層過濾,過濾管可以反復(fù)再生,長期使用。藥液經(jīng)泵加壓后送入過濾器,從濾管外表面滲過濾管上的微孔,經(jīng)集液管盒流出。藥液中的固體顆粒被截留在濾管外表面,形成濾餅,隨著運(yùn)行時間增加,濾餅隨之增厚,流量降低,壓差越來越大。待過濾器進(jìn)出口壓差超過0.2MPa,應(yīng)進(jìn)行反吹脫渣工作耐磨損，耐沖擊，機(jī)械強(qiáng)度好，不易脫粒，不易破損，耐酸堿，耐有機(jī)溶劑，無毒，無味聯(lián)合過濾設(shè)備－減壓過濾聯(lián)合過濾設(shè)備－加壓過濾配液系統(tǒng)

配液流程圖:

微孔濾膜砂濾器輸送泵盛料桶配料桶配料桶注射用水注射用水按照水針劑生產(chǎn)工藝的需要，其生產(chǎn)設(shè)備包括以下幾個部分：1、配液過濾設(shè)備2、安瓿洗滌設(shè)備3、安瓿滅菌干燥設(shè)備4、灌封設(shè)備5、滅菌檢漏設(shè)備6、燈檢設(shè)備7、安瓿印字包裝設(shè)備一、安瓿

我國目前水針劑生產(chǎn)所使用的容器均為安瓿。新國標(biāo)GB2637－1995規(guī)定水針劑使用的安瓿一律為曲頸易折安瓿（以下簡稱易折安瓿）硬質(zhì)中性玻璃(低硼酸硅鹽玻璃，化學(xué)穩(wěn)定性好，適合近中性或弱酸性的注射劑)；含鋇玻璃(耐堿性好，適合堿性較強(qiáng)的注射劑，如磺胺嘧啶鈉注射液)；含鋯玻璃(具有更高的化學(xué)穩(wěn)定性，耐酸、堿性能好，可盛乳酸鈉、碘化鈉、酒石酸銻鈉等)。多數(shù)安瓿用無色玻璃制成，有利于檢查藥液澄明度。對需遮光藥品的水針劑，采用棕色玻璃制造安瓿。易折安瓿分色環(huán)易折安瓿和點(diǎn)刻痕易折安瓿二種。色環(huán)易折安瓿是將一種膨脹系數(shù)高于安瓶玻璃二倍的低熔點(diǎn)粉末熔固在安瓿頸部成環(huán)狀，冷卻后由于兩種玻璃膨脹系數(shù)不同，在環(huán)狀部位產(chǎn)生一圈永久應(yīng)力，用力一折即平整斷裂，不易產(chǎn)生玻璃碎屑和微粒。點(diǎn)刻痕易折安瓿是在曲頸部分刻有一微細(xì)刻痕的安瓿，在刻痕上方中心標(biāo)有直徑為2mm的色點(diǎn)，折斷時，施力于刻痕中間的背面，折斷后，斷面應(yīng)平整。安瓿包裝件應(yīng)貯存在清潔、通風(fēng)、干燥、無污染的室內(nèi)，貯存期不宜超過12個月。安瓿的檢查物理檢查：外觀、尺寸、應(yīng)力、清潔度、物理穩(wěn)定性等?；瘜W(xué)檢查：耐酸、堿性和中性檢查。裝藥試驗(yàn)：安瓿與藥液的相容性。

安瓿的切割和圓口易折安瓿規(guī)格尺寸安瓿的洗滌一般用離子交換水灌瓶蒸煮；質(zhì)量較差的用0.5%醋酸水溶液。安瓿洗滌設(shè)備：噴淋式、超聲波和氣水噴射式安瓿洗滌機(jī)組。二、安瓿的洗滌設(shè)備

1、噴淋式安瓿洗瓶機(jī)組由噴淋機(jī)、甩水機(jī)、蒸煮箱、水過濾器及水泵等機(jī)件組成噴淋機(jī)主要由傳送帶、淋水板及水循環(huán)系統(tǒng)三部分組成，如圖所示。圖7—3安瓿噴淋機(jī)1．鏈帶；2．水箱；3．尼龍網(wǎng)；4．多孔噴頭；5．安瓿盤；6.鏈輪洗瓶時，盛滿安瓿的鋁盤由傳送帶進(jìn)入箱體內(nèi)，接受多孔噴頭的去離子水或蒸餾水的噴淋同時安瓿內(nèi)部也灌滿水。安瓿甩水機(jī)主要由外殼、離心架框、固定桿、不銹鋼絲網(wǎng)罩盤、機(jī)架。電機(jī)及傳動機(jī)件組成。機(jī)器開動后利用安瓿盤離心力原理將水甩脫干。圖7—4安瓿甩水機(jī)安瓿；2．固定桿；3．鋁盤；4．離心架框；5．絲網(wǎng)罩盤；6．剎車踏板；7．電機(jī)；8．機(jī)架；9．外殼；10．皮帶；11．出水口噴淋式安瓿洗瓶機(jī)組生產(chǎn)流程：安瓿在蒸煮箱內(nèi)通入蒸汽加熱約30min。趁熱將蒸煮后的安瓿送入甩水機(jī)。噴淋、蒸煮消毒、甩水，如此反復(fù)洗滌2～3次即可達(dá)到清洗要求。噴淋機(jī)蒸煮消毒甩水機(jī)安瓿噴淋式洗瓶機(jī)組生產(chǎn)效率較高，5ml以下小安瓿洗滌效果好。缺點(diǎn)：洗滌時會因個別安瓿內(nèi)部注水不滿而影響洗瓶質(zhì)量。此外本機(jī)組體積龐大，占地面積多，耗水量大。超聲波安瓿洗滌機(jī)超聲波安瓿洗瓶機(jī)

原理：浸沒在清洗液中的安瓿在超聲波發(fā)生器的作用下，使安瓿與液體接觸的界面處于劇烈的超聲振動狀態(tài)時所產(chǎn)生的一種“空化”作用，將安瓿內(nèi)外表面的污垢沖擊剝落，從而達(dá)到清洗的目的?！翱栈笔侵冈诔暡ㄗ饔孟?，在液體內(nèi)部所產(chǎn)生的無數(shù)的微氣泡（空穴）。并伴隨局部高溫、高壓、放電、發(fā)光、發(fā)聲現(xiàn)象。微氣泡不斷產(chǎn)生與湮滅，“空化”不息?！翱栈弊饔盟a(chǎn)生的攪動、沖擊、擴(kuò)散和滲透等一系列機(jī)械效應(yīng)大部分有利于安瓿的清洗按照水針劑生產(chǎn)工藝的需要，其生產(chǎn)設(shè)備包括以下幾個部分：1、配液過濾設(shè)備2、安瓿洗滌設(shè)備3、安瓿滅菌干燥設(shè)備4、灌封設(shè)備5、滅菌檢漏設(shè)備6、燈檢設(shè)備7、安瓿印字包裝設(shè)備一般置于120-140℃干燥；

180℃,1.5h干熱滅菌。大生產(chǎn)中多采用隧道式烘箱，主要由紅外線發(fā)射裝置和安瓿傳送裝置組成。三、滅菌隧道烘箱

1．中效過濾器；2．風(fēng)機(jī)；3．高效過濾器；4．隔熱層；5．電熱石英管；6．水平網(wǎng)帶；7．排風(fēng)隧道加熱分三段：預(yù)熱段、滅菌段及降溫段，內(nèi)安瓶由室溫升至100℃左右，大部分水分在這里蒸發(fā)，滅菌段為高溫干燥滅菌區(qū)，溫度達(dá)300～450℃，殘余水分進(jìn)一步蒸干，細(xì)菌及熱原被殺滅，降溫區(qū)是由高溫降至100℃左右，是形成垂直氣流空氣幕，一則保證隧道的進(jìn)、出口與外部污染的隔離；二則保證出口處安瓶的冷卻降溫。外部空氣經(jīng)風(fēng)機(jī)前后的兩級過濾達(dá)到一百級凈化氣要求。通過風(fēng)機(jī)的無級調(diào)速來保持氣流速度在0.35～0.6m/s。按照水針劑生產(chǎn)工藝的需要，其生產(chǎn)設(shè)備包括以下幾個部分：1、配液過濾設(shè)備2、安瓿洗滌設(shè)備3、安瓿滅菌干燥設(shè)備4、灌封設(shè)備5、滅菌檢漏設(shè)備6、燈檢設(shè)備7、安瓿印字包裝設(shè)備安瓿灌封設(shè)備

將過濾潔凈的藥液，定量地灌注到經(jīng)過清洗、干燥及滅菌處理的安瓿內(nèi)，并加以封口的過程稱為灌封對于易氧化的藥品，在灌裝藥液時，充填惰性氣體以取代安瓿內(nèi)藥液上部的空氣。目前國內(nèi)藥廠所采用的安瓿灌封設(shè)備主要是拉絲灌封機(jī)，共有三種：1～2ml安瓿灌封機(jī)、5～10ml安瓿灌封機(jī)和20ml安瓿灌封機(jī)?，F(xiàn)以應(yīng)用最多的LAG-2型安瓿拉絲灌封機(jī)為例對其結(jié)構(gòu)及作用原理作一介紹分析。LAG-2型安瓿拉絲灌封機(jī)主要執(zhí)行機(jī)構(gòu)：送瓶機(jī)構(gòu)、灌裝機(jī)構(gòu)及封口機(jī)構(gòu)。送瓶機(jī)構(gòu)灌裝機(jī)構(gòu)封口機(jī)構(gòu)1、送瓶機(jī)構(gòu)

移瓶齒板完成托瓶、移瓶、放瓶。

圖7—8LAG—2安瓿拉絲灌封機(jī)送瓶機(jī)構(gòu)結(jié)構(gòu)示意圖1．進(jìn)瓶斗；2．安瓿；3．固定齒板；4．出瓶斗；5．偏心軸；6．移瓶齒板；7．梅花盤2、灌裝機(jī)構(gòu)

該灌裝機(jī)構(gòu)的執(zhí)行動作由三個分支機(jī)構(gòu)組成。

凸輪一杠桿機(jī)構(gòu)注射灌液機(jī)構(gòu)缺瓶止灌機(jī)構(gòu)1．拉絲鉗；2．噴嘴；3安瓿；4．壓瓶滾輪；5．?dāng)[桿；6．壓瓶凸輪；7．拉簧；8．蝸輪蝸桿箱；9．鉗座；10．凸輪；11．氣閥

拉絲加熱壓瓶①安瓿到達(dá)封口工位，被壓瓶滾輪壓住不能移動，但安瓿繞自身軸線轉(zhuǎn)動；②高溫火焰加熱使安瓿瓶頸處于熔融狀態(tài)，同時氣動拉絲鉗沿鉗座導(dǎo)軌下移鉗住安瓿頭，然后上移拉成絲頭；③當(dāng)拉絲鉗上升到一定位置時，鉗口再次啟閉二次，拉斷絲頭。注意：拉絲鉗的啟閉由偏心凸輪及氣動閥機(jī)構(gòu)控制；加熱火焰由煤氣、氧氣及壓縮空氣的混合氣體燃燒而得，火焰溫度約14000C左右。安瓿灌封過程中的常見問題及其解決措施

1）沖液和束液

沖液是指在灌注藥液過程中，藥液從安瓿內(nèi)沖濺到瓶頸上方或沖出瓶外。束液是指在灌注藥液結(jié)束時，因灌注系統(tǒng)“束液”不好，針尖上留有剩余的液滴。沖液和束液產(chǎn)生的原因不同，都會造成藥液的浪費(fèi)和污染、灌封容量不準(zhǔn)、封口焦頭、封口不良、瓶口破裂等弊端。解決沖液的措施主要有：①將注液針頭出口端制成三角形開口；②調(diào)節(jié)注液針頭進(jìn)人安瓿的位置使其恰到好處；③改進(jìn)提供針頭托架運(yùn)動的凸輪的輪廓設(shè)計(jì)，使針頭吸液和注液的行程加長而非注液時的空行程縮短，從而使針頭出液先急后緩，減緩沖液。解決束液的措施主要有：①改進(jìn)灌液凸輪的輪廓設(shè)計(jì)，使其在注液結(jié)束時返回行程縮短，速度快；②設(shè)計(jì)使用毛細(xì)孔的單向玻璃閥，使針筒在注液結(jié)束后對針筒內(nèi)的藥液有倒吸作用；③在貯液瓶和針筒連接的導(dǎo)管上加夾一只螺絲夾，靠乳膠導(dǎo)管的彈性作用控制束液。2）常見的封口問題1

①焦頭

產(chǎn)生焦頭的主要原因是：灌注太猛，藥液濺到安瓿內(nèi)壁；針頭回藥慢，針頭掛有液滴且針頭不正，針頭碰安瓿內(nèi)壁；瓶口粗細(xì)不勻，碰到針頭；灌注與針頭行程未配合好；針頭升降不靈；火焰進(jìn)人安瓿瓶內(nèi)等。解決焦頭的主要措施：調(diào)換針筒或針頭；選用合格的安瓿；調(diào)整修理針頭升降機(jī)構(gòu)；強(qiáng)化操作規(guī)范。②泡頭

產(chǎn)生泡頭的主要原因是：火焰太大而藥液揮發(fā)；預(yù)熱火頭太高；主火頭擺動角度不當(dāng)；安瓿壓腳未壓妥，使瓶子上爬；鉗子太低造成鉗去玻璃太多。解決泡頭的主要措施：調(diào)小火焰；鉗子調(diào)高；適當(dāng)調(diào)低火頭位置并調(diào)整火頭擺動角度在1-20間。

常見的封口問題2③平頭

產(chǎn)生平頭（亦稱癟頭）的主要原因是：瓶口有水跡或藥跡，拉絲后因瓶口液體揮發(fā)，壓力減少，外界壓力大而瓶口倒吸形成平頭。解決平頭的主要措施：調(diào)節(jié)針頭位置和大小，不使藥液外沖；調(diào)節(jié)退火火焰，不使已圓口瓶口重熔。④尖頭

產(chǎn)生尖頭的主要原因是：預(yù)熱火焰、加熱火焰太大，使拉絲時絲頭過長；火焰噴嘴離瓶口過遠(yuǎn)，使加熱溫度太低；壓縮空氣壓力太大，造成火力過急，以致溫度低于玻璃軟化點(diǎn)。

解決尖頭的主要措施：調(diào)小煤氣量；調(diào)節(jié)中層火頭，對準(zhǔn)瓶口離瓶3～4mm；調(diào)小空氣量。封口火焰的調(diào)節(jié)是封口好壞的首要條件。封口溫度一般在14000C，由煤氣和氧氣壓力控制，煤氣壓力＞0.98KPa，氧氣壓力為0.02-0.05MPa?；鹧骖^部與安瓿瓶頸的最佳距離為10mm，生產(chǎn)中拉絲火頭前部還有預(yù)熱火焰，當(dāng)預(yù)熱火焰使安瓶瓶頸加熱到微紅后，再移入拉絲火焰熔化拉絲。安瓿洗烘灌封聯(lián)動機(jī)組

聯(lián)動機(jī)組由安瓿超聲波清洗機(jī)、烘干滅菌機(jī)和安瓿灌封機(jī)等3臺單機(jī)組成，集安瓿以洗滌、烘干滅菌、灌封于一體，設(shè)備緊湊、生產(chǎn)能力高、符合GMP要求、產(chǎn)品質(zhì)量高等優(yōu)點(diǎn)。

聯(lián)動機(jī)組工藝流程為：安瓿上料——噴淋水——超聲波洗滌——第一次沖循環(huán)水——第二次沖循環(huán)水——壓縮空氣吹干——沖注射用水——三次吹壓縮空氣——預(yù)熱——高溫滅菌——冷卻——螺桿分離進(jìn)瓶——前充氣——灌藥——后充氣——預(yù)熱——拉絲封口——計(jì)數(shù)——出成品。安瓿洗烘灌封整機(jī)結(jié)構(gòu)示意圖按照水針劑生產(chǎn)工藝的需要，其生產(chǎn)設(shè)備包括以下幾個部分：1、配液過濾設(shè)備2、安瓿洗滌設(shè)備3、安瓿滅菌干燥設(shè)備4、灌封設(shè)備5、滅菌檢漏設(shè)備6、燈檢設(shè)備7、安瓿印字包裝設(shè)備熱壓滅菌法定義：指用高壓飽和水蒸汽加熱殺滅微生物的方法。本法一般公認(rèn)為最可靠的濕熱滅菌法。滅菌條件：熱壓滅菌所需的溫度及與溫度相當(dāng)?shù)膲毫皶r間如下（濕熱滅菌一般要求F0＝1－12分）：

1)115℃，1.7atm(67kPa，7.1kg/cm2)，30min；

2)121℃，2.0atm(97kPa，11kg/cm2)，20min；

3)126℃，2.4atm(139kPa，14.1kg/cm2)，15min。適用范圍：耐高溫和耐高壓蒸氣的所有藥物制劑、玻璃和金屬容器、瓷器、橡皮塞、濾膜過濾器等。熱壓滅菌器：

1）設(shè)備特點(diǎn)：熱壓滅菌器主要由滅菌腔室、鍋爐蒸汽加熱夾套、真空系統(tǒng)、進(jìn)入滅菌腔室凈化空氣的加熱系統(tǒng)（需干燥處理的滅菌物品）、純蒸汽系統(tǒng)、壓力控制系統(tǒng)和溫度控制系統(tǒng)、計(jì)算機(jī)控制系統(tǒng)等組成。

2）常用種類：手提式熱壓滅菌器臥式熱壓滅菌柜滅菌操作：夾套通入普通蒸汽預(yù)熱加壓→放置待滅菌物品→抽盡空氣→通入純飽和蒸汽→滅菌一定時間→停止通氣排氣減壓→冷卻→檢漏該滅菌柜有三個功能：高溫滅菌

色水檢漏：滅菌后的熱安瓿遇到有色的冷水后，瓶內(nèi)產(chǎn)生真空，若安瓿封口不好，色水便進(jìn)入安瓿內(nèi)，便于檢查剔除。色水的進(jìn)入用真空氣吸法或水泵壓送法。

沖洗色跡熱壓滅菌器使用時應(yīng)注意的問題：

(1)應(yīng)先進(jìn)行滅菌條件試驗(yàn)，確保滅菌效果?？紤]滅菌器的構(gòu)造、被滅菌物體積、數(shù)量、排布對滅菌效果的影響，確定滅菌條件。(2)必須將滅菌器內(nèi)的空氣排出。附有真空裝置，在通入蒸氣前將室內(nèi)空氣抽出：①保證通入的是飽和蒸氣滅菌；②可加快預(yù)熱過程，縮短滅菌時間；③有效地將多孔性物質(zhì)中空氣驅(qū)除，有利于水蒸氣的穿透，同時滅菌器內(nèi)溫度均勻。(3)滅菌時間必須由全部藥液溫度達(dá)到所要求的溫度時算起，壓力應(yīng)與規(guī)定壓力一致。溫度：采用滅菌溫度和時間自動控制記錄的裝置；使用溫度批示劑如化學(xué)藥品指示劑或生物性指示劑壓力：壓力表指示與規(guī)定壓力不一致，則有可能空氣沒有排盡，也可能壓力表失靈，也可能不是飽和蒸氣，應(yīng)找出原因，加以解決。(4)滅菌完畢后，停止加熱，減壓至零后，放出柜內(nèi)蒸氣，使柜內(nèi)壓力與大氣壓相等后，稍稍打開滅菌鍋待10－15分鐘，再全部打開。這樣可避免內(nèi)外壓力差太大而使物品沖出鍋外和使玻璃瓶炸裂（必須注意，以免發(fā)生工傷事故）。為了縮短滅菌周期，也有對滅菌器內(nèi)盛有溶液的容器噴霧水冷卻，以加速冷卻。質(zhì)檢一般質(zhì)量要求

1、無菌：不得含有任何活的微生物和芽孢。

2、無熱原：鱟試劑法和家兔法。

3、澄明度：不得有肉眼可見的渾濁或異物。

4、安全性：不引起對組織的刺激性和發(fā)生毒性反應(yīng)。

5、滲透壓：輸液要求等滲、等張性。

6、pH:4-9。

7、穩(wěn)定性：物理和化學(xué)穩(wěn)定性，產(chǎn)品儲存安全有效。

8、降壓物質(zhì)：符合規(guī)定，確保用藥安全。在注射液生產(chǎn)過程中常常遇到的問題是澄明度、化學(xué)穩(wěn)定性、無菌及熱原等問題。注射液的裝量

灌注射液時，適當(dāng)增加裝量，以保證注射用量不少于標(biāo)示量。除另有規(guī)定外，供多次用量的注射液，每一容器的裝量不得超過10次注射量，增加的裝量應(yīng)能保證每次注射用量。注射用無菌粉末的裝量差異除另有規(guī)定外，注射用無菌粉末的裝量差異限度，應(yīng)符合以下規(guī)定:平均數(shù)量裝量差異限度平均裝量裝量差異限度0.05g以下或0.05g±15%0.15g以上~0.5g±7％

0.05g以上~0.15g±10%0.5g以上

±5％

裝量檢查法：

注射液的標(biāo)示裝量為2m1以上至10m1者取供試品3支，10ml上者供試品2支；

開啟時注意避免損失，將內(nèi)容物分別用干燥的注射器抽盡，在室溫下檢視；

測定油溶液或混懸液的裝量時，應(yīng)先加溫?fù)u勻，再用干燥注射器抽盡后，放冷至室溫檢視。

每支注射液的裝量均不得少于其標(biāo)示量。裝量檢查法具體操作過程：

取供試品5瓶(支)，除去標(biāo)簽、鋁蓋，容器外壁用乙醇洗凈，干燥，開啟時注意避免玻璃屑等異物落入容器中，分別迅速精密稱定，傾出內(nèi)容，求出每1瓶(支)的裝量與平均裝量。每1瓶(支)中的量與平均相比較，應(yīng)符合上表的規(guī)定。如有1瓶(支)不符合，應(yīng)另取10瓶(支)復(fù)試，均應(yīng)符合規(guī)定。無菌檢查法藥劑或藥品經(jīng)滅菌或無菌操作法處理后，需經(jīng)無菌檢驗(yàn)證實(shí)已無微生物生存，方能使用。滅菌效果，應(yīng)以殺死芽孢為標(biāo)準(zhǔn)(細(xì)菌的芽孢具有較強(qiáng)的抗熱力，不易殺死)。法定的無菌檢查法：包括試管接種法和薄膜過濾法。薄膜過濾法用于無菌檢查的突出優(yōu)點(diǎn)：可濾過較大量的樣品，可濾除抑菌性物質(zhì)，濾過后的薄膜，即可直接接種于培養(yǎng)基管中，或直接用顯微鏡觀察，故此法靈敏度高，不易產(chǎn)生假陰性結(jié)果，檢測次數(shù)減少，節(jié)省培養(yǎng)基，操作比較簡單。按照水針劑生產(chǎn)工藝的需要，其生產(chǎn)設(shè)備包括以下幾個部分：1、配液過濾設(shè)備2、安瓿洗滌設(shè)備3、安瓿滅菌干燥設(shè)備4、灌封設(shè)備5、滅菌檢漏設(shè)備6、燈檢設(shè)備7、安瓿印字包裝設(shè)備澄明度檢查檢查裝置(1)光源：采用24英寸青光日光燈。燈管直徑3.8cm；20瓦。(2)式樣：采用傘棚式裝置，兩面用。(3)背景：用不反光黑色絨布，在背部面?zhèn)?/3處和底部為不反光白色(供檢有色物質(zhì))。(4)距離：光源至檢品距離約為20cm。檢品至人眼距離為20-25cm。中小型水針劑抽樣200支，需要復(fù)驗(yàn)者，應(yīng)另行加倍抽樣，進(jìn)行檢驗(yàn)，如有困難，抽樣數(shù)量可減半進(jìn)行。大型輸液抽樣20瓶，如需復(fù)驗(yàn)，則另抽40瓶。除特殊規(guī)定品種外，未有異物或僅帶微量白點(diǎn)者作合格論（不合格總支數(shù)未超過檢驗(yàn)總支數(shù)5%）。不合格總支數(shù)不得超過檢品總支數(shù)的7.5%，如檢查結(jié)果超過規(guī)定時，則加倍抽樣復(fù)驗(yàn)，復(fù)驗(yàn)結(jié)果不超過規(guī)定時，仍按合格判斷。缺點(diǎn)：勞動強(qiáng)度大；檢出效果差異較大。

光電檢測作用原理一般均是采用將待測安瓿高速旋轉(zhuǎn)隨后突然停止的方法，通過光電系統(tǒng)將動態(tài)的異物和靜止的干擾物加以區(qū)別，從而達(dá)檢出異物的目的。光電檢出系統(tǒng)有以下二種方法：散射光法：利用安瓿內(nèi)動態(tài)異物產(chǎn)生散射光線的原理檢出異物；透射光法：利用安瓿動態(tài)異物遮掩光線產(chǎn)生投影的原理檢出異物。1．輸瓶盤；2.撥瓶盤；3．合格貯瓶盤；4．不合格貯瓶盤；5．頂瓶；6．轉(zhuǎn)瓶；7．異物檢查；8．空瓶、液量過少檢查主要工作過程：異物檢查：安瓿瓶停止轉(zhuǎn)動，瓶內(nèi)藥液仍高速運(yùn)動，光源從瓶底部透射藥液，檢測頭接收藥液中異物產(chǎn)生的散射光或投影，然后向微機(jī)輸出檢測信號檢測原理異物檢查1.光；2．處理；3．合格品與不合格品的分選

安瓿異物自動檢查機(jī)優(yōu)點(diǎn)：1）檢出率高，保證藥品質(zhì)量，不受人為因素干擾。2）漏檢、誤檢少。3）機(jī)械化操作，減少工人勞動強(qiáng)度。4）靈敏度指數(shù)可調(diào)，檢出異物的粒徑可預(yù)先設(shè)置。按照水針劑生產(chǎn)工藝的需要，其生產(chǎn)設(shè)備包括以下幾個部分：1、配液過濾設(shè)備2、安瓿洗滌設(shè)備3、安瓿滅菌干燥設(shè)備4、灌封設(shè)備5、滅菌檢漏設(shè)備6、燈檢設(shè)備7、安瓿印字包裝設(shè)備2、安瓿印字機(jī)：結(jié)構(gòu)示意圖7-18

輸送帶；紙盒；3．托瓶板；4．橡膠印字輪5．字模輪；6．橡膠上墨輪；7．鋼質(zhì)輪8．勻墨輪9．料斗；10．撥瓶輪11．推瓶板安瓿印字包裝設(shè)備

總過程：圖j5-34印包生產(chǎn)線流程圖1、儲盒輸送帶；2、輸送帶；3、開盒區(qū)；4、安瓿印字理放區(qū)；5、放說明書；6、關(guān)蓋區(qū)；7、貼簽區(qū)；8、捆扎區(qū)1、開盒機(jī)圖7—17安瓿開盒機(jī)結(jié)構(gòu)示意圖輸送帶光電管推盒板空紙盒翻盒爪彈簧片翻盒桿3、貼簽機(jī)圖7—19安瓿貼簽機(jī)結(jié)構(gòu)示意圖1.紙盒；2．推板；3．擋盒板；4．勻漿攪拌機(jī)構(gòu)；5．粘結(jié)劑料桶；6．上漿滾筒；7．真空吸頭；8．標(biāo)簽架；9．標(biāo)簽紙；10．壓輥年產(chǎn)2億支小針生產(chǎn)線傳遞灌裝間滅菌烘房燈檢印字外包儲瓶安瓿初洗檢驗(yàn)潔具配液某藥業(yè)水針生產(chǎn)線廁所門廳換鞋一更一更二更二更外清儲料調(diào)炭外清儲料調(diào)炭配液灌封滅菌檢漏中轉(zhuǎn)涼瓶燈檢化驗(yàn)三更工具清洗三更灌封涼瓶滅菌檢漏中轉(zhuǎn)燈檢烘熱備瓶理瓶粗洗精洗烘干印字包裝印字包裝烘熱烘干配液男更女更粉針劑生產(chǎn)粉針劑生產(chǎn)流程容器預(yù)處理粉針劑生產(chǎn)西林瓶扎蓋內(nèi)包裝容器圓通形粉針玻璃安剖(20ml),瓶的部壓有一道溝槽，以便使用時鋸開。以禁止使用這些容器進(jìn)行生產(chǎn)。一種是帶有膠塞的小瓶，又稱西林瓶?，F(xiàn)在粉針劑生產(chǎn)大都使用西林瓶。瓶子清洗后需用純水沖洗,最后一次用孔徑為0.45um濾膜濾過的注射用水沖洗,在4小時內(nèi)采用電烘箱180℃干熱滅菌15小時或隧道烘箱350℃滅菌5分鐘以上。潔凈的瓶子在存放和傳送時,應(yīng)有防止污染的措施。滅菌后的瓶子和膠塞應(yīng)在24小時內(nèi)使用,如己超過則必須重新洗滌洗瓶超聲波洗瓶

先用超聲波預(yù)洗，再用過濾的蒸餾水洗干凈。按清洗玻璃瓶傳動裝置傳送方式分類分為水平傳動型和行列式傳動型。洗瓶刷洗毛刷洗瓶機(jī)通過設(shè)備上設(shè)置的毛刷，去除瓶壁上的雜物，實(shí)現(xiàn)清洗目的。先用毛刷刷洗，再用過濾的蒸餾水沖洗干凈。氣水洗瓶用0.4MPa的水和0.4MPa的壓縮空氣多次沖洗.西林瓶干燥設(shè)備滅菌干燥設(shè)備型式常用的有兩種，一種是柜式，另一種是隧道式。小批量生產(chǎn)：電熱干燥箱180℃進(jìn)行干燥和滅菌。大批量生產(chǎn)：常使用隧道烘干機(jī)，對西林瓶進(jìn)行連接干燥和滅菌。西林瓶干燥設(shè)備膠塞、鋁蓋的處理膠塞：0.3％鹽酸溶液煮沸5~15min→過濾后的自來水沖洗至中性(約需1~2h)→過濾后的蒸餾水漂洗二次→甲基硅油硅化100℃，60min→電熱干燥滅菌120℃，3h→冷卻至室溫20℃.鋁蓋：洗滌劑洗滌→去離子水沖洗→電熱干燥滅菌120℃，1h→冷卻備用。粉針劑生產(chǎn)流程容器預(yù)處理粉針劑生產(chǎn)西林瓶扎蓋內(nèi)包裝注射用無菌分裝產(chǎn)品工藝流程無菌粉末→分裝→加塞→壓蓋→檢查→印字包裝洗瓶→滅菌注射用無菌分裝產(chǎn)品是在無菌條件下采用重結(jié)晶法或噴霧干燥法制備，必要時需進(jìn)行粉碎，過篩等操作。將精制的無菌粉末，在無菌條件下直接進(jìn)行分裝。分裝必須在無菌室內(nèi)進(jìn)行，局部100級。青霉素分裝車間不得與其他抗生素車間輪換生產(chǎn)，以防交叉污染。分裝原理——螺桿分裝機(jī)是按螺桿螺旋槽容積進(jìn)行計(jì)量，利用螺桿的間歇旋轉(zhuǎn)將藥物裝入容器內(nèi)達(dá)到定量分裝目的。藥物的流動性、比容、顆粒大小和均勻度都直接影響計(jì)量精確性。適應(yīng)多種藥粉的分裝，主要用于流動性較好的抗生素等粉針劑。螺桿分裝機(jī)裝量范圍大，調(diào)節(jié)裝量時，可通過更換分裝螺桿進(jìn)行粗調(diào)，調(diào)節(jié)螺桿的轉(zhuǎn)數(shù)進(jìn)行細(xì)調(diào)螺桿分裝機(jī)結(jié)構(gòu)簡單、無需復(fù)雜的附加裝置、原料損耗小。生產(chǎn)工藝流程準(zhǔn)備玻璃瓶、膠塞、藥粉→裝粉→蓋膠塞→軋鋁蓋→貼簽。裝粉是粉針劑生產(chǎn)的關(guān)鍵工序；

分裝后及時蓋塞是防止藥品再污染的最好措施

→裝粉與蓋塞都是在同一裝置上先后進(jìn)行的。

軋蓋是防止橡膠塞繃彈的必要手段，但為了避免鋁蓋金屬屑污染藥品，軋蓋都是與裝粉、蓋塞工序分開進(jìn)行的，甚至不在同室進(jìn)行。對于能耐熱的品種如青霉素，一般可按前述條件進(jìn)行補(bǔ)充滅菌，以確保安全。對于不耐熱的品種，必須嚴(yán)格無菌操作，產(chǎn)品不能滅菌。

螺旋桿分裝機(jī)1-貯瓶盤；2-進(jìn)瓶轉(zhuǎn)盤；3-弧形拔桿；4-進(jìn)瓶軌道；5-行程開關(guān)；

6-主工作盤；7-出瓶撥板；8-出瓶軌道；9-蓋塞位；10-分裝位1-機(jī)架；2-傳動系統(tǒng)；3-進(jìn)瓶裝置；4-控制系統(tǒng)；5-喂送料裝置6-分裝機(jī)構(gòu)；7-理益塞裝置；8-主工作盤部件；9-出瓶機(jī)構(gòu)常見問題及解決辦法裝量差異物料流動性差導(dǎo)致，原因包括物料含水量、吸潮性、藥物的晶態(tài)和粒度、比容及機(jī)械設(shè)備性能等；控制含水量改善粉末形狀藥粉受污染無菌操作不慎導(dǎo)致。采用層流凈化裝置。吸潮現(xiàn)象－控制濕度膠塞透氣性和鋁蓋松動導(dǎo)致。選擇性能好的膠塞，軋蓋后封蠟，防止水氣透入。澄明度－控制生產(chǎn)環(huán)境污染機(jī)會增加導(dǎo)致。應(yīng)嚴(yán)格控制原料質(zhì)量及其處理方法和環(huán)境。

冷凍干燥技術(shù)一)概述冷凍干燥(freezedrying）亦稱升華干燥。(二)冷凍干燥原理及曲線

1、冷凍干燥原理當(dāng)壓力低于4.597mmHg時，不管溫度如何變化，水只有以固態(tài)或氣固存在。

2、冷凍干燥曲線及其分析冷凍干燥過程：藥液裝瓶或盤預(yù)凍第一階段加熱干燥第二階段加熱再干燥加塞封口

冷凍干燥制品的優(yōu)點(diǎn)制備中污染機(jī)會少，產(chǎn)品中的微粉雜質(zhì)少污染機(jī)會少，產(chǎn)品中的微粉雜質(zhì)少含水量低，在真空中進(jìn)行，不易氧化所得產(chǎn)品質(zhì)地疏松，加水后迅速溶解可避免藥品因高熱而分解變質(zhì)冷凍干燥制品的缺點(diǎn)1溶劑不能隨意選擇2某些產(chǎn)品重新配制成溶液易出現(xiàn)混濁3需特殊設(shè)備成本較高注射用冷凍干燥制品的工藝流程

配溶液→測定產(chǎn)品的共熔點(diǎn)→預(yù)凍→抽真空→升溫干燥→再干燥→制品出箱與化霜→制品

測定產(chǎn)品共熔點(diǎn)新產(chǎn)品凍干時，先應(yīng)測出其低共熔點(diǎn)(eutecticpoint)，然后控制冷凍溫度在低共熔點(diǎn)以下，以保證冷凍干燥的順利進(jìn)行。低共熔點(diǎn)是在水溶液冷卻過程中，冰和溶質(zhì)同時析出結(jié)晶混合物(低共溶混合物)時的溫度。測定低共熔點(diǎn)的方法有熱分析法和電阻法，熱分析法通過繪制步冷曲線就可求出。(1)預(yù)凍：恒壓降溫過程，預(yù)凍溫度應(yīng)低于產(chǎn)品共熔點(diǎn)以下10-20℃。預(yù)凍方法有速凍法和慢凍法：速凍法：在產(chǎn)品進(jìn)箱之前，先把凍干箱溫度降到-45℃以下，再將制品裝入箱內(nèi)，這樣急速冷凍，形成細(xì)微冰晶，制得產(chǎn)品疏松易溶。慢凍法：形成結(jié)晶粗，但有利于提高凍干效率。實(shí)際工作中應(yīng)根據(jù)情況選用。預(yù)凍時間一般2～3小時，有些品種需要更長時間。預(yù)凍一定要完全，否則減壓時可能產(chǎn)生沸騰沖瓶現(xiàn)象。(2)升華干燥：恒溫減壓過程→恒壓升溫過程

①一次升華法適用于共熔點(diǎn)為-10～-20℃，且溶液粘度不大的制品，裝量厚度在10～15mm的情況。具體方法如下：先將處理好的制品溶液在干燥箱內(nèi)預(yù)凍至低共熔點(diǎn)以下10～20℃，同時將冷凝器溫度下降至-45℃以下，啟動真空泵，通過擱置板下的加熱系統(tǒng)緩緩加溫，溫度逐漸升高至約-20℃，藥液中的水分就可升華，最后可基本除盡，然后轉(zhuǎn)入再干燥階段。②反復(fù)冷凍升華法

只是在預(yù)凍過程須在共熔點(diǎn)與共熔點(diǎn)以下20℃之間反復(fù)升降預(yù)凍。適用于結(jié)構(gòu)較復(fù)雜、稠度大或熔點(diǎn)低的制品，如蜂蜜、蜂王漿等。某制品低共熔點(diǎn)為-25℃，可速凍到-45℃左右。然后將制品升溫如此反復(fù)處理，使制品晶體結(jié)構(gòu)改變，制品表層外殼由致密變?yōu)槭杷?，有利于水分升華。此法可縮短冷凍干燥周期，處理一些難于凍干的產(chǎn)品。再干燥：當(dāng)升華干燥階段完成后，為盡可能除去殘余的水，需要進(jìn)一步干燥。再干燥溫度，根據(jù)制品性質(zhì)確定，如0℃、25℃等。制品在保溫干燥一段時間后，整個凍干過程即告結(jié)束。凍干過程中的常見問題及解決辦法外形萎縮噴瓶含水量高存在的問題和處理方法1、含水量偏高裝入容器液層過厚，超過10～15mm；干燥過程中熱量供給不足，使蒸發(fā)量減少；真空度不夠，冷凝器溫度偏高等，均可造成含水量偏高，可采用旋轉(zhuǎn)冷凍機(jī)及其它相應(yīng)的辦法解決。

2、噴瓶主要預(yù)凍溫度過高，產(chǎn)品凍結(jié)不實(shí)或升華時供熱過快，局部過熱，部分制品熔化為液體，在高真空條件下，少量液體從已干燥的固體界面下噴出而形成噴瓶。為了防止噴瓶，必須控制預(yù)凍溫度在低共熔點(diǎn)以下10～20℃，同時加熱升華，溫度不要超過共熔點(diǎn)。

3、產(chǎn)品外形不飽滿或萎縮形成此種現(xiàn)象的原因，可能是凍干時，開始形成的已干外殼結(jié)構(gòu)致密，升華的水蒸氣穿過阻力很大，水蒸汽在已干層停滯時間較長，使部分藥品逐漸潮解，以