動脈粥樣硬化斑塊的逆轉

討論：動脈粥樣硬化斑塊的逆轉目前一頁\總數(shù)四十四頁\編于四點53歲男性患者，因“腹脹10多天”于我院消化內科住院治療，診斷“腹脹待查（嗜酸性粒細胞胃腸炎？淋巴瘤？）”，診斷“糖尿病”1年。經治療腹脹減輕，腹水減少。某日突發(fā)言語障礙，右側肢體活動障礙，持續(xù)1小時左右癥狀減輕。4天后再次右側肢體無力，言語障礙，伴反應遲鈍。轉入我科治療。查體不全運動性失語，右側中樞性面舌癱，右上肢肌力0級，右下肢肌力Ⅳ級，右側病理反射陽性。目前二頁\總數(shù)四十四頁\編于四點頭顱磁共振：左額、頂葉，左側側腦室后角旁及胼胝體體部急性腦梗死，左側頸內動脈顱內段閉塞，右側大腦中動脈M1段、右側頸內動脈虹吸部C2段及雙側大腦后動脈P2段管腔局限狹窄。目前三頁\總數(shù)四十四頁\編于四點予雙抗、瑞舒伐他汀鈣片20mgqn。患者好轉后要求出院，表示回家修整后赴上級醫(yī)院診療。目前四頁\總數(shù)四十四頁\編于四點目前五頁\總數(shù)四十四頁\編于四點動脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生和發(fā)展內皮損傷炎性細胞進入內皮下單核細胞和淋巴細胞趨化細胞粘附分子表達增加巨噬細胞吞噬氧化LDL指紋和脂質斑塊形成泡沫細胞形成目前六頁\總數(shù)四十四頁\編于四點冠狀動脈中破裂斑塊

帶血栓的顯微照片目前七頁\總數(shù)四十四頁\編于四點不穩(wěn)定性斑塊與臨床事件關系傳統(tǒng)概念:斑塊逐漸增大,狹窄。消退斑塊是重點?，F(xiàn)代概念:斑塊穩(wěn)定與否。MI前罪犯病變的狹窄程度病人數(shù)多數(shù)心肌梗死由輕度狹窄引起目前八頁\總數(shù)四十四頁\編于四點血管造影照片IVUS幾乎沒有AS病變AS病變未顯示有AS病變Circulation2001目前九頁\總數(shù)四十四頁\編于四點維持斑塊的生物學穩(wěn)定性是治療的關鍵狹窄嚴重時的斑塊,急性改變少見輕中度狹窄時的斑塊,常為多發(fā)性輕中度狹窄時的斑塊,引發(fā)大多數(shù)臨床事件治療易損斑塊是關鍵目前十頁\總數(shù)四十四頁\編于四點不穩(wěn)定性斑塊的特點斑塊內含有大量炎性細胞（巨噬細胞),巨噬細胞密度高是不穩(wěn)定斑塊的主要特點。平滑肌細胞少。纖維帽薄,纖維帽易降解。質脂核大。脂質核外膜外膜脂質核不穩(wěn)定性斑塊與穩(wěn)定性斑塊的區(qū)別目前十一頁\總數(shù)四十四頁\編于四點目前十二頁\總數(shù)四十四頁\編于四點穩(wěn)定性斑塊目前十三頁\總數(shù)四十四頁\編于四點評價血管影像技術CarotidIMTIVUSQCACMR目前十四頁\總數(shù)四十四頁\編于四點血管造影優(yōu)點能更準確地測定管腔：通過對狹窄的量化分析，改善了血管造影的圖像檢查結果與未來心血管事件相關缺點對動脈壁的檢測效率很低：AS是動脈壁而不是腔的病變不能發(fā)現(xiàn)早期AS病變目前十五頁\總數(shù)四十四頁\編于四點血管造影照片IVUS幾乎沒有AS病變AS病變未顯示有AS病變Circulation2001目前十六頁\總數(shù)四十四頁\編于四點冠狀動脈造影低估了AS病變n=44，疑似CHD但關脈造影正常52%48%經IVUS檢查無AS病變EurHeartJ1996經IVUS檢查有AS病變目前十七頁\總數(shù)四十四頁\編于四點動脈血管重構-血管+-

腔徑+內向型(負性)R斑塊破裂血管事件瘢痕形成AS斑塊不全性外向型（正性）R

過度代償（動脈瘤）“理想的”外向型RCirculation目前十八頁\總數(shù)四十四頁\編于四點血管內超聲

IntraVascularUltraSound（IVUS）優(yōu)點IVUS可在體精確測量斑塊負荷，重復性好缺點有創(chuàng)檢查雖然IVUS被證明是驗證抗AS治療減少斑塊負荷最直接的指標，但其對未來心血管事件的預測價值還不十分確定旋轉式探頭正常冠脈解剖目前十九頁\總數(shù)四十四頁\編于四點目前二十頁\總數(shù)四十四頁\編于四點IVUS測量方法圖示ABB-A目前二十一頁\總數(shù)四十四頁\編于四點目前二十二頁\總數(shù)四十四頁\編于四點頸動脈內-中膜厚度

CarotidIntimaMediaThickness（CIMT）采用B超直接在體測定勁動脈的厚度血管壁的厚度和AS的嚴重程度及CV事件相關AS是全身性疾病，頸動脈的AS可以預測其他血管床的病變CIMT是無創(chuàng)的，所以無法了解斑塊的形態(tài)目前二十三頁\總數(shù)四十四頁\編于四點磁共振成像直接看血管腔和血管壁可以再造三維圖像優(yōu)點無創(chuàng)檢查可提供動脈壁、腔和斑塊的二或三維圖像可以分析斑塊的成分缺點是一項新技術，其有效性還未得到充分驗證血管壁體積=1076mm3目前二十四頁\總數(shù)四十四頁\編于四點QCA不能發(fā)現(xiàn)早期ASCIMT雖然可以作為各期AS進展的marker，但不能直接看AS斑塊IVUS可以連續(xù)并細致的分析斑塊體積，但幾乎無法顯示斑塊的成分CMR是相對新的技術，顯示了較好的前景，但缺乏驗證目前二十五頁\總數(shù)四十四頁\編于四點他汀類：多方位抗動脈粥樣硬化藥物降脂作用降低TC和LDL-C，降低冠心病死亡率，比傳統(tǒng)類降脂藥物更為有效降脂外作用抗炎、抗氧化、改善血管內皮功能并穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊等作用目前二十六頁\總數(shù)四十四頁\編于四點他汀類藥物調脂以外的作用獨特的穩(wěn)定斑塊作用不抑制平滑肌細胞增生，加強斑塊帽，抑制斑塊破裂對中心脂質的消耗和穩(wěn)定作用抑制巨噬細胞等獨特的抗血小板血栓形成作用抑制血小板聚集和沉積降低纖維蛋白原、血粘度和PAI-1減少炎癥反應恢復內皮功能改善內皮依賴血管擴張改善血管反應*關于以上4項作用和作用機理，他汀之間有顯著的差異目前二十七頁\總數(shù)四十四頁\編于四點瑞舒伐他汀逆轉斑塊的循證證據充分研究時間LDL-C的變化(%)達到的LDL-C(mg/dL)HDL-C的變化(%)達到的HDL-C(mg/L)PAV的變化(%)TAV變化百分比（%）標化TAV的變化(mm3)ASTEROID1RSV40mg(n=346$)24m-53.260.8+14.749.0-0.79**/-12.5**METEOR2RSV40mg(n=624)Placebo(n=252)24m-49.778+8%53.0-0.0014mm/yr(CIMT)ns?

//COSMOS3RSV2.5-20mg(n=126)18m-38.682.9+19.855.2/-6.5**/SATURN4RSV40mg(n=520)ATV80mg(n=519)24m-47.8-41.462.670.2+11.2+8.750.448.6-1.22***-0.99***//-6.39**??-4.42**1NissenSEetal.JAMA2006;295,1556-652

CrouseJRIII,etal.JAMA2007;297(12):1344-53.

3TakayamaTetal.CircJ2009;73,2110-174NissenSEetal.TBC血脂指標用平均值表示，如非特別提示IVUS數(shù)值用中位數(shù)表示.$完成研究的患者.綠色值表示數(shù)值上的逆轉.ns無統(tǒng)計學意義,*P<0.05,**P<0.001,***p<0.0001與基線相比;?P<0.05,??P<0.01

與對照組相比.ATV=阿托伐他汀,RSV=瑞舒伐他??；TAV=粥樣斑塊總體積,PAV=粥樣斑塊體積百分比目前二十八頁\總數(shù)四十四頁\編于四點ASTEROID研究：瑞舒伐他汀40mg治療顯著逆轉動脈粥樣硬化斑塊NissenSE,etal.JAMA.2006;295(13):1556-65.病變最嚴重的10mm節(jié)段中粥樣硬化斑塊總體積減少9.1%（P<0.001）整段目標冠狀動脈內粥樣硬化斑塊體積百分比減少0.79%（P<0.001）整段目標冠狀動脈內粥樣硬化斑塊總體積減少6.8%（P<0.001）ASTROID研究中所使用的瑞舒伐他汀的劑量為40mg，瑞舒伐他汀40mg未在中國注冊，瑞舒伐他汀在中國的推薦起始劑量為5-10mg，

瑞舒伐他汀目前在中國的適應癥為治療高脂血癥。瑞舒伐他汀在中國未注冊逆轉動脈粥樣硬化及斑塊的適應癥。處方瑞舒伐他汀請參考其詳細處方信息。目前二十九頁\總數(shù)四十四頁\編于四點0102030405060708090100顯示有動脈粥樣硬化病變消退的患者百分比測定的IVUS參數(shù)動脈粥樣硬化病變體積百分比(PAV)病變最嚴重的10mm節(jié)段中動脈粥樣硬化病變體積校正的動脈粥樣硬化病變總體積(TAV)78.1%77.9%63.6%ASTEROID研究：瑞舒伐他汀40mg治療2年后63.6%的患者發(fā)生斑塊逆轉NissenSE,etal.JAMA.2006;295(13):1556-65.ASTROID研究中所使用的瑞舒伐他汀的劑量為40mg，瑞舒伐他汀40mg未在中國注冊，瑞舒伐他汀在中國的推薦起始劑量為5-10mg，

瑞舒伐他汀目前在中國的適應癥為治療高脂血癥。瑞舒伐他汀在中國未注冊逆轉動脈粥樣硬化及斑塊的適應癥。處方瑞舒伐他汀請參考其詳細處方信息。目前三十頁\總數(shù)四十四頁\編于四點CrouseJRIII,etal.JAMA2007;297(12):1344-53.METEOR研究：瑞舒伐他汀40mg治療

顯著延緩頸動脈內-中膜厚度的增厚METEOR研究中所使用的瑞舒伐他汀的劑量為40mg，瑞舒伐他汀40mg未在中國注冊，瑞舒伐他汀在中國的推薦起始劑量為5-10mg，

瑞舒伐他汀目前在中國的適應癥為治療高脂血癥。瑞舒伐他汀在中國未注冊逆轉動脈粥樣硬化及斑塊的適應癥。處方瑞舒伐他汀請參考其詳細處方信息。進展消退安慰劑;CIMT的變化(95%CI)瑞舒伐他汀40mg;CIMT的變化(95%CI)時間(年)頸動脈12個位置IMT的變化(mm)-0.01+0.010.00+0.0221+0.03P=NS(瑞舒伐他汀40mg與零斜率相比)安慰劑+0.0131mm/yr(n=252)瑞舒伐他汀40mg-0.0014mm/yr(n=624)P<0.0001(瑞舒伐他汀40mg與安慰劑相比)目前三十一頁\總數(shù)四十四頁\編于四點COSMOS研究：日本人群中

瑞舒伐他汀常規(guī)劑量2.5-20mg顯著逆轉斑塊瑞舒伐他汀尚未在中國取得逆轉動脈粥樣硬化斑塊的適應癥TakaymaT,etal.CircJ.2009;73(11):2110-7.自基線變化的百分比(%)斑塊體積-5.1%*7.3%*0.8%#管腔體積血管體積*P＜0.0001,#P＝0.4673瑞舒伐他汀的平均日治療劑量=16.9mg

-10-8-6-4-20246810目前三十二頁\總數(shù)四十四頁\編于四點COSMOS研究：斑塊逆轉的實例女性，53歲IVUS的變化基線76周瑞舒伐他汀尚未在中國取得逆轉動脈粥樣硬化斑塊的適應癥TakaymaT,etal.CircJ.2009;73(11):2110-7.目前三十三頁\總數(shù)四十四頁\編于四點SATURN研究設計IVUS血脂安全觀察:周:瑞舒伐他汀40mg(n=694)阿托伐他汀80mg(n=691)安全安全血脂安全血脂安全

安全安全1–430413526639752865978109111104篩選期2–2IVUS血脂

血脂

隨機試驗期血脂安全

安全Nichollsetal.NEnglJMed.2011;365:2078-2087.活性導入期1385例伴癥狀性CAD患者(血管造影提示狹窄>20%)

入組前4周接受他汀治療者的LDL-C>80mg/dL，未接受他汀治療者的LDL-C>100mg/dL目前三十四頁\總數(shù)四十四頁\編于四點主要IVUS有效指標

斑塊體積百分比(PAV)的中位變化阿托伐他汀瑞舒伐他汀-1.5-1.0-0.50.0斑塊體積百分比(PAV)的變化-1.22-0.99P=0.17P<0.001P<0.001Nichollsetal.NEnglJMed.2011;365:2078-2087.目前三十五頁\總數(shù)四十四頁\編于四點次要IVUS有效指標

斑塊總體積(TAV)的中位變化Nichollsetal.NEnglJMed.2011;365:2078-2087.阿托伐他汀0-8-6-4-2-4.4-6.4P=0.01P=0.01P<0.001瑞舒伐他汀斑塊總體積(TAV)的變化（mm3

)目前三十六頁\總數(shù)四十四頁\編于四點

顯示斑塊體積消退的患者百分比NichollsSJetal.NewEngJ.Med.2011:DOI:10.1056/NEJMoa1110874患者百分比(%)P=0.07P=0.02目前三十七頁\總數(shù)四十四頁\編于四點SATURN研究分析：降脂幅度與斑塊逆轉整個隊列的TAV變化與各項血脂生化指標之間的關聯(lián)度

指標r（相關系數(shù)）PLDL-C0.110.0007non-HDL-C0.10.002LDL-C/HDL-C0.090.002ApoB0.090.004ApoB/A-I0.070.03HDL-C-0.010.79Apo

A-I0.020.55“與具有保護性的脂質相比，致動脈粥樣硬化性的脂質水平對斑塊體積變化更密切。這一發(fā)現(xiàn)支持了瑞舒伐他汀組實現(xiàn)了更佳的斑塊逆轉的內因。Achievedlevelsofatherogeniclipidlevelsassociatemorecloselywithchangesinatheromavolumecomparedwithchangesinprotectivelipidvariables.Thesefindingsprovidemechanisticinsightintothegreaterdegreeofre