韋格納肉芽腫的診療常規(guī)課件

韋格納肉芽腫的診療常規(guī)概述韋格納肉芽腫(Wegener‘sgranulomatosis,WG)是一種壞死性肉芽腫性血管炎，屬自身免疫病。病變累及小動脈、靜脈及毛細(xì)血管，偶爾累及大動脈。病理以血管壁的壞死性肉芽腫性炎癥為特征。主要侵犯上、下呼吸道和腎臟（稱三聯(lián)征）通常以鼻粘膜和肺組織的局灶性肉芽腫性炎癥為開始，繼而進展為血管的彌漫性壞死性肉芽腫性炎癥。臨床常表現(xiàn)為鼻和副鼻竇炎、肺病變和進行性腎功能衰竭。還可累及關(guān)節(jié)、眼、耳和皮膚，亦可侵及心臟及神經(jīng)系統(tǒng)等。男性略多于女性。可見于從兒童到老年人的任何年齡段，但通常以中年人多發(fā)，40-50歲是本病的發(fā)病高峰。美國GaryS.Hoffman的研究，WG的發(fā)病率為每30,000-50,000人中有一人發(fā)病，我國的發(fā)病情況目前尚無統(tǒng)計資料。二、病因與發(fā)病機制病因至今未明目前認(rèn)為，WG的病因包括遺傳易感性和環(huán)境因素。遺傳易感性：有文獻(xiàn)報道，WG可能和HLA-B50,B55,HLA-DR1以及HLA-DQw7有關(guān)。環(huán)境因素：有研究認(rèn)為WG可能和病毒感染以及細(xì)菌感染有關(guān)，如EB病毒、巨細(xì)胞病毒(CMV)以及金黃色葡萄球菌。發(fā)病機制

WG發(fā)病機制包括ANCA的作用、T細(xì)胞的作用、內(nèi)皮細(xì)胞(endothelialcell,EC)及抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體(AECA)的作用，提示體液免疫和細(xì)胞免疫都參與WG的發(fā)病。

抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(ANCA)：1.p-ANCA為核周型，其主要靶抗原為髓過氧化物酶(myeloperoxidase,MPO)2.c-ANCA為胞漿型，靶抗原為PR3，對活動性韋格納肉芽腫的診斷有較高敏感性及特異性，其滴度與疾病的活動性相關(guān)。

三、病理改變典型的韋格納肉芽腫病理改變包括：壞死、肉芽腫形成以及血管炎。鏡下可見：小動脈、小靜脈血管炎、動脈壁或動脈周圍或血管(動脈或微動脈)外區(qū)有中性粒細(xì)胞浸潤，在炎性血管的周圍伴有細(xì)胞浸潤形成的肉芽腫。最常侵犯的部位是副鼻竇、鼻咽腔、氣管粘膜、肺間質(zhì)和腎小球。肺部病變的特點是：壞死性肉芽腫性肺部炎癥，偶爾可以是肺泡毛細(xì)血管炎。前者導(dǎo)致高密度的結(jié)節(jié)影，后者則引起彌漫性肺出血。腎臟病變的特點是：局灶性壞死和不伴免疫球蛋白及補體沉積的新月體形成，亦稱為微量免疫復(fù)合物的腎小球腎炎，有時與顯微鏡下多血管炎的腎臟病變不易鑒別。三、病理改變四、臨床表現(xiàn)2、上呼吸道癥狀

通常表現(xiàn)是持續(xù)地流鼻涕或其他感冒樣的癥狀但對基本的治療無效，而且不斷加重。主訴包括流鼻涕、鼻竇炎、鼻粘膜潰瘍和結(jié)癡，因耳朵感染影響聽力等。嚴(yán)重者鼻中隔穿孔，鼻骨破壞，出現(xiàn)鞍鼻。咽鼓管的阻塞能引發(fā)中耳炎，導(dǎo)致聽力喪失。

部分患者可因聲門下狹窄出現(xiàn)聲音嘶啞以及呼吸喘鳴。3、下呼吸道癥狀常見的癥狀：咳嗽、咯血、胸悶、氣短以及肺內(nèi)陰影。有約7%的患者可出現(xiàn)慢性支氣管狹窄，常為病情緩解后的慢性病變。查體：可有叩診時濁音，聽診呼吸音減低以及濕哆音等體征;其他還有肺實變以及胸膜炎的體征。肺功能：可出現(xiàn)阻塞性通氣功能障礙、限制性通氣功能障礙以及彌散功能障礙。肺部影像學(xué)檢查：肺部結(jié)節(jié)影，結(jié)節(jié)內(nèi)偶可含有空洞。出現(xiàn)肺部表現(xiàn)的患者應(yīng)及時除外肺部感染性疾病，以免采用免疫抑制治療后出現(xiàn)肺部感染擴散以致患者死亡。WG患者中有40%的嚴(yán)重感染源自肺部感染，并成為WG主要的死亡原因。

5、眼受累

眼受累的比例最高可至50%以上，其中約15%的患者為首發(fā)癥狀之一?？衫奂把鄣娜魏螀^(qū)域，可表現(xiàn)為眼球突出、視神經(jīng)及眼肌損傷、結(jié)膜炎、角膜潰瘍、鞏膜表層炎、虹膜炎、視網(wǎng)膜血管炎、視力障礙等。眼部病變多缺乏特異性，但因眶內(nèi)腫物引起的眼球突出有助于診斷。雙足紫癜高出于體表的紫癜

8、關(guān)節(jié)病變

發(fā)病時約30%，總計約70%。關(guān)節(jié)疼痛、肌痛及關(guān)節(jié)炎。關(guān)節(jié)炎（30%）：單關(guān)節(jié)或多關(guān)節(jié)的腫脹和疼痛;可為對稱性、非對稱性以及游走性。約有半數(shù)類風(fēng)濕因子檢測陽性。與RA的區(qū)別：無關(guān)節(jié)破壞以及關(guān)節(jié)畸形。

9、其他

心臟：心包炎、心肌炎。胃腸道：腹痛、腹瀉、出血等?？捎衅⑴K受損。泌尿生殖系統(tǒng)(腎除外)：較少見，如膀胱炎、睪丸炎、附睪炎等。10、并發(fā)癥常見并發(fā)癥為：大量咯血、急性呼吸衰竭、急性腎功能衰竭、耳聾、失明以及神經(jīng)系統(tǒng)病變。五、實驗室檢查1.常規(guī)檢查2.抗體檢查

3.影像學(xué)檢查

1、常規(guī)檢查

血常規(guī)：中性粒細(xì)胞計數(shù)以及血小板計數(shù)增多、正細(xì)胞正色素貧血。ESR和CRP水平增高。

RF陽性、血清免疫球蛋白增高尿常規(guī)：監(jiān)測是否有腎臟受累，鏡下血尿(RBC>5/高倍視野)或出現(xiàn)紅細(xì)胞管型，后者對腎小球腎炎有診斷意義。

2、抗體檢查

1.ANCA：c-ANCA（+）：90%以上病情活動的患者及40%病情靜止的患者。c-ANCA是對WG有特異性的抗體，且與WG的活動性有關(guān)。2.

抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體（AECA）：●在WG的陽性率為55%-80%●AECA滴度的消長與疾病的活動性相關(guān)，故可借此將疾病本身的活動與并發(fā)的感染、腎功能不全、或藥物的副作用等情況相區(qū)別。3、影像學(xué)檢查

1.X線檢查●雙肺多發(fā)性病變，以雙下肺多見，病灶以結(jié)節(jié)影最為常見，約50%可以伴有空洞形成。●特點：呈戲劇性改變、遷移性，也可自行消失。●出現(xiàn)彌漫的毛玻璃樣透亮度下降，提示肺泡出血可能?！袼诹印⒕衷钚越?，肺不張，肺間質(zhì)病變，還可見氣管狹窄?！窨v隔病變以及胸膜病變少見。

2.CT檢查

●主要為伴或不伴空洞的結(jié)節(jié)影和氣道的實變影，后者常見于雙側(cè)的或彌漫性肺出血?！穹伍g質(zhì)病變●氣管狹窄等4、病理活檢上、下呼吸道有壞死性肉芽腫形成。肺及皮膚小血管的類纖維蛋白變性;血管壁有中性粒細(xì)胞浸潤，局灶性壞死性血管炎。腎：局灶性、節(jié)段性、新月體性壞死性腎小球腎炎;免疫熒光檢測無或很少免疫球蛋白以及補體沉積。六、診斷及鑒別診斷1、診斷：●1990年美國風(fēng)濕病學(xué)會(ACR)對韋格納肉芽腫的分類診斷標(biāo)準(zhǔn)。●共4條，符合2條或2條以上時即可診斷WG●敏感性和特異性分別為88.2%和92.0%。

對有以下情況者應(yīng)反復(fù)進行活組織檢查:①不明原因的發(fā)熱伴有呼吸道癥狀;②慢性鼻炎及副鼻竇炎，經(jīng)檢查有粘膜糜爛或肉芽組織增生;③眼、口腔粘膜有潰瘍、壞死或肉芽腫;④肺內(nèi)有可變性結(jié)節(jié)狀陰影或空洞;⑤皮膚有紫癜、結(jié)節(jié)、壞死和潰瘍等。2、鑒別診斷1、顯微鏡下多血管炎●MPA常見壞死性腎小球腎炎以及肺的毛細(xì)血管炎，很少累及上呼吸道。檢驗多為p-ANCA陽性，一般無肉芽腫形成。2、Churg-Strauss綜合征(變應(yīng)性肉芽腫性血管炎)

●CSS常有過敏史和有重度哮喘;肺和肺外臟器有中小動脈、靜脈炎及壞死性肉芽腫;周圍血嗜酸性粒細(xì)胞增高?！馱G常有上呼吸道潰瘍，胸片示肺內(nèi)有破壞性病變?nèi)缃Y(jié)節(jié)、空洞形成。

3、淋巴瘤樣肉芽腫病●是多形細(xì)胞浸潤性血管炎和血管中心性壞死性肉芽腫病，浸潤細(xì)胞為小淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、組織細(xì)胞及非典型淋巴細(xì)胞，●病變主要累及肺、皮膚、神經(jīng)系統(tǒng)及腎間質(zhì)，但不侵犯上呼吸道。

4、肺出血-腎炎綜合征(Goodpasturesyn-drome)

●以發(fā)熱、咳嗽、咯血及腎炎為突出表現(xiàn)，但一般無其他血管炎征象?！穸嗳狈ι虾粑啦∽儭！衲I病理可見基底膜有免疫復(fù)合物沉積。七、治療治療又可分為3期：誘導(dǎo)緩解、維持緩解、控制復(fù)發(fā)糖皮質(zhì)激素加CTX聯(lián)合治療有顯著療效，特別是腎臟受累以及具有嚴(yán)重呼吸系統(tǒng)疾病的患者，應(yīng)作為首選治療方案。85%~90%的患者對CTX治療有反應(yīng)，75%的患者獲得完全緩解。獲得緩解的中位時間是12個月。在使用免疫抑制劑和激素治療時，應(yīng)注意預(yù)防卡氏肺囊蟲感染所致的肺炎。1、糖皮質(zhì)激素

活動期用潑尼松1.0~1.5mg/(kg*d).對嚴(yán)重病例如中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎、呼吸道病變伴低氧血癥如肺泡出血、進行性腎功能衰竭，可采用沖擊療法，甲基潑尼松龍1.0g/d連續(xù)用3天.一般糖皮質(zhì)激素用4一6周，病情緩解后減量并以小劑量維持。

2、免疫抑制劑

1.CTX為治療本病的基本藥物。通常給予每天口服CTX1.5-2.0mg/kg,也可200mgqod。對病情平穩(wěn)的患者可用1mg/kg維持。嚴(yán)重病例：CTX1.0g沖劑治療，每3~4周一次，同時給予口服100mgqd.注意觀察不良反應(yīng)：繼發(fā)感染、骨髓抑制，外周血白細(xì)胞降低等。

2.硫唑嘌呤

有抗炎和免疫抑制雙重作用。一般用量為1~4mg/(kg.d)，總量不超過200mg/d。該藥的副作用較CTX輕，主要為骨髓抑制和肝臟損害等。

3.甲氨蝶嶺(MTX)

一般用量為10一15mgqw，口服、肌注或靜脈注射療效相同。如CTX不能控制可合并使用。

4.環(huán)抱素A(CsA)

作用機制為抑制IL-2合成，抑制T淋巴細(xì)胞。

優(yōu)點：無骨髓抑制作用，缺點：但免疫抑制作用較弱。常用劑量為3~5mg/(kg*d)。主要副作用為:惡心、厭食、皮疹、多毛、血壓升高等。

5.霉酚酸酯（驍悉)

初始用量1.5g/d，分3次口服，維持3月，維持劑量1.Og/d，分2~3次口服，維持6-9月。優(yōu)點：肝、腎毒性和骨髓抑制等副作用較其他免疫抑制劑小。

6.靜脈用丙種球蛋白(IVIg)

一般與激素及其他免疫抑制劑合用。劑量為300~400mg/（kg*d），連用5~7天。大劑量丙種球蛋白在體內(nèi)半衰期為21~25天。

3、其他治療1.復(fù)方新諾明片

對于病變局限于上呼吸道、已用潑尼松和CTX控制病情者，可選用復(fù)方新諾明片進行抗感染治療。常用量：2~6片/天。能防治卡氏肺囊蟲感染，延長生存時間。2.生物制劑

TNF-a受體阻滯劑（如類克及益賽普）與潑尼松和CTX聯(lián)合治療能增加療效，減少后者的副作用;對潑尼松和CTX治療無效的患者也可試用TNF-a受體阻滯劑，能收到理想的療效;最終療效還需要更多的臨床資料。

3.血漿置換

4