腫瘤放射生物學(xué)專家講座

第十四講腫瘤放射生物學(xué)余健腫瘤放射生物學(xué)專家講座第1頁腫瘤放射生物學(xué)放射生物學(xué)中輻射類型細(xì)胞周期和細(xì)胞死亡射線對(duì)細(xì)胞周期影響輻射損傷類型輻射誘導(dǎo)DNA損傷和修復(fù)早、晚反應(yīng)組織和分次劑量及總治療時(shí)間關(guān)系受照射細(xì)胞9種命運(yùn)分次放射治療生物學(xué)基礎(chǔ)細(xì)胞存活曲線臨床放射治療中非常規(guī)分割治療病案實(shí)例放射防護(hù)劑和放射增敏劑腫瘤放射生物學(xué)專家講座第2頁引言放射生物學(xué)是一門關(guān)注電離輻射對(duì)生物組織和生命組織及生命有機(jī)體作用分支科學(xué)，包括兩個(gè)范圍：放射物理學(xué)和生物學(xué)。體細(xì)胞分類：干細(xì)胞，能自我更新并產(chǎn)生分化細(xì)胞群（如造血系統(tǒng)、表皮和小腸被覆粘膜）轉(zhuǎn)化細(xì)胞，這些細(xì)胞動(dòng)態(tài)進(jìn)入另一個(gè)細(xì)胞群（如網(wǎng)織細(xì)胞分化為紅細(xì)胞）成熟細(xì)胞，是完全分化了失去有絲分裂活力細(xì)胞。腫瘤放射生物學(xué)專家講座第3頁一、放射生物學(xué)中輻射類型線性能量傳遞（LET）：運(yùn)動(dòng)帶電粒子穿過介質(zhì)時(shí)能量丟失。在介質(zhì)中帶電粒子LET是dE/dL商。在此dE是特定能量帶電粒子在dL傳遞距離中所給予介質(zhì)局部平均能量。單位：KeV/um。腫瘤放射生物學(xué)專家講座第4頁二、細(xì)胞周期和細(xì)胞死亡①有絲分裂期（M）細(xì)胞或靠近有絲分裂期細(xì)胞是放射最敏感細(xì)胞；②DNA合成期（S），晚S期細(xì)胞通常含有較大放射耐受性；③若G1期相對(duì)較長(zhǎng)，G1早期細(xì)胞表現(xiàn)相對(duì)更耐受，其后漸漸敏感，G1末期相對(duì)更敏感；④G2期細(xì)胞通常較敏感，其敏感性與M期細(xì)胞相同；腫瘤放射生物學(xué)專家講座第5頁射線對(duì)細(xì)胞周期影響G1期抑制：普通來說，在快速分裂細(xì)胞中，照射并不影響G1到S，在遲緩分裂細(xì)胞中，照射可使G1到S減慢。G1抑制與細(xì)胞內(nèi)P53相關(guān)。S期延長(zhǎng)：輻射可引發(fā)細(xì)胞遲緩經(jīng)過S期，主要是因?yàn)镈NA合成受到抑制緣故。G2期阻滯：細(xì)胞受照后有絲分裂指數(shù)馬上下降，因?yàn)榧?xì)胞進(jìn)入G2期后受到完全而短暫阻滯。不一樣細(xì)胞周期放射敏感性：G2/M最敏感，G1早期相反抗拒，G1末期相對(duì)敏感，S期最抗拒。腫瘤放射生物學(xué)專家講座第6頁三、細(xì)胞照射電離輻射直接作用和間接作用直接作用是指輻射直接與細(xì)胞關(guān)鍵靶相互作用。靶原子本身經(jīng)過庫倫相互作用被電離或激發(fā)，造成物理和化學(xué)連鎖事件，最終發(fā)生生物損傷。腫瘤放射生物學(xué)專家講座第7頁間接作用是指輻射與細(xì)胞內(nèi)其它分子或原子（主要是水，細(xì)胞成份85%為水）相互作用，產(chǎn)生自由基，在細(xì)胞里自由基經(jīng)過擴(kuò)散損傷細(xì)胞內(nèi)關(guān)鍵靶。在輻射與水相互過程中產(chǎn)生壽命極短活化自由基，自由基可次序引發(fā)細(xì)胞內(nèi)關(guān)鍵靶損傷。腫瘤放射生物學(xué)專家講座第8頁輻射誘導(dǎo)DNA損傷和修復(fù)DNA是引發(fā)一系列放射生物學(xué)效應(yīng)（包含細(xì)胞死亡、突變和致癌作用）關(guān)鍵靶。射線對(duì)DNA損傷包含單鏈斷裂和雙鏈斷裂。細(xì)胞受X射線照射后會(huì)發(fā)生許多單鏈斷裂。然而在完整DNA，單鏈斷裂對(duì)細(xì)胞殺滅幾乎沒有什么作用，因?yàn)樗鼈兒茌p易以對(duì)側(cè)互補(bǔ)鏈為模板而使損傷得到修復(fù)，但假如是錯(cuò)誤修復(fù)則可能產(chǎn)生突變。DNA兩條鏈都發(fā)生斷裂，但彼此分開（間隔一段距離），也很輕易發(fā)生修復(fù)，因兩處斷裂修復(fù)是分別進(jìn)行。相反，假如兩條鏈斷裂發(fā)生在對(duì)側(cè)互補(bǔ)堿基位置上，或間隔幾個(gè)堿基對(duì)，這時(shí)可能會(huì)發(fā)生雙鏈斷裂，從而造成染色體折成兩段。雙鏈斷裂被認(rèn)為是電離輻射在染色體上所致最關(guān)鍵損傷，兩個(gè)雙鏈斷裂相互作用能夠造成細(xì)胞死亡、突變致癌作用。腫瘤放射生物學(xué)專家講座第9頁直接作用是高LET粒子與生物物質(zhì)相互作用主要過程。低LET輻射（稀疏電離輻射），如X射線或電子線約2/3生物損傷是由間接作用所致。間接作用可被化學(xué)增敏劑或輻射防護(hù)劑修飾。間接作用過程：初級(jí)光子相互作用（光電效應(yīng)，康普頓效應(yīng)和電子對(duì)效應(yīng)）產(chǎn)生高能電子；運(yùn)動(dòng)高能電子穿過組織與水產(chǎn)生自由基自由基可造成DNA因化學(xué)鍵斷裂所引發(fā)改變；化學(xué)鍵改變?cè)斐缮镄?yīng)；腫瘤放射生物學(xué)專家講座第10頁α/β值

α/β值：代表了修復(fù)能力。α型損傷是致死性損傷，β型損傷是亞致死性，可修復(fù)。α/β值越大，說明發(fā)生亞致死性損傷越少，即發(fā)生修復(fù)機(jī)會(huì)和能力越小。早反應(yīng)組織修復(fù)能力低，α/β高，晚反應(yīng)組織修復(fù)能力強(qiáng)，α/β低。腫瘤放射生物學(xué)專家講座第11頁早反應(yīng)組織和晚反應(yīng)組織早反應(yīng)組織：細(xì)胞更新快，所以照射后損傷很快會(huì)表現(xiàn)出來。這類組織α/β值通常比較高。損傷之后是以活躍增殖來維持組織中細(xì)胞數(shù)量穩(wěn)定并使損傷得到修復(fù)。早期反應(yīng)組織是機(jī)體內(nèi)分裂、增殖活躍并對(duì)放射線早期反應(yīng)強(qiáng)烈組織，如上皮、粘膜、骨髓、精原細(xì)胞等晚反應(yīng)組織：細(xì)胞更新慢，照射后損傷出現(xiàn)慢。α/β值比較低。晚反應(yīng)組織指機(jī)體內(nèi)那些無再增殖能力，損傷后僅以修復(fù)代償其正常功效細(xì)胞組織，如脊髓、腎、肺、肝、骨和脈管系統(tǒng)等。腫瘤放射生物學(xué)專家講座第12頁早、晚反應(yīng)組織與分次劑量晚反應(yīng)組織損傷程度與分次劑量親密相關(guān)，分次劑量越大，損傷越嚴(yán)重。后期并發(fā)癥越嚴(yán)重。降低分次劑量會(huì)增加組織放射耐受性。腫瘤放射生物學(xué)專家講座第13頁早、晚反應(yīng)組織與總治療時(shí)間晚反應(yīng)組織更新慢，在照射期間普通不發(fā)生代償性增殖，所以對(duì)總治療時(shí)間不敏感?？傊委煏r(shí)間與腫瘤控制率親密相關(guān)，因?yàn)槟[瘤存在照射后再增殖即在群體化。縮短照射時(shí)間，克服腫瘤在增殖，能夠提升腫瘤控制率。早反應(yīng)組織類似于腫瘤組織，亦存在再增殖，且在增殖有利于正常組織修復(fù)?？s短治療時(shí)間會(huì)加重早反應(yīng)組織損傷。腫瘤放射生物學(xué)專家講座第14頁受照射細(xì)胞9種命運(yùn)沒有效應(yīng)；分裂延緩：細(xì)胞分裂進(jìn)程延緩；凋亡：細(xì)胞在分裂前死亡或破碎后形成小體被鄰近細(xì)胞所吞噬；再繁殖失敗：細(xì)胞在試圖進(jìn)行第一次或后續(xù)有絲分裂時(shí)死亡；基因組不穩(wěn)定：輻射誘導(dǎo)基因組不穩(wěn)定會(huì)造成延后再繁殖失敗；突變：細(xì)胞活著，但保留著突變；變異：細(xì)胞活著，但突變所致變異顯形可能致癌；旁觀者效應(yīng)：受照射細(xì)胞可傳送信號(hào)給鄰近未照射細(xì)胞，誘導(dǎo)這些細(xì)胞發(fā)生遺傳學(xué)上損傷；適應(yīng)性反應(yīng)：受刺激受照射細(xì)胞對(duì)后續(xù)照射再次作用變德更耐受；腫瘤放射生物學(xué)專家講座第15頁分次放射治療生物學(xué)基礎(chǔ)4Rs：細(xì)胞損傷修復(fù)（repairofradiationdamage）、細(xì)胞周期重新分布（redistributionwiththecellcycle）、氧效應(yīng)及乏氧細(xì)胞再氧化（theoxygendffectandreoxygenation）、再群體化即再增殖（repopulation，reproliferation）腫瘤放射生物學(xué)專家講座第16頁輻射損傷時(shí)間標(biāo)尺腫瘤放射生物學(xué)專家講座第17頁一、細(xì)胞放射治療修復(fù)輻射損傷類型1.致死性損傷：受照射后細(xì)胞完全喪失了分裂增殖能力，是一個(gè)不可能修復(fù)不可逆損傷2.亞致死性損傷：細(xì)胞受照射后，細(xì)胞部分靶而不是全部靶被擊中，通常指單鏈斷裂。能夠修復(fù)。3.潛在致死性損傷：指在正常狀態(tài)下應(yīng)該在照射后死亡細(xì)胞，若在照射后置于適當(dāng)條件下因?yàn)閾p傷修復(fù)而又能夠存活現(xiàn)象。但若得不到適宜環(huán)境和條件則將轉(zhuǎn)化為不可逆損傷。腫瘤放射生物學(xué)專家講座第18頁細(xì)胞放射損傷修復(fù)亞致死性損傷修復(fù)(sublethaldamagerepair,SLDR)：指將某一既定單次照射劑量分成間隔一定時(shí)間兩次后，所觀察到存活細(xì)胞增加現(xiàn)象。低LET射線照射后才有亞致死性損傷及其修復(fù)。腫瘤放射生物學(xué)專家講座第19頁衡量亞致死性損傷修復(fù)指標(biāo)：T1/2：亞致死損傷半修復(fù)時(shí)間，50%細(xì)胞損傷修復(fù)所需要時(shí)間。不一樣組織T1/2是不一樣。T1/2代表了修復(fù)速度。如：小腸上皮細(xì)胞，屬于早反應(yīng)組織，T1/2為0.5小時(shí)左右，照射后3小時(shí)即完成損傷修復(fù)。脊髓屬于晚反應(yīng)組織，T1/2大約2.4小時(shí)，照射后大約24小時(shí)才完成修復(fù)。α/β值腫瘤放射生物學(xué)專家講座第20頁潛在致死性損傷修復(fù)(protentiallethaldamagerepare,PLDR)細(xì)胞在單次劑量照射后如仍處于非增殖狀態(tài)（缺氧或生長(zhǎng)在相互抑制情況下），它們存活率就較照射后處于增殖狀態(tài)細(xì)胞高。主要原因是在照射后應(yīng)死亡細(xì)胞，因?yàn)檎丈浜筇幱诜窃鲋碃顟B(tài)而使細(xì)胞有更多時(shí)間來修復(fù)DNA損傷。PLDR臨床意義1.可能增加非增殖性細(xì)胞群（如晚反應(yīng)組織）耐受量。2.可能是一些增殖慢腫瘤產(chǎn)生放射抗拒性原因之一。腫瘤放射生物學(xué)專家講座第21頁二、細(xì)胞周期再分布不一樣細(xì)胞周期有不一樣放射敏感性，在每次放射治療時(shí)，只能殺傷相對(duì)敏感細(xì)胞群，而剩下相反抗拒細(xì)胞。分次照射中，存在著處于相對(duì)放射抗拒期細(xì)胞向放射敏感時(shí)相分布現(xiàn)象，有利于提升射線殺傷效果。腫瘤放射生物學(xué)專家講座第22頁三、氧效應(yīng)和乏氧細(xì)胞再氧合氧效應(yīng)：氧在放射線和生物體相互作用中所起作用。氧增強(qiáng)比：在乏氧及空氣情況下到達(dá)相等生物效應(yīng)所需照射劑量之比。對(duì)大多數(shù)細(xì)胞來講，單次劑量照射后，OER值為2.5-3.0。即殺滅乏氧細(xì)胞所需放射劑量是殺滅有氧細(xì)胞2.5～3倍。在分次照射時(shí)，OER會(huì)對(duì)應(yīng)地降低。即分次照射能夠有利于乏氧細(xì)胞敏感性提升。機(jī)制；氧固定學(xué)說腫瘤放射生物學(xué)專家講座第23頁乏氧細(xì)胞主要存在于腫瘤細(xì)胞組織中。乏氧細(xì)胞存在主要有以下兩個(gè)原因：慢性乏氧：因?yàn)槟[瘤細(xì)胞離開血管較遠(yuǎn)，而氧擴(kuò)散距離有限，因而使離開血管較遠(yuǎn)腫瘤不能得到充分營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和氧供給，造成這部分腫瘤細(xì)胞內(nèi)氧含量下降而形成乏氧狀態(tài)。急性乏氧：因?yàn)槟[瘤內(nèi)血管痙攣或細(xì)胞阻塞而造成血管周圍腫瘤細(xì)胞處于乏氧狀態(tài)。乏氧細(xì)胞再氧合：不一樣腫瘤細(xì)胞中存在不一樣百分比乏氧細(xì)胞，照射時(shí)，射線殺死全部有氧細(xì)胞，剩下乏氧細(xì)胞。在分次照射間期，一部分乏氧細(xì)胞又重新氧合。所以，分次照射能夠增加對(duì)乏氧細(xì)胞殺傷，使OER下降腫瘤放射生物學(xué)專家講座第24頁四、再群體化定義：損傷之后，組織干細(xì)胞在機(jī)體調(diào)整機(jī)制作用下，增殖、分化、恢復(fù)組織原來形態(tài)過程。主要發(fā)生在早反應(yīng)組織和腫瘤組織。早反應(yīng)組織在照射開始后很快產(chǎn)生細(xì)胞增殖。小腸上皮細(xì)胞在照射后24小時(shí)開始增殖，結(jié)腸和胃則晚一些。但后期反應(yīng)組織如腎小管，卻要在照射后很長(zhǎng)一段時(shí)間才會(huì)產(chǎn)生細(xì)胞增殖?？谇徽衬ぱ装Y于常規(guī)照射開始后14-21天出現(xiàn)，可是細(xì)胞增殖卻于10-21天開始，細(xì)胞增殖能增加正常組織耐受性，相當(dāng)于平均天天1Gy。腫瘤放射生物學(xué)專家講座第25頁細(xì)胞存活曲線細(xì)胞存活曲線（cellsurvivalcurves）:是描述放射線照射劑量和細(xì)胞存活分?jǐn)?shù)之間關(guān)系曲線。細(xì)胞存活概念細(xì)胞存活：受照射后細(xì)胞是否保留無限增殖能力，即含有再增殖完整性。在離體細(xì)胞培養(yǎng)中，細(xì)胞群經(jīng)照射后，能分裂繁殖成一個(gè)大于50個(gè)細(xì)胞細(xì)胞群細(xì)胞稱為克隆源性細(xì)胞，即有增殖能力細(xì)胞。腫瘤放射生物學(xué)專家講座第26頁一、指數(shù)存活曲線單靶單擊模型:SF=e-αD或SF=e-D/D0D0=1/α靶學(xué)說:認(rèn)為在細(xì)胞內(nèi)存在對(duì)輻射敏感區(qū)域,稱之為”靶”,靶體積小,只有細(xì)胞若干分之一,只有當(dāng)輻射擊中敏感靶區(qū)是才引發(fā)損傷效應(yīng).當(dāng)前認(rèn)為,DNA是輻射作用關(guān)鍵靶單擊學(xué)說:生物大分子或細(xì)胞敏感靶區(qū)被電離粒子擊中一次,即足以引發(fā)生物大分子失活或細(xì)胞死亡.腫瘤放射生物學(xué)專家講座第27頁二、非指數(shù)存活曲線包含：多靶單擊模型線性二次模型。腫瘤放射生物學(xué)專家講座第28頁多靶單擊模型多靶單擊模型認(rèn)為，一個(gè)細(xì)胞有幾個(gè)靶，這些靶都是相同，只有當(dāng)全部靶都失活，細(xì)胞才會(huì)死亡。SF=1-(1-e-kD)NN值：外推數(shù)(extrapolationnumber).指細(xì)胞內(nèi)所含放射敏感性區(qū)域數(shù)，即靶數(shù)。SF2：細(xì)胞在2Gy照射后細(xì)胞存活率。腫瘤放射生物學(xué)專家講座第29頁靶學(xué)說適用范圍靶學(xué)說基本上適合用于生物大分子受到電離輻射產(chǎn)生電離粒子直接作用所致效應(yīng)。以下情況不適用：1）由放射間接作用引發(fā)生物效應(yīng)2）由外來物質(zhì)或原因，如放射防護(hù)劑、放射增敏劑或氧效應(yīng)等時(shí)，影響了射線原初損傷3）受照得細(xì)胞是含有不一樣放射敏感性幾個(gè)細(xì)胞混合體4）照射后細(xì)胞再修復(fù)作用，以及代謝過程繼發(fā)效應(yīng)影響生物效應(yīng)觀察腫瘤放射生物學(xué)專家講座第30頁線性二次模型此模式認(rèn)為，細(xì)胞殺滅分為兩個(gè)部分，一部分為單擊所致細(xì)胞死亡，即不可修復(fù)細(xì)胞死亡，此部分與照射劑量成正比；另一部分為雙擊或多擊所致細(xì)胞死亡，即可修復(fù)細(xì)胞損傷部分，此部分與照射劑量平方成百分比。S=e-αD-βD2S是照射劑量為D時(shí)細(xì)胞存活率。αβ是兩個(gè)常數(shù)，α代表了單擊所致細(xì)胞死亡，β代表了雙擊所致細(xì)胞損傷。α/β代表了細(xì)胞修復(fù)能力大小。在此劑量點(diǎn)，單擊所致細(xì)胞損傷與雙擊所致細(xì)胞損傷貢獻(xiàn)相等。α/β比值意義在于反應(yīng)了組織生物效應(yīng)受分次劑量改變影響程度。早反應(yīng)組織和大多數(shù)腫瘤α/β值大（約10Gy），晚反應(yīng)組織α/β值?。s3Gy）腫瘤放射生物學(xué)專家講座第31頁LQ模式不足1）現(xiàn)有α/β多數(shù)是離體細(xì)胞或動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果，與臨床有一定差距。2）普通僅適合單次劑量在2-10Gy劑量范圍內(nèi)使用，尤其要注意當(dāng)分次劑量〈2Gy時(shí)，利用這一模式預(yù)計(jì)主要組織如脊髓生物效應(yīng)有過量危險(xiǎn)。3）α/β值動(dòng)物模型限制條件是假定被照射靶細(xì)胞亞致死性損傷完全修復(fù)，而且沒有細(xì)胞在增殖，與臨床不符。腫瘤放射生物學(xué)專家講座第32頁臨床放射治療中非常規(guī)分割治療超分割放射治療：定義：每次量低于常規(guī)分割，天天照射2~3次，間隔≥6小時(shí)，總劑量增加15~20%，總治療時(shí)間靠近于常規(guī)照射。特點(diǎn)：降低分次劑量，減輕晚期反應(yīng)。Df：轉(zhuǎn)折劑量，在總劑量不變情況下，伴隨分次劑量下降，細(xì)胞存活率增加，當(dāng)分次劑量下降到不再引發(fā)細(xì)胞存活分?jǐn)?shù)改變時(shí)劑量稱為Df。腫瘤放射生物學(xué)專家講座第33頁加速治療：定義：在1/2常規(guī)照射治療總時(shí)間內(nèi)，經(jīng)過一天照射2次或?qū)掖畏绞?，給予與常規(guī)相同總劑量。特點(diǎn)：經(jīng)過縮短治療時(shí)間而抑制腫瘤細(xì)胞加速在增殖。效果：局控率增加，急性反應(yīng)、晚期反應(yīng)均增加。少用腫瘤放射生物學(xué)專家講座第34頁連續(xù)加速超分割特點(diǎn)：降低分次劑量減輕晚期反應(yīng)，縮短治療時(shí)間抑制腫瘤增殖。CHART方案：1.4-1.5Gy/次，3次/天，間隔6小時(shí)，連續(xù)12天，總量50.4-54Gy結(jié)果：1.腫瘤局控率好，2.急性反應(yīng)顯著，但發(fā)生在治療完成之后，3.大部分晚期反應(yīng)能夠接收，脊髓例外腫瘤放射生物學(xué)專家講座第35頁生物等效劑量換算數(shù)學(xué)模型BED（biologicallyeffectivedose）生物等效劑量。基本數(shù)學(xué)公式

E=αd+βd2或E=nd(α+βd)BED=nd×[1+d/(α/β)]其中n代表分次數(shù)，d代表單次劑量（單位：Gy）

腫瘤放射生物學(xué)專家講座第3