肺部真菌感染的困惑和挑戰(zhàn)

肺部真菌感染的困惑和挑戰(zhàn)肺部真菌感染的困惑和挑戰(zhàn)第1頁問題深部真菌感染早期診療困難，其原因有4方面：早期感染癥狀和體征沒有特異性，往往易被原發(fā)病或已存在細菌、病毒感染所掩蓋。感染部位影像學改變呈多形性，盡管高分辨薄層CT給臨床以提醒，但有一定不足。病原體檢測不敏感，傳統(tǒng)真菌培養(yǎng)陽性率較低，而有時對陽性培養(yǎng)結(jié)果（如標原來自開放部位）難以判斷是污染、定植還是侵襲。盡管生化和分子技術(shù)為快速診療開拓了遼闊空間，但用于早期臨床診療仍需深入驗證其敏感性和特異性。肺部真菌感染的困惑和挑戰(zhàn)第2頁肺真菌感染中應該澄清幾個概念:肺真菌病

由真菌引發(fā)肺部疾病，主要指肺和支氣管真菌性炎癥或相關(guān)病變，包含過敏性疾病，如變態(tài)反應性支氣管肺曲霉病（ABPA）。肺部真菌感染的困惑和挑戰(zhàn)第3頁真菌性肺炎（或支氣管炎）

指真菌感染而引發(fā)肺（或支氣管）以炎癥為主疾病，是肺部真菌病一個類型，不完全等同與肺真菌病。肺真菌感染中應該澄清幾個概念:肺部真菌感染的困惑和挑戰(zhàn)第4頁侵襲性肺真菌病

指真菌直接侵犯（非寄生、過敏或毒素中毒）肺或支氣管引發(fā)急、慢性組織病理損害所造成臨床疾病。肺真菌感染中應該澄清幾個概念:肺部真菌感染的困惑和挑戰(zhàn)第5頁播散性肺真菌病指侵襲性肺真菌病擴散和累及肺外器官，或發(fā)生真菌血癥。肺真菌感染中應該澄清幾個概念:肺部真菌感染的困惑和挑戰(zhàn)第6頁肺真菌感染中應該澄清幾個概念:深部真菌感染：指真菌侵入內(nèi)臟、血液、黏膜或表皮角質(zhì)層以下深部皮膚結(jié)構(gòu)引發(fā)感染，包含不足單一器官感染(如肺念珠菌病、上頜竇曲霉病等)和2個及以上器官(組織)受侵犯系統(tǒng)性真菌感染(如播散性念珠菌病、真菌血行感染等)。與深部真菌感染相對應概念是淺部真菌感染，指真菌僅侵犯表皮角質(zhì)層、毛發(fā)和甲板。肺部真菌感染的困惑和挑戰(zhàn)第7頁肺孢子菌：原稱肺孢子蟲或卡氏肺囊蟲，現(xiàn)已從原蟲類劃歸為真菌類。肺真菌感染中應該澄清幾個概念:肺部真菌感染的困惑和挑戰(zhàn)第8頁醫(yī)學真菌分類醫(yī)學真菌酵母菌霉菌皮膚癬菌雙相真菌肺部真菌感染的困惑和挑戰(zhàn)第9頁主要醫(yī)學酵母菌分類條件致病酵母菌念珠菌屬非念珠菌屬白念珠菌非白念珠菌隱球菌屬毛孢子菌屬克柔念珠菌光滑念珠菌其它念珠菌熱帶念珠菌近平滑念珠菌季也蒙念珠菌葡萄牙念珠菌酵母屬紅酵母屬肺部真菌感染的困惑和挑戰(zhàn)第10頁醫(yī)學主要霉菌分類霉菌曲霉屬非曲霉屬煙曲霉非煙曲霉黃曲霉黑曲霉土曲霉構(gòu)巢曲霉鐮刀菌屬暗色孢霉賽多孢屬接合菌鏈格孢霉屬雙極菌屬萬氏霉屬彎孢屬茄病鐮刀菌尖孢鐮刀菌尖端賽多孢多育賽多孢根霉屬毛霉屬根毛霉屬梨頭霉屬小克銀漢霉屬雜色曲霉肺部真菌感染的困惑和挑戰(zhàn)第11頁致病性真菌與條件致病性真菌區(qū)分肺部真菌感染的困惑和挑戰(zhàn)第12頁致病性真菌（傳染性真菌）屬原發(fā)性病原菌，常造成原發(fā)性外源性真菌感染，可侵襲免疫功效正常宿主，免疫功效正?；颊咭字氯聿ド?。病原性真菌主要有：組織胞漿菌、球孢子菌、副球孢子菌、皮炎芽生菌、足蘚菌和孢子絲菌等。肺部真菌感染的困惑和挑戰(zhàn)第13頁條件致病性真菌（機會性真菌）如念珠菌屬、曲霉菌屬、隱球菌屬、毛霉菌屬、青霉屬、根霉屬、犁頭霉屬、鐮刀霉及肺孢子菌等。多為腐生菌或植物致病菌，對人體病原性弱，但在宿主存在真菌感染易患原因時，可造成深部真菌感染。肺部真菌感染的困惑和挑戰(zhàn)第14頁肺曲霉菌病指由曲霉屬真菌引發(fā)一組疾病，包含：食用被曲霉產(chǎn)生真菌毒素污染食物引發(fā)中毒吸入曲霉孢子或曲霉菌絲片段引發(fā)機體組織、器官變態(tài)反應；曲霉球肺和其它器官炎癥性、肉芽腫性和壞死性曲霉感染；系統(tǒng)性或播散性曲霉感染。肺部真菌感染的困惑和挑戰(zhàn)第15頁依據(jù)臨床特點分類：定植：氣道中吸入空氣傳輸曲霉后連續(xù)存在，但不致病。包含肺曲霉球、寄生性支氣管曲霉病。過敏：包含過敏性支氣管曲霉病、外源性過敏性肺泡炎、曲霉致敏支氣管哮喘。侵襲性肺曲霉菌病：分急性（病程<1個月）、亞急性（病程1-3個月）和慢性（病程>3個月）。主要以累及肺部為主，也能夠同時合并有氣管、支氣管內(nèi)病變。慢性肺曲霉病：包含曲霉性氣管支氣管炎（可分為肉芽腫、潰瘍性曲霉?。?、慢性空腔性（壞死性）肺曲霉病、慢性纖維化性曲霉菌病和肺曲菌球。其中慢性壞死性肺曲菌病可視為侵襲性肺曲霉菌病。肺部真菌感染的困惑和挑戰(zhàn)第16頁肺曲霉菌病臨床癥狀：寄生型：最常見是咯血，從少許到大量不等，可有慢性咳嗽、偶有體重減輕。過敏型：急性期有頑固性喘息、發(fā)燒、咳嗽、咳黏稠或膿性痰，慢性期為肺纖維化和支氣管擴張。侵襲型：多見于粒細胞確乏或其它各種高危原因患者，呈急性肺炎癥狀，能夠快速進展至呼吸衰竭，咯血是不一樣于細菌性肺炎有診療參考價值癥狀。肺部真菌感染的困惑和挑戰(zhàn)第17頁判別診療表2幾個肺內(nèi)球形病灶判別點曲霉菌結(jié)核球良性腫瘤肺膿腫年紀30歲以上見于男性青壯年多見不定不定癥狀多有咯血較少常見發(fā)燒、膿痰、白細胞升高痰可找到曲霉偶然找到結(jié)核無細菌X線上肺較多上肺野多見不定中下肺野較多形態(tài)圓球形/卵圓形圓形/橢圓形圓形/橢圓形圓形/橢圓形密度均勻球體上訪常有一新月形透亮區(qū)，但球體可隨體位改變而變位多不均勻，有鈣化，可有空洞形成常均勻，可有鈣化，無空洞影早期呈均勻塊，空洞形成后中心透亮，有液平面邊緣光滑或略毛糙普通清楚清楚，光滑含糊或較清楚肺野清楚或有病變可有紋理走向清楚或肺不張清楚陰影肺門，周圍多見。有結(jié)核病灶--肺部真菌感染的困惑和挑戰(zhàn)第18頁侵襲性肺真菌病診療依據(jù)：發(fā)病危險原因：外周血WBC<0.5×10/L,中性粒細胞降低或缺乏,連續(xù)>10d；體溫>38℃或<36℃，并伴有以下情況之一：以前60d內(nèi)出現(xiàn)過連續(xù)中性粒細胞降低(≥l0d)；以前30d內(nèi)曾接收或正在接收免疫抑制劑治療；有侵襲性真菌感染史；AIDS患者；存在移植物抗宿主病；連續(xù)應用糖皮質(zhì)激素(簡稱激素)3周以上；有慢性基礎(chǔ)疾??；創(chuàng)傷、大手術(shù)、長久住ICU、長時間機械通氣、體內(nèi)留置導管、全胃腸外營養(yǎng)和長久使用廣譜抗生素等(任何1項)。肺部真菌感染的困惑和挑戰(zhàn)第19頁臨床特點主要臨床特征：侵襲性肺曲霉病:胸部CT檢驗表現(xiàn)為0～5天：經(jīng)典表現(xiàn)為炎癥陰影，周圍展現(xiàn)薄霧狀滲出（暈影或稱暈輪征，病灶周圍出血所致），5～10天：炎癥病灶出現(xiàn)氣腔實變，可見支氣管充氣癥；10～20天：可見病灶呈半月形透光區(qū)（空氣半月征，肺栓塞和凝固性壞死所致），深入可變?yōu)橥暾麎乃揽斩?，多為單發(fā)性，亦可呈多發(fā)性，病變大小不一，分布無顯著特征。肺孢子菌肺炎：胸部CT檢驗可見毛玻璃樣肺間質(zhì)浸潤,伴有低氧血癥。肺部真菌感染的困惑和挑戰(zhàn)第20頁次要臨床特征：連續(xù)發(fā)燒>96h，經(jīng)主動抗生素治療無效；含有肺部感染癥狀及體征：咳嗽、咳痰、咯血、胸痛和呼吸困難及肺部啰音或胸膜摩擦音等體征；影像學檢驗可見除主要臨床特征之外、新非特異性肺部浸潤影。肺部真菌感染的困惑和挑戰(zhàn)第21頁肺部真菌感染的困惑和挑戰(zhàn)第22頁肺部真菌感染的困惑和挑戰(zhàn)第23頁病變大?。╟m3）pauze-2肺曲霉菌病所引發(fā)CT病變演變

Brodoefeletal.AmJRadiol;187:404-413.病變數(shù)天肺部真菌感染的困惑和挑戰(zhàn)第24頁侵襲性肺真菌病微生物學檢驗氣管內(nèi)吸引物或合格痰標本直接鏡檢發(fā)覺菌絲，且培養(yǎng)連續(xù)≥2次分離到同種真菌；支氣管肺泡灌洗液(BALF)經(jīng)直接鏡檢發(fā)覺菌絲，真菌培養(yǎng)陽性；合格痰液或BALF直接鏡檢或培養(yǎng)發(fā)覺新生隱球菌；乳膠凝集法檢測隱球菌莢膜多糖抗原呈陽性結(jié)果；血清1,3-beta-D-葡聚糖抗原檢測(G試驗)連續(xù)2次陽性；血清半乳甘露聚糖抗原檢測(GM試驗)連續(xù)2次陽性。

肺部真菌感染的困惑和挑戰(zhàn)第25頁表3G試驗和GM試驗診療意義肺部真菌感染的困惑和挑戰(zhàn)第26頁慢性壞死性肺曲霉病

(Chronicnecrotizingpulmonaryaspergillosis,CNPA)

臨床癥狀無特異性，即使影像學上有較為特征性“空氣新月征”，不過其它疾病如肺結(jié)核、肺曲霉球、侵襲性曲霉病、肺膿腫、支氣管肺癌、肺孢子蟲病等也可出現(xiàn)經(jīng)典“空氣新月征”。尤其是當陳舊肺結(jié)核或肺膿腫空洞繼發(fā)曲霉球時，CNPA更難從中判別。肺部真菌感染的困惑和挑戰(zhàn)第27頁判別診療CNPA和肺曲霉球都能夠有呼吸道癥狀如咳嗽咯痰、咯血、胸痛等，但肺曲霉球表現(xiàn)為單純咯血較多。CNPA往往為復合癥狀，如合并有全身中毒癥狀，而肺曲霉球合并有全身中毒癥狀較少。肺部真菌感染的困惑和挑戰(zhàn)第28頁在影像學上，CNPA和肺曲霉球都可有經(jīng)典“空氣新月征”，但CNPA空洞常為厚壁、洞壁不規(guī)則，且常伴有空洞周圍浸潤陰影。CNPA另一常見影像表現(xiàn)是結(jié)節(jié)或團塊狀肺實變陰影，而肺曲霉球往往能夠發(fā)覺空洞。未經(jīng)治療CNPA，其浸潤陰影和空洞會伴隨時間遷移慢慢擴充，肺實質(zhì)萎縮和間質(zhì)纖維化，最終可發(fā)展成為慢性纖維化性肺曲霉?。–hronicfibrosingpulmonaryAspergillosis，CFPA，而肺曲霉球往往無改變。判別診療肺部真菌感染的困惑和挑戰(zhàn)第29頁判別診療

組織病理檢驗是診療CNPA金標準，也是與曲霉球判別金標準，前者曲霉菌絲既在空洞內(nèi)生長，又侵襲周圍肺組織，不過后者菌絲僅在空洞內(nèi)生長，且洞壁常有完整內(nèi)襯上皮。肺部真菌感染的困惑和挑戰(zhàn)第30頁過敏性支氣管肺曲霉菌病（ABPA）一個肺部過敏性疾病，對曲霉菌屬應答造成氣道炎癥損傷。肺部真菌感染的困惑和挑戰(zhàn)第31頁過敏性支氣管肺曲霉菌?。ˋBPA）主要診療標準發(fā)作性支氣管梗阻（哮喘）外周血嗜酸粒細胞增多曲霉菌抗原劃痕試驗快速反應抗曲霉菌抗原沉淀性抗體陽性血清IgE濃度升高肺浸潤（一過性或固定病變）病史中央支氣管擴張次要診療標準采取染色和/或培養(yǎng)法在痰標本中數(shù)次檢出曲霉菌咳棕色痰栓病史抗曲霉菌抗原特異性IgE濃度升高抗曲霉菌Arthus反應（晚期皮膚反應）肺部真菌感染的困惑和挑戰(zhàn)第32頁肺部真菌感染的困惑和挑戰(zhàn)第33頁肺部真菌感染的困惑和挑戰(zhàn)第34頁肺部真菌感染的困惑和挑戰(zhàn)第35頁過敏性支氣管肺曲霉菌?。ˋBPA）臨床分期急性皮質(zhì)類固醇激素反應性哮喘皮質(zhì)類固醇激素依賴性哮喘伴蜂窩肺終末期纖維化肺病肺部真菌感染的困惑和挑戰(zhàn)第36頁過敏性支氣管肺曲霉菌病（ABPA）皮質(zhì)類固醇激素治療是ABPA主要治療方法。用于治療急性ABPA能夠改進肺功效并降低病變復發(fā)。但鑒于長久應用造成嚴重免疫損傷和各種代謝異常（包含糖尿病、高脂血癥和骨質(zhì)疏松癥），已經(jīng)有了用于治療ABPA替換性藥品，比如伊曲康唑。ABPA皮應該采取質(zhì)類固醇激素和伊曲康唑聯(lián)合治療肺部真菌感染的困惑和挑戰(zhàn)第37頁過敏性支氣管肺曲霉菌病（ABPA）伊曲康唑作為一個降低皮質(zhì)類固醇激素用量藥品，可根除氣道內(nèi)曲霉菌。作用機制：降低引發(fā)支氣管炎癥抗原刺激。加用伊曲康唑治療益處超出了長久應用大劑量波尼松危害。肺部真菌感染的困惑和挑戰(zhàn)第38頁肺接合菌病（毛霉菌）胸部影像學檢驗（尤其是胸部CT）能夠顯示單發(fā)或多發(fā)性浸潤影或結(jié)節(jié)影，有時呈楔形改變，好發(fā)部位多為上葉，可雙肺同時受累，下葉較少見。個別患者呈間質(zhì)性肺炎或腫塊樣改變，單發(fā)或多發(fā)，可出現(xiàn)暈輪征（halo征）、新月征和空洞。注射造影劑后邊緣增強，偶見胸腔積液。假如肺部病變范圍較大能夠出現(xiàn)低氧血癥。肺部真菌感染的困惑和挑戰(zhàn)第39頁肺隱球菌病

胸部X線胸片多表現(xiàn)為雙側(cè)多發(fā)性病變，亦可為單側(cè)或局限于某一肺葉，其表現(xiàn)類型各種多樣：（1）孤立性塊影，直徑約2～7cm；（2）單發(fā)或多發(fā)結(jié)節(jié)影；（3）單發(fā)或多發(fā)班片狀影，約10％患者有空洞形成，常為繼發(fā)性肺隱球菌?。唬?）彌漫性粟粒狀陰影；（5）急性間質(zhì)肺炎型，此型少見。肺部真菌感染的困惑和挑戰(zhàn)第40頁呼吸道分泌物真菌分離陽性臨床意義

－念珠菌侵襲性念珠菌病危險原因廣譜抗生素使用中心靜脈導管留置接收全胃腸外營養(yǎng)ICU患者接收腎臟替換治療中性粒細胞缺乏使用植入性人工裝置免疫抑制劑治療（激素、化療藥品、免疫調(diào)整劑）肺部真菌感染的困惑和挑戰(zhàn)第41頁播散性念珠菌病治療策略

Spellbergetal.ClinInfectDis;42:244-251侵襲性念珠菌病確診/擬診否氟康唑棘白菌素類脂質(zhì)體兩性霉素B伏立康唑光滑念珠菌克柔念珠菌（風險）?否血液動力學不穩(wěn)定?是是光滑念珠菌感染危險原因HIV感染、糖尿病、長時間住院、手術(shù)、導尿、靜脈留置導管以及先前使用過抗生素或氟康唑肺部真菌感染的困惑和挑戰(zhàn)第42頁呼吸道分泌物真菌分離陽性臨床意義

－隱球菌非呼吸道正常菌群，但存在定植現(xiàn)象對于免疫抑制人群或HIV感染患者：有意義需要深入全方面檢驗：CSF/血CRAG、培養(yǎng)在非免疫抑制人群中陽性診療意義存在爭議，但深入全方面檢驗也是需要肺部真菌感染的困惑和挑戰(zhàn)第43頁呼吸道分泌物真菌分離陽性臨床意義

－曲霉菌氣道分泌物曲霉分離陽性提醒IPA概率粒細胞缺乏患者－72％實體器官移植患者－58％危重癥患者－28％無經(jīng)典高危原因患者－12％COPD患者－？肺部真菌感染的困惑和挑戰(zhàn)第44頁COPD患者呼吸道分泌物曲霉菌分離陽性臨床意義Guinea報道：.1－.12，因COPD入院患者中LRT曲霉陽性者239位，其中IPA53位，LRT曲霉陽性符合IPA診療百分比為（53/239，22.1％）Pulmonaryaspergillosisinpatientswithchronicobstructivepulmonarydisease:incidence,riskfactors,andoutcome.ClinMicrobiolInfect，肺部真菌感染的困惑和挑戰(zhàn)第45頁COPD患者呼吸道分泌物曲霉菌分離陽性臨床意義咱們知道－－分離陽性患者死亡率較高危重COPD患者、激素/廣譜抗生素使用歷史、抗生素治療無效肺炎、屢次陽性－－高度重視陰性并不意味著排除IPA定植也含有主要臨床意義：死亡率增高、潛在向侵襲發(fā)展危險性肺部真菌感染的困惑和挑戰(zhàn)第46頁氣道分泌物曲霉分離陽性意義合理思緒不能簡單地歸為定植，而置之不理深入全方面評定、親密觀察非常主要HRCTGM試驗、G試驗纖支鏡檢驗重癥患者，馬上開始經(jīng)驗性抗真菌治療定植不一定意味侵襲侵襲多來自于定植肺部真菌感染的困惑和挑戰(zhàn)第47頁非免疫抑制宿主肺隱球菌病CT表現(xiàn)肺結(jié)節(jié)/腫塊－最常見表現(xiàn)多發(fā)邊界清楚、輪廓光滑、直徑多在5－30mm之間、分布以胸膜下、肺外帶及肺下葉較常見多數(shù)結(jié)節(jié)和(或)腫塊周圍有磨玻璃樣影－暈征少數(shù)可呈分葉狀,普通無毛刺及血管束集中征以多發(fā)結(jié)節(jié)為主要表現(xiàn)病灶在疾病進程中有融合成團趨勢肺部真菌感染的困惑和挑戰(zhàn)第48頁非免疫抑制宿主肺隱球菌病CT表現(xiàn)其它發(fā)生率相對較低表現(xiàn)實變：表現(xiàn)為雙側(cè)或單側(cè)肺段或肺葉實變,病灶內(nèi)可見支氣管充氣征空洞：厚壁空洞,洞壁光整胸腔積液縱隔/肺門淋巴結(jié)腫大間質(zhì)性肺炎（粟粒小結(jié)節(jié)/網(wǎng)格結(jié)節(jié)）多見于免疫抑制宿主肺部真菌感染的困惑和挑戰(zhàn)第49頁IFI治療失敗正確應對

IFI是咱們在醫(yī)療實踐中面臨嚴峻考驗病情重合并癥復雜診療緊迫性強診療伎倆欠缺，臨床癥