病例對(duì)照研究

第五章

病例對(duì)照研究

(case-controlstudy)病例對(duì)照研究第1頁(yè)一、概述（一）概念病例對(duì)照研究基本思想是比較某病患者人群（病例組）與非患者人群（對(duì)照組）暴露于一些可疑危險(xiǎn)原因差異，從而檢驗(yàn)該暴露原因與所研究疾病間是否存在聯(lián)絡(luò)。病例對(duì)照研究第2頁(yè)暴露（exposure）是流行病學(xué)一個(gè)術(shù)語(yǔ)。它是指研究對(duì)象接觸于一些原因或具備一些特征或處于某種狀態(tài)，這些原因、特征、狀態(tài)即為暴露原因。暴露原因能夠是有害（危險(xiǎn)原因），也能夠是有益（保護(hù)原因），有些人稱(chēng)之為研究變量（variable）。病例對(duì)照研究第3頁(yè)病例對(duì)照+﹣﹣+比較人數(shù)暴露疾病調(diào)查方向：搜集回顧性資料

aa/(a+c)c

bb/(b+d)d

（二）基本原理病例對(duì)照研究基本原理示意圖：比較暴露率差異因果病例對(duì)照研究第4頁(yè)（三）病例對(duì)照研究特點(diǎn)1.該研究屬于觀察性研究中分析流行病學(xué)研究方法之一，必須設(shè)置比較組；2.從時(shí)序上看，是一個(gè)回顧性，從果至因研究；3.只能分析暴露與疾病是否存在聯(lián)絡(luò)，不能證實(shí)該聯(lián)絡(luò)是否是因果聯(lián)絡(luò)。病例對(duì)照研究第5頁(yè)二、病例對(duì)照研究設(shè)計(jì)與實(shí)施

研究對(duì)象選擇對(duì)照設(shè)置樣本含量預(yù)計(jì)搜集暴露資料病例對(duì)照研究第6頁(yè)（一）研究對(duì)象選擇1.病例組選擇選擇病例組標(biāo)準(zhǔn)（1）代表性能代表目標(biāo)人群中該病全部病例；（2）可靠性診療要準(zhǔn)確可靠。病例起源（1）選一定時(shí)間內(nèi)某一所（或若干所）醫(yī)院診療全部病例。優(yōu)點(diǎn)是診療準(zhǔn)確、輕易取得、依從性好、信息較可靠，缺點(diǎn)是代表性差，易發(fā)生選擇偏倚；（2）選一定時(shí)間內(nèi)，某地域所發(fā)生全部病例。優(yōu)點(diǎn)是代表性強(qiáng)，缺點(diǎn)是實(shí)施困難。病例對(duì)照研究第7頁(yè)選擇病例需注意問(wèn)題（1）必須有代表性，盡可能在人群中選擇病例。（2）必須制訂詳細(xì)而明確診療標(biāo)準(zhǔn)。最好采取國(guó)際通用或國(guó)內(nèi)統(tǒng)一診療標(biāo)準(zhǔn)，方便與他人工作進(jìn)行比較。（3）病例有三種，即新發(fā)病例、現(xiàn)患病例與死亡病例。在病例對(duì)照研究中最好選新發(fā)病例為研究對(duì)象。（4）最好選無(wú)其它夾雜癥或合并癥病例作為研究對(duì)象。病例對(duì)照研究第8頁(yè)2.對(duì)照組選擇選擇對(duì)照組標(biāo)準(zhǔn)（1）有代表性，能代表產(chǎn)生病例人群總體；（2）有可比性，除研究原因外，其它條件盡可能與病例組一致。對(duì)照起源（1）醫(yī)院內(nèi)其它疾病患者；（2）自然人群中非患者；（3）病例同胞、親屬、配偶、同事、同學(xué)等。

病例對(duì)照研究第9頁(yè)選擇對(duì)照需注意問(wèn)題：（1）代表性即對(duì)照組應(yīng)該是來(lái)自于產(chǎn)生病例人群總體一個(gè)無(wú)偏樣本。（2）可比性要求對(duì)照組除研究原因之外，其它條件與病例組盡可能保持一致。（3）“三不選”即不選與所研究疾病有相同危險(xiǎn)原因其它疾病患者為對(duì)照；若研究環(huán)境原因作用，不能選與病例有共同生活或工作環(huán)境人（如同事、鄰居等）作對(duì)照；若研究遺傳原因作用，不能選與病例有血緣關(guān)系人（父母、同胞等）作對(duì)照。病例對(duì)照研究第10頁(yè)（二）對(duì)照設(shè)置

1.成組對(duì)照即為一組病例選擇一組對(duì)照，對(duì)照組人數(shù)應(yīng)等于或多于病例組。

2.配比（matching）采取特殊限制性方法，強(qiáng)制對(duì)照與病例在一些特征上保持一致，到達(dá)控制混雜偏倚目標(biāo)。

病例對(duì)照研究第11頁(yè)（1）配比原因需要在病例與對(duì)照間保持一致那些特征，經(jīng)常是一些可疑混雜原因。（2）配比喻式：①頻數(shù)配比②個(gè)體配比（1：1、1：2、1：3、1：4）（3）過(guò)分配比（overmatching）將不需要配比原因也作為匹配變量，甚至將欲研究危險(xiǎn)原因也進(jìn)行匹配而造成研究失敗情況稱(chēng)為配比過(guò)分。病例對(duì)照研究第12頁(yè)例：1：4配比病例對(duì)照研究Vincent醫(yī)院Herbst婦產(chǎn)科醫(yī)師8例陰道腺癌病例32個(gè)對(duì)照（同一醫(yī)院，出生時(shí)間不超出5天人）母親年紀(jì)哺乳孕期X線流產(chǎn)史懷孕出血史孕期服用過(guò)己烯雌酚(OR=28.0，P<0.01)病例對(duì)照研究第13頁(yè)（三）樣本含量預(yù)計(jì)公式：（Zα√2pq+Zβ√p1q1+p2q2）2N=———————————————(p1–p2)2

式中：p1為對(duì)照組暴露率q1=1-p1p2為病例組暴露率q2=1-p2p=(p1+p2)/2q=1-p另：p2=OR×p1/(1-p1+OR×p1)病例對(duì)照研究第14頁(yè)（四）暴露資料搜集在病例對(duì)照研究中，主要靠問(wèn)詢(xún)調(diào)查對(duì)象、填寫(xiě)調(diào)查表來(lái)搜集信息資料，有時(shí)需輔以查閱檔案、采集樣品進(jìn)行化驗(yàn)或?qū)嵉夭榭醇右越y(tǒng)計(jì)等伎倆。不論用什么方式和伎倆搜集資料，都應(yīng)實(shí)施質(zhì)量控制，以確保調(diào)查質(zhì)量，如抽取一定百分比樣本作二次調(diào)查，然后進(jìn)行一致性分析。對(duì)欲調(diào)查暴露原因應(yīng)有明確定義，盡可能進(jìn)行量化或分級(jí)。病例對(duì)照研究第15頁(yè)三、病例對(duì)照研究資料分析（一）不匹配不分層（成組）資料分析1.將搜集資料整理成四格表形式；病例對(duì)照研究資料分析表暴露原因病例組對(duì)照組累計(jì)有aba+b=n1無(wú)cdc+d=n0累計(jì)a+c=m1b+d=m0a+b+c+d=N

病例對(duì)照研究第16頁(yè)2.檢驗(yàn)病例組與對(duì)照組暴露率是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著性差異。采取四格表χ2檢驗(yàn)。(ad-bc)2Nχ2=——————————(a+c)(b+d)(a+b)(c+d)然后將算出χ2值與自由度為1χ2值（查χ2界值表）比較，若p<0.05，則表示暴露原因與疾病有統(tǒng)計(jì)學(xué)上聯(lián)絡(luò)。病例對(duì)照研究第17頁(yè)3.計(jì)算暴露與疾病聯(lián)絡(luò)強(qiáng)度聯(lián)絡(luò)強(qiáng)度可用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）來(lái)表示，RR是暴露組發(fā)病率或死亡率與對(duì)照組發(fā)病率或死亡率之比，表示暴露于某原因者其發(fā)病或死亡危險(xiǎn)性是非暴露者多少倍。因?yàn)椴±龑?duì)照研究不能計(jì)算發(fā)病率或死亡率，只能用比值比（Oddsratio,OR）代替。

比值比（OR）指某事件發(fā)生概率比值與不發(fā)生概率比值之比。詳細(xì)在病例對(duì)照研究中，OR是指病例組暴露比值與對(duì)照組暴露比值之比。

病例組暴露比值(a/m1)/(c/m1)adOR==對(duì)照組暴露比值(b/m0)/(d/m0)bc所以，比值比又叫作交叉乘積。病例對(duì)照研究第18頁(yè)4.預(yù)計(jì)OR95%可信區(qū)間（confidenceinterval,C.I.）前面計(jì)算OR值僅僅是反應(yīng)聯(lián)絡(luò)強(qiáng)度一個(gè)點(diǎn)預(yù)計(jì)值，未考慮抽樣誤差。計(jì)算OR95%可信區(qū)間即按一定概率（95%可信度）來(lái)預(yù)計(jì)總體OR值分布范圍，其上下限數(shù)值稱(chēng)為OR95%可信限。用Miettinen法計(jì)算OR95%可信區(qū)間公式以下：(1±1.96/√χ2)OR95%C.I.=OR若OR95%可信區(qū)間不包含1，說(shuō)明暴露原因與疾病存在聯(lián)絡(luò)，若包含了1，下結(jié)論時(shí)應(yīng)慎重。病例對(duì)照研究第19頁(yè)例.某項(xiàng)口服避孕藥（OC）與心肌梗死（MI）關(guān)系病例對(duì)照研究，其資料整理如表：

病例（MI）對(duì)照累計(jì)服OC392463未服OC114154268累計(jì)153178331病例對(duì)照研究第20頁(yè)據(jù)以上數(shù)據(jù)計(jì)算：（39×178-24×114）2×331χ2=——————————————=7.70153×178×63×268查χ2界值表得χ20.01（1）=6.63，本例χ2=7.70>6.63，則p<0.01，說(shuō)明口腹避孕藥與心肌梗死有聯(lián)絡(luò)。39×154OR=——————=2.2024×114依據(jù)OR值說(shuō)明口腹避孕藥與心肌梗死間有中等度聯(lián)絡(luò)。（1±1.96/√7.7）OR95%C.I.=2.20=1.26~3.84該區(qū)間不包含1，即可認(rèn)為該OR值在0.05水平上有意義。病例對(duì)照研究第21頁(yè)（二）不匹配分層資料分析分層分析是把研究對(duì)象依據(jù)某特征分為不一樣層次（流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)術(shù)語(yǔ)稱(chēng)之為“層”），如按性別分為男、女，按年紀(jì)可分為20~39歲、40~59歲及60歲以上等層，然后分別分析各層暴露與疾病聯(lián)絡(luò)。用以分層原因通常是可疑混雜原因，經(jīng)過(guò)分層能夠排除這些原因?qū)ρ芯拷Y(jié)果影響。病例對(duì)照研究第22頁(yè)1.分層資料整理病例對(duì)照研究分層資料整理表i層發(fā)病情況暴露特征累計(jì)病例對(duì)照有aibin1i無(wú)cidin0i累計(jì)m1im0iti病例對(duì)照研究第23頁(yè)以上例為例，考慮到年紀(jì)與口服避孕藥相關(guān)，也與MI相關(guān)，可能是混雜原因。故按年紀(jì)分為<40歲和≥40歲兩層。1.將資料分層整理（見(jiàn)下表）：<40歲≥40歲服OC未服OC累計(jì)服OC未服OC累計(jì)病例21(a1)26(b1)47(m11)18(a2)88(b2)106(m12)對(duì)照17(c1)59(d1)76(m01)7(c2)95(d2)102(m02)累計(jì)38(n11)85(n01)123(t1)25(n12)183(n02)208(t2)病例對(duì)照研究第24頁(yè)2.分別計(jì)算各層OR值：OR1=(21×59)/(17×26)=2.80OR2=(18×59)(7×88)=2.78兩層ORi均較不分層OR（稱(chēng)為粗OR,cOR）大，說(shuō)明年紀(jì)可能是混雜原因。3.計(jì)算總OR值（調(diào)整OR,aOR）,用Mantel-Haenzel提出公式：Σ（aidi/ti）ORM-H=——————Σ（bici/ti）若aOR=cOR,說(shuō)明無(wú)混雜存在，若aOR≠cOR則說(shuō)明有混雜偏倚，資料總結(jié)時(shí)不能用cOR而該用aOR來(lái)判斷聯(lián)絡(luò)強(qiáng)度。依據(jù)上表數(shù)據(jù)計(jì)算ORM-H=2.79,aOR≠cOR,說(shuō)明在該研究中年紀(jì)是一個(gè)混雜原因。病例對(duì)照研究第25頁(yè)4.計(jì)算總χ2，亦用Mantel-Haenzel提出公式：χ2M-H=[Σai-ΣE(ai)]2/ΣV(ai)式中：E(ai)為

ai理論值E（ai）=m1in1i/ti

ΣV(ai)為Σai方差I(lǐng)m1im0in1in0i

ΣV(ai)=Σi=1ti(ti-1)其中I為分層總層數(shù)，i為第幾層。計(jì)算結(jié)果為：χ2M-H=11.79，自由度υ=處理組數(shù)-1=4-1=3，查χ2界值表，p<0.01。病例對(duì)照研究第26頁(yè)5.預(yù)計(jì)aOR95%可信區(qū)間，仍用Miettinen法計(jì)算。(1±1.96/√χ2M-H)OR95%C.I.=ORM-H

上表數(shù)據(jù)計(jì)算結(jié)果為：3.18~2.22。以上結(jié)果能夠看出，aOR=2.79,cOR=2.20,如不進(jìn)行分層分析，因?yàn)槟昙o(jì)這個(gè)混雜原因存在，減弱了口服避孕藥與心肌梗死間聯(lián)絡(luò)。病例對(duì)照研究第27頁(yè)(三)分級(jí)暴露資料分析在病例對(duì)照研究中，如能取得暴露原因分級(jí)資料，可用來(lái)分析疾病和暴露劑量反應(yīng)關(guān)系，以增加因果關(guān)系推斷依據(jù)。1.將資料整理歸納成列聯(lián)表

病例對(duì)照研究分級(jí)資料整理表暴露分級(jí)01234……合計(jì)病例a0(=c)a1a2a3a4……m1對(duì)照b0(=d)b1b2b3b4……m0累計(jì)n0n1n2n3n4……t表中a0與b0分別相當(dāng)于四格表中c與d。病例對(duì)照研究第28頁(yè)2.用2×kχ2進(jìn)行顯著性檢驗(yàn)3.計(jì)算各級(jí)OR值通常以不暴露或最低暴露珠平為參考。假如伴隨暴露劑量增加，OR值也隨之升高,則說(shuō)明暴露與疾病存在劑量反應(yīng)關(guān)系。另外，還能夠用χ2趨勢(shì)檢驗(yàn)來(lái)檢驗(yàn)是否確實(shí)存在劑量反應(yīng)關(guān)系。病例對(duì)照研究第29頁(yè)例：用病例對(duì)照方法研究飲酒與食道癌關(guān)系，資料按等級(jí)整理見(jiàn)下表：飲酒與食道癌關(guān)系病例對(duì)照研究酒精消耗量（克/天）0-3940-7980-119120以上病例29755145對(duì)照3862808722OR13.577.8027分析結(jié)論：飲酒與食道癌存在顯著劑量反應(yīng)關(guān)系。病例對(duì)照研究第30頁(yè)（四）1：1配比資料分析1.配比資料對(duì)子不宜拆開(kāi)，資料整理見(jiàn)下表：1：1配比資料整理表病例+－累計(jì)對(duì)照+aba+b－cdc+d累計(jì)a+cb+da+b+c+d

表中+、－表示暴露有沒(méi)有，a、b、c、d均為對(duì)子數(shù)。病例對(duì)照研究