神經(jīng)遞質(zhì)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)知識(shí)專家講座

神經(jīng)遞質(zhì)基本條件1突觸前神經(jīng)元內(nèi)有合成該神經(jīng)遞質(zhì)前體物質(zhì)和合成酶系

ACh:2神經(jīng)遞質(zhì)貯存于突觸囊泡，當(dāng)沖動(dòng)抵達(dá)神經(jīng)末梢時(shí)囊泡內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)能釋放入突觸間隙；3釋放入突觸間隙神經(jīng)遞質(zhì)作用于突觸后膜受體，引發(fā)生理效應(yīng)，人工將神經(jīng)遞質(zhì)注入突觸間隙可模擬神經(jīng)遞質(zhì)釋放引發(fā)效應(yīng)；4存在使這種神經(jīng)遞質(zhì)失活酶或其它步驟(re-uptake,重?cái)z取等）；5應(yīng)用神經(jīng)遞質(zhì)模擬劑(agonist，激動(dòng)劑)或受體拮抗劑/阻斷劑(antagonistorblocker）能加強(qiáng)或阻斷這種神經(jīng)遞質(zhì)突觸傳遞作用。新發(fā)覺一些神經(jīng)遞質(zhì)或調(diào)質(zhì)可能并不能完全符合上述條件(NO)。神經(jīng)遞質(zhì)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)知識(shí)專家講座第1頁

經(jīng)典神經(jīng)遞質(zhì)（不包含神經(jīng)肽）1特點(diǎn)：小分子化合物，在突觸前末梢合成，儲(chǔ)存，釋放。2分類：膽堿類：乙酰膽堿

(acetylcholine,ACh).單胺類：去甲腎上腺素

(norepinephrine，NE;noradrenaline,NA).

腎上腺素(epinephrine,E;adrenaline,A),

多巴胺

(dopamine,DA),

5-羥色胺（5-hydroxytryptamine,5-HT).氨基酸類：興奮性氨基酸(excitatoryaminoacid,EAA),

包含谷氨酸（glutamate)和門冬氨酸(asparticacid,ASP);抑制性氨基酸,包含g-氨基丁酸（g-aminobutyricacid,GABA）

和甘氨酸（glycine,Gly）其它：NO，CO，組胺，嘌呤類，前列腺素。神經(jīng)遞質(zhì)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)知識(shí)專家講座第2頁經(jīng)典神經(jīng)遞質(zhì)-1乙酰膽堿神經(jīng)遞質(zhì)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)知識(shí)專家講座第3頁一乙酰膽堿序言：乙酰膽堿（acetylcholine,ACh），ACh是公認(rèn)外周和CNS神經(jīng)遞質(zhì)。ACh是膽堿和乙酸形成酯，含季銨離子，呈強(qiáng)堿性，在任何pH中都呈離子狀態(tài)，易潮解，易溶于水。在pH7.0，37℃時(shí)，水解半值期為20天。堿性環(huán)境中易被破壞，pH10，100℃時(shí)，可全部水解。神經(jīng)遞質(zhì)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)知識(shí)專家講座第4頁交感神經(jīng)中樞脊髓T1—L3側(cè)角副交感神經(jīng)中樞腦干副交感核骶髓2~4節(jié)段灰質(zhì)內(nèi)臟運(yùn)動(dòng)神經(jīng)中樞部位ACh是公認(rèn)外周和CNS神經(jīng)遞質(zhì)。傳出神經(jīng)及其對(duì)應(yīng)神經(jīng)元是膽堿能（如運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元,交感神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元、副交感節(jié)后神經(jīng)元及少數(shù)交感節(jié)后神經(jīng)元）；腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)；邊緣系統(tǒng)（海馬，NBM核，隔區(qū)等）；大腦皮層等。神經(jīng)遞質(zhì)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)知識(shí)專家講座第5頁1乙酰膽堿生物合成,儲(chǔ)存和釋放生物合成：前體：膽堿神經(jīng)細(xì)胞不能合成膽堿，兩個(gè)起源：從血液中攝取卵磷脂水解釋出膽堿,釋放至突觸間隙ACh降解后生成膽堿被重?cái)z取(約占總量1/3-1/2)。

乙酰輔酶A(acetylcoenzymeA,AcCoA）葡萄糖氧化成丙酮酸，丙酮酸經(jīng)脫羧生成乙酰輔酶A，是CNS中乙酰輔酶A主要起源；脂肪酸經(jīng)氧化生成乙酰輔酶A。乙酰輔酶A存在于線粒體中，轉(zhuǎn)運(yùn)至胞漿。合成部位：突觸前膽堿能神經(jīng)末梢內(nèi)，自行合成ACh

，少許來自胞體。ACh合成酶：膽堿己?；?CHAT),催化膽堿和乙酰輔酶A生成ACh。

活性較高，僅存于合成ACh神經(jīng)元內(nèi)。CHAT是膽堿能標(biāo)志酶.

膽堿乙?；?CHAT)

膽堿+乙酰輔酶A——ACh+輔酶A神經(jīng)遞質(zhì)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)知識(shí)專家講座第6頁

乙酰膽堿儲(chǔ)存在CNS內(nèi)，ACh僅儲(chǔ)存于膽堿能神經(jīng)元中，膽堿能經(jīng)元末梢中有兩個(gè)ACh儲(chǔ)庫，囊泡中和胞漿中，其含量大致各半。囊泡儲(chǔ)存：囊泡內(nèi)含有ACh，ATP和囊泡蛋白。囊泡蛋白為可溶性蛋白質(zhì)，分子量約10kD。帶陽電荷ACh與帶陰電荷囊泡蛋白和ATP結(jié)合儲(chǔ)存于囊泡中。兩類囊泡：靠近突觸前膜囊泡為活性囊泡， 遠(yuǎn)離前膜囊泡為儲(chǔ)存囊泡。神經(jīng)遞質(zhì)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)知識(shí)專家講座第7頁ACh釋放ACh釋放機(jī)制有兩個(gè)，即從囊泡中以囊泡外排量子釋放和從胞漿直接釋放。囊泡假說（vesiclehypothesis）認(rèn)為突觸囊泡相當(dāng)于遞質(zhì)量子，囊泡內(nèi)含物釋放相當(dāng)于量子釋放。囊泡外排作用和遞質(zhì)釋放是同時(shí)，一個(gè)囊泡釋放出一個(gè)量子。囊泡假說基本公式是：囊泡=量子，釋放=囊泡外排。囊泡假說得到神經(jīng)-肌接點(diǎn)微終板電位（miniatureendplatepotentials，MEPPS）電生理試驗(yàn)證實(shí)，近年應(yīng)用膜片鉗技術(shù)直接測(cè)定終板膜單一通道導(dǎo)電特征并再次證實(shí)。ACh量子釋放研究工作大多是在運(yùn)動(dòng)終板上研究。神經(jīng)遞質(zhì)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)知識(shí)專家講座第8頁閘門假說：閘門假說基本論點(diǎn)是自發(fā)及刺激神經(jīng)所釋出ACh來自胞漿中ACh庫。閘門假說基本公式是：量子≠囊泡，釋放≠囊泡外排。閘門假說主要理論依據(jù)是末梢胞漿中存在高達(dá)50%ACh；電刺激時(shí)胞漿中ACh優(yōu)先釋放，胞漿中ACh耗竭又再充盈，不伴有ACh向囊泡轉(zhuǎn)移，囊泡中ACh含量在非連續(xù)刺激時(shí)保持不變?，F(xiàn)已證實(shí)，在需要極高ACh濃度部位，如骨骼肌神經(jīng)-肌接點(diǎn)處胞漿式釋放起主要作用。在神經(jīng)肌接點(diǎn)處靜止時(shí)，ACh釋放99%為胞漿方式，只有1%為囊泡方式，在刺激時(shí)，ACh釋放70%為胞漿方式，30%為囊泡方式?？梢?，胞漿式釋放方式應(yīng)引發(fā)足夠重視。神經(jīng)遞質(zhì)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)知識(shí)專家講座第9頁

酶解失活（i）酶解失活是終止ACh效應(yīng)主要機(jī)制。釋放到突觸間隙ACh主要經(jīng)膽堿酯酶（AChE）水解，整個(gè)水解過程不到0.1ms,從末梢釋放ACh在2ms內(nèi)即被水解。

乙酰膽堿酯酶

ACh——膽堿+乙酸乙酰膽堿酯酶：位于突觸后膜附近，或突觸前膜附近；

AChE水解ACh速率為960nmol/mgprotein/h,水解效率極高。（ii）突觸前膜對(duì)ACh重?cái)z取數(shù)量極微，無實(shí)際意義。

神經(jīng)遞質(zhì)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)知識(shí)專家講座第10頁2影響乙酰膽堿代謝藥品（1）影響乙酰膽堿生物合成藥品影響乙酰膽堿生物合成藥品當(dāng)前常見有密膽堿-3（hemicholium-3,HC-3）、三乙基膽堿和4-（1-萘乙烯）吡啶.密膽堿-3：與膽堿競爭神經(jīng)末梢上膽堿高親和力載體，阻斷膽堿轉(zhuǎn)運(yùn)入梢，從而抑制ACh生物合成，對(duì)低親和力載體抑制較弱。不易透過血腦屏障，必須經(jīng)腦室或腦組織內(nèi)給藥。神經(jīng)遞質(zhì)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)知識(shí)專家講座第11頁(2)影響乙酰膽堿釋放藥品Ca2+，Mg2+：Ca2+為ACh釋放所必需，而Mg2+可阻滯突觸前膜攝取Ca2+，從而影響ACh釋放。4-氨基吡啶（4-aminopyridine,4-AP）選擇性抑制突觸前膜K+通道，引發(fā)繼發(fā)性Ca2+內(nèi)流，促使ACh釋放。肉毒：是肉毒桿菌在厭氧環(huán)境下產(chǎn)生猛烈毒素，人致死量是0.3ug。能專一地阻止ACh釋放.作用機(jī)制很復(fù)雜，可能與干擾Ca2+內(nèi)流相關(guān)，也可能是干擾囊泡中某種組分而抑制ACh釋放。a-銀環(huán)蛇毒，黑寡婦蜘蛛毒毒和蝎毒:

妨礙囊泡和突觸膜正常分離，造成囊泡大量釋放ACh，甚至使末梢無囊泡存在。河豚毒（tetrodotoxin,TTX）：能特異性阻滯興奮性細(xì)胞膜內(nèi)Na+通道，抑制動(dòng)作電位，劇毒。神經(jīng)遞質(zhì)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)知識(shí)專家講座第12頁

抗膽堿酯酶藥1抗膽堿酯酶藥:能與膽堿酯酶(AChE)結(jié)合，使酶失去活性，釋放ACh便大量堆積?？鼓憠A酯酶藥可分為兩類：(1)可逆性抗膽堿酯酶藥：主要有毒扁豆堿、新斯明和騰喜龍。毒扁豆堿：一個(gè)生物堿，能人工合成，含有可逆性抑制膽堿酯酶作用，吸收后可出現(xiàn)擬膽堿作用。易透過血腦屏障，對(duì)CNS小劑量興奮，大劑量抑制，中毒時(shí)可引發(fā)呼吸麻痹。(2)持久性（不可逆性）抗膽堿酯酶藥：主要為有機(jī)磷酯類，脂溶性很強(qiáng)，易吸入或從皮膚進(jìn)入神經(jīng)組織，在AChE酯解部位形成很穩(wěn)定磷酸化復(fù)合物，使AChE失活，造成ACh積聚。膽堿酯酶與之結(jié)合后，時(shí)間稍久即難以恢復(fù)，引發(fā)各種癥狀，甚至死亡。神經(jīng)遞質(zhì)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)知識(shí)專家講座第13頁一些農(nóng)藥、毒氣均屬有機(jī)磷類,為不可逆性抗膽堿酯酶藥。大致可分為3類：劇毒類：內(nèi)吸磷（1059）和對(duì)硫磷（1605）強(qiáng)毒類：敵敵畏。低毒類：敵百蟲，馬拉硫磷和樂果?；瘜W(xué)戰(zhàn)爭武器:許多毒性更大有機(jī)磷酸酯類如塔朋（tabun）沙曼(soman)等有機(jī)磷中毒時(shí)可用大劑量阿托品阻滯M-膽堿能癥狀,輔以人工呼吸搶救。2膽堿酯酶復(fù)活劑:能使已被有機(jī)磷酸酯類抑制膽堿酯酶恢復(fù)活性藥品。對(duì)有機(jī)磷中毒病人搶救非常有效。慣用有解磷定和氯磷定。神經(jīng)遞質(zhì)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)知識(shí)專家講座第14頁3．乙酰膽堿受體(1)分類:乙酰膽堿受體是一個(gè)鑲嵌在膜內(nèi)蛋白。分為兩大類：可被毒蕈(XUN)堿激動(dòng)ACh受體，稱為毒蕈堿型乙酰膽堿受體（muscatrineacetylcholinereceptor,M-AChR），簡稱M-受體；可被煙堿激動(dòng)ACh受體，稱為煙堿型乙酰膽堿（nicotineacetylcholinereceptor,nAChR），簡稱N-受體。神經(jīng)遞質(zhì)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)知識(shí)專家講座第15頁現(xiàn)確認(rèn)乙酰膽堿受體有五個(gè)亞型：

M1-M5,均為G-蛋白藕聯(lián)受體M1受體與Gs蛋白藕聯(lián)，激活腺苷酸環(huán)化酶，使cAMP增加，進(jìn)而激活蛋白激酶A，與M2受體結(jié)合Gi后效果相反。位于突觸后.M2受體與Gi蛋白藕聯(lián)，抑制胞膜內(nèi)腺苷酸環(huán)化酶活性，使細(xì)胞內(nèi)cAMP含量下降，造成蛋白激酶A（PKA）活性下降，從而使細(xì)胞膜上Ca2+電導(dǎo)下降，細(xì)胞出現(xiàn)抑制。普通認(rèn)為這是位于突觸前M2受體發(fā)揮突觸前抑制機(jī)制。(2)M型乙酰膽堿受體神經(jīng)遞質(zhì)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)知識(shí)專家講座第16頁M1,M3,M5受體與Gq/11蛋白藕聯(lián),激活磷酯酶C（PLC），分解磷酸肌醇生成二酰基甘油（DG）和三磷酸肌醇（IP3），它們作為第二信使，又可引發(fā)以下改變：DG可激活蛋白激酶C，導(dǎo)至細(xì)胞膜Na+電導(dǎo)增加，產(chǎn)生去極化效應(yīng)。普通認(rèn)為這是突觸后神經(jīng)元興奮和平滑肌收縮機(jī)制.M4受體與Go蛋白藕聯(lián)，激活磷酯酶A2，促進(jìn)花生四烯酸代謝，又經(jīng)酯氧化酶作用生成一系列衍生物，導(dǎo)至細(xì)胞膜上K+電導(dǎo)增加,Ca2+電導(dǎo)下降。神經(jīng)遞質(zhì)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)知識(shí)專家講座第17頁(3)N受體

煙堿受體是一個(gè)受體家族，它們廣泛分布在不一樣種屬動(dòng)物中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)中，如神經(jīng)骨骼肌接點(diǎn)、植物性神經(jīng)節(jié)及中樞神經(jīng)元煙堿受體。N型乙酰堿受體立體構(gòu)象模式，五個(gè)亞基圍繞同一中心形成離子通道，每個(gè)亞基各有5個(gè)跨膜片段M1-M5.N受體是一個(gè)穿過膜脂質(zhì)雙層糖蛋白多體，以單體或（和）雙體形式存在。單體是外觀呈玫花狀，中心突出質(zhì)膜外和膜內(nèi)圓柱形鑲嵌蛋白。離子通道位于圓柱體中心，中心由5個(gè)亞基組成，排列成五邊形對(duì)稱結(jié)構(gòu)，離子通道含有陽離子選擇性，允許一、二價(jià)陽離子經(jīng)過。

a亞基是活性單位，其上有ACh結(jié)合部位。N受體兩個(gè)a亞基不一樣，它們對(duì)筒箭毒親和力相差倍以上，其中一個(gè)二硫鍵易被氧化，而另一個(gè)則相當(dāng)穩(wěn)定。煙堿受體有各種亞型。神經(jīng)遞質(zhì)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)知識(shí)專家講座第18頁M型和N型受體分子結(jié)構(gòu)比較M受體N受體神經(jīng)遞質(zhì)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)知識(shí)專家講座第19頁(4)乙酰膽堿受體激動(dòng)劑和拮抗劑I

乙酰膽堿受體激動(dòng)劑（i）M型受體激動(dòng)劑毒蕈堿：M型受體激動(dòng)劑，是一個(gè)主要工具藥。其中毒病狀有：流涎、流淚、出汗、瞳孔縮小、平滑肌收縮、腹痛、腹瀉、虛脫、昏迷、驚厥以至死亡。可用阿托品翻轉(zhuǎn)。毛果蕓香堿：是一個(gè)生物堿，能引發(fā)流涎、惡心、嘔吐、出汗和虛脫。檳榔堿：能經(jīng)過血腦屏障，作用似毛果蕓香堿。氧化震顫素：是合成M受體激動(dòng)劑，作用似榨榔堿。神經(jīng)遞質(zhì)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)知識(shí)專家講座第20頁（ii）煙堿型受體激動(dòng)劑 煙堿，易吸收、毒性大，小劑量能興奮N1（植物神經(jīng)節(jié)）和N2（神經(jīng)肌接點(diǎn)）受體，對(duì)N1受體作用更敏感。前者引發(fā)心跳加緊、促進(jìn)腎上釋放腎上腺素、血壓升高、胃酸分泌增多、增加腸蠕動(dòng)、并誘發(fā)呼吸道及冠狀動(dòng)脈疾患，增大劑量可引發(fā)肌肉痙攣窒息致死。煙堿易于經(jīng)過血腦屏障引發(fā)CNS興奮，出現(xiàn)顫動(dòng)驚厥，興奮血管運(yùn)動(dòng)中樞，還可經(jīng)過上行網(wǎng)狀激活系統(tǒng)引發(fā)大腦皮層和海馬驚醒反應(yīng)。神經(jīng)遞質(zhì)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)知識(shí)專家講座第21頁iii乙酰膽堿受體拮抗劑（1）M受體拮抗劑:

阿托品及合成類似藥能抑制虹膜括約肌和環(huán)狀肌收縮，鼻、喉、支氣管內(nèi)腺體分泌，減減慢心律，降壓，降低唾液腺、胃酸分泌及胃腸道蠕動(dòng)。阿托品可經(jīng)過血腦屏障，大劑量時(shí)可引發(fā)中樞興奮狂躁。甲基阿托品不能經(jīng)過血腦屏障。（2）N1受體拮抗劑

六羥季胺和美加明：作用于植物神經(jīng)節(jié)，經(jīng)過血腦屏障，有阻斷中樞N受體作用?？烧{(diào)控植物神經(jīng)功效不足，如胃腸運(yùn)動(dòng)功效亢進(jìn)、心血管性高血壓。其副作用極顯著，如十二指潰瘍、體位性低血壓、口干、便秘、少尿、食欲不振。（3）N2受體拮抗劑

筒箭毒：神經(jīng)肌接點(diǎn)是筒箭毒作用部位，筒箭毒經(jīng)過競爭結(jié)合起阻斷作用。此作用能為高濃度ACh和新斯明翻轉(zhuǎn)，主用作肌松劑。筒箭毒及其類似物不易經(jīng)過血腦屏障。神經(jīng)遞質(zhì)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)知識(shí)專家講座第22頁4.中樞乙酰膽堿生理功效(1)乙酰膽堿參與感覺和運(yùn)動(dòng)功效

在感覺特異投射系統(tǒng)中有膽堿能神經(jīng)參加，在非特異投射系統(tǒng)中，腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活系統(tǒng)中有大量膽堿能纖維參加。在運(yùn)動(dòng)功效方面，錐體系及大腦皮質(zhì)大錐體細(xì)胞是膽堿能細(xì)胞，腦干和脊髓發(fā)出植物性神經(jīng)、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)都是膽堿能。在錐體外系中，尾核ACh

和DA之間平衡對(duì)維持有主要意義.神經(jīng)遞質(zhì)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)知識(shí)專家講座第23頁(2)乙酰膽堿與學(xué)習(xí)記憶海馬參加信息儲(chǔ)存和回想與海馬膽堿能系統(tǒng)相關(guān)。東莨菪堿能使動(dòng)物訓(xùn)練好很鞏固學(xué)習(xí)過程完全忘記，出現(xiàn)近期記憶遺忘癥；毒扁豆堿作用則相反，它加緊學(xué)習(xí)記憶過程。我們近年來研究工作:甘丙肽抑制Aβ對(duì)海馬神經(jīng)細(xì)胞毒性作用,改進(jìn)大鼠學(xué)習(xí)記憶能力NBMGal

AChPFC中樞膽堿能系統(tǒng)可能經(jīng)過邊緣系統(tǒng)和大腦皮層在學(xué)習(xí)和記憶形成中含有主要作用。在邊緣系統(tǒng)中尤其是隔區(qū)-海馬-邊緣葉膽堿能通路與學(xué)習(xí)記憶功效有親密關(guān)系。神經(jīng)遞質(zhì)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)知識(shí)專家講座第24頁在老年性癡呆患者大腦內(nèi)主要改變神經(jīng)遞質(zhì)是乙酰膽堿：在正常老年腦，尤其是海馬，AChE活性和M受體降低。用東莨菪堿等藥品可降低正常年輕人短期記憶能力，出現(xiàn)類似老年性癡呆早期癥狀，而用新斯明、檳榔堿等增強(qiáng)膽堿能神經(jīng)功效藥品，又能增強(qiáng)短期記憶功效，從而提出老年性記憶功效障礙膽堿能假說,認(rèn)為老性健忘很可能是因?yàn)槟X內(nèi)膽堿系統(tǒng)功效衰退所致。在一些Alzheimer‘s型老年性癡呆患者，主要發(fā)出膽堿能纖維向皮層投射基底神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元受損害，ChAC活性也顯著低于對(duì)照者。此改變與單側(cè)大腦皮層切除后，大鼠基底神經(jīng)節(jié)神經(jīng)節(jié)中ChAC免疫活性物質(zhì)降低一致，這些發(fā)覺對(duì)老年性癡呆患者智力減退與膽堿能神經(jīng)功效下降之間存在著一定因果關(guān)系。神經(jīng)遞質(zhì)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)知識(shí)專家講座第25頁(3)乙酰膽堿與睡眠和覺醒乙酰膽堿與睡眠：腦內(nèi)ACh參加快波睡眠（FWS）發(fā)生。經(jīng)過M受體促進(jìn)FWS。另外，腦內(nèi)ACh還可經(jīng)過對(duì)5-HT調(diào)整作用影響波睡眠（SWS）。試驗(yàn)發(fā)覺ACh有抑制5-HT釋放功效，當(dāng)ACh能神經(jīng)元活動(dòng)降低時(shí)，可促進(jìn)5-HT釋放，使SWS增加。ACh參加覺醒維持已為很多研究所證實(shí)。網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)膽堿能上行激活系統(tǒng)和皮層膽堿能系統(tǒng)可激活皮層維持清醒。不一樣部位乙酰膽堿在睡眠與覺醒調(diào)整中作用不一樣：皮層Ach有利于維持覺醒；腦干中ACh與藍(lán)斑尾部一直參加快波睡眠；ACh抑制中縫核頭部5-HT神經(jīng)元活動(dòng)，反抗慢波睡眠。神經(jīng)遞質(zhì)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)知識(shí)專家講座第26頁(4)乙酰膽堿與精神活動(dòng)膽堿酯酶抑制劑毒扁豆堿可使正常人出現(xiàn)抑郁表現(xiàn);抗膽堿藥如阿托品等不但可引發(fā)欣快、多語、觀念飄忽等類似狂躁癥表現(xiàn)，而且還能夠緩解由毒扁豆堿引直嚴(yán)重抑郁反應(yīng)。神經(jīng)遞質(zhì)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)知識(shí)專家講座第27頁

經(jīng)典神經(jīng)遞質(zhì)-2

去甲腎上腺素去甲腎上腺素:norepinephrine(NE), noradrenaline(NA)腎上腺素: epinephrine(E), adrenaline(A)神經(jīng)遞質(zhì)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)知識(shí)專家講座第28頁外周腎上腺激素

起源:腎上腺分為髓質(zhì)和皮質(zhì)兩部分。髓質(zhì)分泌腎上腺素和少許去甲腎上腺素。去甲腎上腺素主要由交感神經(jīng)末梢分泌。功效:(1)腎上腺素含有與交感神經(jīng)興奮相同作用，使血管收縮，心臟活動(dòng)加強(qiáng)，血壓升高，臨床上被用來作為升壓藥品，起抗休克作用。(2)腎上腺素主要是調(diào)整糖代謝,它能夠促進(jìn)肝糖原和肌糖原分解，增加血糖和血中乳酸含量。神經(jīng)遞質(zhì)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)知識(shí)專家講座第29頁1生物合成原料：酪氨酸－來自血液循環(huán)，供給充分酶：三個(gè)酶---酪氨酸羥化酶(tyrosinehydroxylase,TH)

多巴脫羧酶(DDC）

多巴胺-β-羥化酶（DBH）合成部位：TH，DDC位于胞漿內(nèi)，DBH位于囊泡內(nèi)2.合成過程腎上腺素能神經(jīng)元攝取血中酪氨酸作為原料，在胞漿內(nèi)TH作用生成多巴，再經(jīng)多巴脫羧酶催化生成多巴胺,多巴胺進(jìn)入囊泡，經(jīng)DBH作用生成NE；NE還可經(jīng)苯乙醇胺氮位甲基移位酶作用生成E。

胞漿內(nèi)囊泡內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)知識(shí)專家講座第30頁3.合成調(diào)整（1）酪氨酸羥化酶(TH)是合成限速因子：

TH在胞體合成，經(jīng)軸漿運(yùn)輸?shù)侥┥?。TH特異性強(qiáng)，活性低，含量少;改變其活性,可大幅度影響NE合成。（2）2種酪氨酸羥化酶調(diào)整路徑:

短周期調(diào)整：i

胞漿內(nèi)游離NE上升，可反饋抑制TH

催化作用，反之亦然；

iiAP抵達(dá)末梢→TH活性↑→NE合成↑

發(fā)生在突觸水平，起效快，維持時(shí)間短。長周期調(diào)整：胞漿內(nèi)NE↓→腺苷酸環(huán)化酶活性↑→cAMP↑→蛋白激酶活化→…→THmRNA↑→TH↑→NE↑

發(fā)生在胞體水平，起效慢，作用持久。

神經(jīng)遞質(zhì)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)知識(shí)專家講座第31頁4儲(chǔ)存和釋放（1）儲(chǔ)存：NE在囊泡內(nèi)合成，然后儲(chǔ)存于囊泡內(nèi)，不易為胞漿內(nèi)單胺氧化酶（MAO）破壞。（2）NE釋放：囊泡釋放胞裂外排：AP抵達(dá)神經(jīng)末梢→Ca2+內(nèi)流→囊泡向突觸前膜移動(dòng)，靠近，觸合，開口，釋放NE。

神經(jīng)遞質(zhì)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)知識(shí)專家講座第32頁5滅活

主要滅活方式是再攝取，其次為酶解滅活。（1）再攝取兩種方式：m1和m2

m1：突觸前神經(jīng)組織對(duì)NE攝取，特異性高，高親和力攝取，為主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。

m2：突觸后膜和非神經(jīng)組織攝取特異性較低，低親和力攝取，神經(jīng)末梢釋放NE主要為突觸前膜攝取,即從m1為主，循環(huán)系統(tǒng)NE以m2為主。神經(jīng)遞質(zhì)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)知識(shí)專家講座第33頁膜泵－膜攝取NE(m1),位于突觸前膜上可將末梢釋放NE70％經(jīng)膜泵攝入胞內(nèi)，以供再次釋放。胺泵－囊泡攝取NE，ATP酶，位于囊泡膜上，將胞漿內(nèi)NE主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)入囊泡內(nèi)。囊泡內(nèi)高濃度NE，防止MAO對(duì)NE破壞。神經(jīng)遞質(zhì)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)知識(shí)專家講座第34頁(2)酶解失活單胺氧化酶（MAO）：廣泛存在，有A、B兩種形式，在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)主要位于線粒體膜上。作用：促使單胺類氧化脫氨基生成醛，腦內(nèi)存在A、B兩種MAO，A型主要作用于NE，5－HT，B型主要作用于苯乙胺。兒茶酚胺氧位甲基移位酶（COMT）存在于非神經(jīng)組織。作用：將甲基轉(zhuǎn)移到CA苯環(huán)3位氧上，成為3－甲氧基4－羥基衍生物。神經(jīng)遞質(zhì)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)知識(shí)專家講座第35頁6去甲腎上腺素受體（1）分類：按照藥理學(xué)特征,腎上腺素受體可分成a-與b-受體兩種類型，每型又可分成各種亞型。_______________________________________NE受體

激動(dòng)劑 拮抗劑_______________________________________

α受體NE，E酚妥拉明β受體NE，異丙腎上腺素心得安，心得平，心得靜 ————————————————————————神經(jīng)遞質(zhì)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)知識(shí)專家講座第36頁神經(jīng)遞質(zhì)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)知識(shí)專家講座第37頁（2）NA受體分子結(jié)構(gòu)α和β受體各亞型都有7個(gè)跨膜片段，都符合G蛋白耦聯(lián)膜受體特征。神經(jīng)遞質(zhì)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)知識(shí)專家講座第38頁（3）受體作用機(jī)制已知NE受體，都與G－蛋白藕聯(lián)，以傳遞信息，激活NE受體時(shí)，常伴有K+通道功效改變：激活α1受體，藕聯(lián)Gq,K+通道功效↓→去極化→興奮效應(yīng)激活α2受體，藕聯(lián)Gqi,K+通道功效↑→超極化→抑制效應(yīng)激活β受體，藕聯(lián)Gs,不論β1或β2，均引發(fā)興奮效應(yīng)。神經(jīng)遞質(zhì)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)知識(shí)專家講座第39頁7藥品對(duì)腎上腺素能突觸傳遞影響（1）影響NE合成藥品①酪氨酸羥化酶（TH）抑制劑：α－甲基酪氨酸(α-MT)酪氨酸多巴DANEα-MTα甲基多巴α-甲基去甲腎上腺素(偽遞質(zhì))α-MT與酪氨酸競爭TH,而且生成α-甲基去甲腎上腺素(產(chǎn)物增加),從兩方面影響NE合成.②D-b-H抑制劑：雙硫醒，F(xiàn)LA－63。

D-b-H是含Cu2+蛋白，Cu2+在酶作用中很主要，雙硫醒和FLA－63就是經(jīng)過整合Cu2+而抑制D-b-H，從而抑制NE生成。雙硫醒，也是一個(gè)戒酒劑。神經(jīng)遞質(zhì)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)知識(shí)專家講座第40頁（2）抑制NE攝取和儲(chǔ)存藥品①膜泵抑制劑：三環(huán)類抗抑郁劑和可卡因三環(huán)類抗抑郁癥劑：丙咪嗪、去甲丙咪嗪、阿米替林、去甲替林、氯丙嗪等。氯丙嗪：口服，吸收快速。對(duì)正常人不能使神經(jīng)興奮而提升情緒，反而令人思睡