吸入麻醉藥的藥動學(xué)和藥效學(xué)專家講座

吸入麻醉藥藥動學(xué)及藥效學(xué)●吸入麻醉藥藥動學(xué)●吸入麻醉藥藥效學(xué)吸入麻醉藥的藥動學(xué)和藥效學(xué)第1頁

吸入麻醉藥藥動學(xué)一、吸入麻醉藥轉(zhuǎn)運過程麻醉裝置肺泡動脈、靜脈血流豐富組織腦、心、腎血流不豐富組織肌肉、脂肪、骨等吸入麻醉藥的藥動學(xué)和藥效學(xué)第2頁

麻醉深度取決于腦組織中吸入麻醉藥濃度，誘導(dǎo)或清醒一樣取決于腦中麻醉藥分壓上升或下降快慢。吸入麻醉藥以擴散方式跨過各種生物膜，使腦內(nèi)到達一個相對穩(wěn)定、適宜藥品濃度。麻醉藥向肺泡內(nèi)以及向組織輸送靠血流傳遞PA（肺泡內(nèi)麻醉藥分壓）Pa（動脈血麻醉藥分壓）Pbr（腦內(nèi)麻醉藥分壓）吸入麻醉藥的藥動學(xué)和藥效學(xué)第3頁PA意義：①其值大小直接影響Pbr，故可作為麻醉深度及終止麻醉后清醒指標。②可用于測定揮發(fā)性麻醉藥等效量。(MAC）影響PA原因：◆麻醉藥向肺泡輸送◆肺循環(huán)血液攝取吸入麻醉藥的藥動學(xué)和藥效學(xué)第4頁二、影響經(jīng)膜擴散速度原因吸入麻醉藥是以簡單擴散方式進行轉(zhuǎn)運。分壓差×擴散面積×溫度×氣體溶解度擴散距離×√分子量擴散速度∝1、當給定病人和藥品，通常只有分壓差是一個可變原因。2、對于不一樣病人，擴散面積和距離可有不一樣。吸入麻醉藥的藥動學(xué)和藥效學(xué)第5頁三、吸入麻醉藥進入肺泡速度1、吸入濃度影響（1）吸入濃度：系指吸入麻醉藥在吸入混合氣體中濃度。濃度效應(yīng)（Concentrationeffect）：指吸入濃度與肺泡麻醉藥濃度呈正相關(guān)，吸入濃度越高，進入肺泡速度越快，肺泡麻醉藥濃度上升越快，血中麻醉藥分壓上升越快。同時，濃度效應(yīng)還能夠增加吸氣量。當吸入麻醉藥濃度增大時，血液攝取增多，使肺泡產(chǎn)生負壓，引發(fā)被動性吸氣量增加，以補充被攝取容積，從而加緊了麻醉藥向肺內(nèi)輸送，所以PA也上升越快。吸入麻醉藥的藥動學(xué)和藥效學(xué)第6頁吸入麻醉藥濃度提升有利于藥品吸收和麻醉加深，故為縮短麻醉誘導(dǎo)期，在麻醉開始時應(yīng)吸入較高濃度。吸入麻醉藥的藥動學(xué)和藥效學(xué)第7頁（2）、第二氣體效應(yīng)（Secondgaseffect）指同時吸入高濃度氣體和低濃度氣體時，低濃度氣體肺泡濃度及血中濃度提升速度，較單獨使用相等低濃度氣體時為快。因為濃縮效應(yīng)和增量效應(yīng)單純吸入1%氟烷時，肺泡內(nèi)最大濃度靠近1%，如吸入含有80%第一氣體（N2O），1%第二氣體氟烷及氧氣混合氣體時，肺泡中氟烷濃度可提升到1.4%。血中溶解度低第二氣體，其第二氣體效應(yīng)顯著。吸入麻醉藥的藥動學(xué)和藥效學(xué)第8頁O2N2O1%第二氣體1.7%第二氣體1%第二氣體19%80%31.7%66.7%19%40%7.6%32%0.4%第二氣體第二氣體效應(yīng)示意圖吸入麻醉藥的藥動學(xué)和藥效學(xué)第9頁臨床上常把含氟吸入麻醉藥與N2O適用作用①、加緊誘導(dǎo)。②、減輕其不良反應(yīng)。③、維持循環(huán)功效穩(wěn)定。吸入麻醉藥的藥動學(xué)和藥效學(xué)第10頁2、通氣量影響增加每分通氣量→肺泡內(nèi)吸入麻醉藥濃度快速↑→PA↑、Pa↑→誘導(dǎo)期縮短因為血中溶解度大麻醉藥被血液攝取多，增加肺泡通氣量可使更多藥品進入肺泡以賠償血液攝取，肺泡分壓上升也較顯著，故增加肺泡通氣量對血中溶解度大麻醉藥影響顯著。吸入麻醉藥的藥動學(xué)和藥效學(xué)第11頁四、吸入麻醉藥進入血液速度（吸收）概念：指麻醉藥從肺泡向血液中轉(zhuǎn)運。攝取量=λ×Q×（PA-PV）/大氣壓影響原因：1、麻醉藥在血液中溶解度（solubility）溶解度又稱分配系數(shù)（partitioncoefficient），指麻醉藥（蒸氣或氣體）在兩相中到達動態(tài)平衡時濃度比值。血/氣分配系數(shù)：指在體溫條件下吸入麻醉藥在血和氣二相中到達平衡時濃度比值。吸入麻醉藥的藥動學(xué)和藥效學(xué)第12頁依據(jù)吸入麻醉藥血/氣分配系數(shù)大小分類：★易溶性：乙醚、甲氧氟烷★中等溶解度：氟烷、安氟醚、異氟醚等★難溶性：氧化亞氮等

當吸入濃度恒定時，易溶性麻醉藥經(jīng)肺循環(huán)快速從肺泡移走，大量溶解在血液中，PA上升較慢，誘導(dǎo)期長，清醒也較慢。相反，難溶性麻醉藥，血中溶解度低，PA、Pa、Pbr上升快，誘導(dǎo)期短，清醒快。吸入麻醉藥的藥動學(xué)和藥效學(xué)第13頁對于非難溶性吸入麻醉藥，我們往往給病人吸入藥品濃度比期望到達肺泡濃度要高，以賠償藥品被血液攝取。比如應(yīng)用氟烷誘導(dǎo)麻醉，期望肺泡濃度為1%，我們可讓病人吸入3%——4%氟烷。吸入麻醉藥的藥動學(xué)和藥效學(xué)第14頁2、心排血量在通氣量不變條件下，心排血量↑→肺循環(huán)血流量↑→血液攝取藥品↑→PA上升遲緩休克等→心排血量↓→血液攝取藥品↓→PA、Pa、Pbr上升快心排出量對吸入麻醉藥影響與溶解度相關(guān)心排血量對易溶性麻醉藥影響顯著吸入麻醉藥的藥動學(xué)和藥效學(xué)第15頁3、肺泡與靜脈血麻醉藥分壓差麻醉藥跨肺泡膜擴散速率與肺泡和靜脈血麻醉藥分壓差成正比。誘導(dǎo)期，靜脈血（肺動脈）將大量麻醉藥轉(zhuǎn)運至全身組織，此時Pv遠低于PA；隨麻醉進行，全身組織和Pv逐步升高，攝取逐步降低。吸入麻醉藥的藥動學(xué)和藥效學(xué)第16頁五、進入組織速度（分布）組織飽和后，攝取停頓進入組織動脈血分壓=離開組織靜脈血分壓肺泡內(nèi)分壓=靜脈血分壓肺泡濃度≈吸入濃度影響原因：①麻醉藥在組織中溶解度②組織血流量③動脈血-組織間麻醉藥分壓差④組織容積或質(zhì)量吸入麻醉藥的藥動學(xué)和藥效學(xué)第17頁1、麻醉藥在組織中溶解度：即組織/血分配系數(shù)：在正常體溫下，組織與血液二相中麻醉藥到達動態(tài)平衡時麻醉藥濃度比值。組織攝取能力=組織容積×組織溶解度組織攝取能力與組織/血分配系數(shù)和組織容積成正比。就同一組織而言，組織/血分配系數(shù)大者，組織分壓上升慢；反之則上升快吸入麻醉藥的藥動學(xué)和藥效學(xué)第18頁2、組織血流量不一樣組織中麻醉藥分壓上升速度雖受組織/血分配系數(shù)和組織容量大小影響，但因為各種麻醉藥，除脂肪外組織/血分配系數(shù)比血/氣分配系數(shù)差異小，故組織分壓顯著受組織血流量影響。血流豐富組織（腦、肺、腎、心臟等）：容積小（6L），但血流量大，分壓上升快，到達平衡時間短血流量較小組織（脂肪）：容積大（14.5L），但血流僅為心排血量1.5%，分壓上升慢，達平衡時間長。肌肉組織等：血流量居中，但容量大，達平衡時間介于二者之間。吸入麻醉藥的藥動學(xué)和藥效學(xué)第19頁

故有些人提議：搶救時，為加速麻醉誘導(dǎo)，能夠讓病人吸入一些二氧化碳。因為：⑴二氧化碳可興奮呼吸、增加肺通氣量、加速動脈血中麻醉藥分壓上升；⑵二氧化碳能擴張腦血管，增加腦血流量，從而加緊腦內(nèi)麻醉藥分壓上升速度而加速麻醉誘導(dǎo)。吸入麻醉藥的藥動學(xué)和藥效學(xué)第20頁3、動脈血-組織內(nèi)麻醉藥分壓差組織攝取與動脈血-組織麻醉藥分壓差成正比。麻醉早期：組織與動脈血麻醉藥分壓差大，組織攝取及分壓上升速度快；后期：組織內(nèi)麻醉藥分壓與動脈血分壓逐步靠近，組織攝取逐步降低，直至停頓。提升吸入濃度，使組織與動脈血麻醉藥分壓差增大，組織攝取增快。吸入麻醉藥的藥動學(xué)和藥效學(xué)第21頁六、吸入麻醉藥生物轉(zhuǎn)化吸入麻醉藥大多脂溶性高，原形極難經(jīng)腎排泄，主要經(jīng)肺排泄，但各藥或多或少在體內(nèi)進行生物轉(zhuǎn)化，主要經(jīng)肝臟微粒體酶轉(zhuǎn)化。其轉(zhuǎn)化與靜脈給藥轉(zhuǎn)化一樣。吸入麻醉藥的藥動學(xué)和藥效學(xué)第22頁七、排泄1、部位：少許代謝產(chǎn)物及大部分原形藥品主要經(jīng)肺排泄。也可經(jīng)手術(shù)創(chuàng)面、皮膚、尿液排除體外。當停頓吸入麻醉藥時，靜脈血不停把組織中藥品轉(zhuǎn)運至肺臟排除體外，此過程與麻醉誘導(dǎo)期相反。此時，Pa下降，隨即組織分壓也下降，肺及血流豐富組織分壓下降快，脂肪最慢。吸入麻醉藥的藥動學(xué)和藥效學(xué)第23頁2、影響原因⑴血流量：血流豐富組織麻醉藥分壓下降快；⑵脂溶性：脂溶性高麻醉藥，其肺泡內(nèi)濃度下降遲緩，清醒也慢；⑶血/氣分配系數(shù)及組織/血分配系數(shù)大麻醉藥，其肺泡內(nèi)濃度下降遲緩，清醒也慢；⑷通氣量：增加通氣量能夠加緊吸入麻醉藥從肺臟排泄。意義：麻醉過深時，增加通氣量能夠加緊吸入麻醉藥從肺排泄。吸入麻醉藥的藥動學(xué)和藥效學(xué)第24頁

吸入麻醉藥藥效學(xué)調(diào)整肺泡中麻醉藥濃度，不但能夠調(diào)整誘導(dǎo)期長短、麻醉深度，也能夠調(diào)整麻醉狀態(tài)恢復(fù)。肺泡氣最低有效濃度1、概念（minimumalveolarconcentration，MAC）：指在一個大氣壓下，使50%病人或動物對傷害性刺激（如外科切皮）不再產(chǎn)生體動反應(yīng)（逃避反射）時呼氣末潮氣（相當于肺泡氣）內(nèi)該麻醉藥濃度。單位為容積Vol%。吸入麻醉藥的藥動學(xué)和藥效學(xué)第25頁

2、意義（1）MAC相當于吸入麻醉藥半數(shù)有效量，為效價強度。故MAC越小，藥品麻醉作用越強。（2）、停頓吸入麻醉藥，50%病人清醒時肺泡內(nèi)麻醉藥濃度為0.6MAC。吸入麻醉藥的藥動學(xué)和藥效學(xué)第26頁3、特點（1）、“相同相同”性質(zhì)：各種吸入麻醉藥對中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制作用量-效曲線都比較陡峭，即較小地增加劑量引發(fā)較大效應(yīng)改變。（2）MAC穩(wěn)定，在不一樣種屬間差異小。（3）MAC含有“相加”性質(zhì)：不一樣麻醉藥應(yīng)用相同MAC能夠產(chǎn)生相同中樞抑制效應(yīng)。0.5MAC恩氟烷加上0.5MAC氧化亞氮所產(chǎn)生中樞抑制作用等于1MAC乙醚對中樞神經(jīng)作用。吸入麻醉藥的藥動學(xué)和藥效學(xué)第27頁4、影響MAC原因（1）年紀與性別：年紀增高，MAC降低；性別對MAC無影響。（2）一些疾病狀態(tài)MAC降低：PaCO2＞12.4KPa或降至小于1.33kPa；PaO2小于4.3kPa；代謝性酸中毒；嚴重貧血；休克（3）體溫：各種麻醉藥因溫度而引發(fā)脂溶性改變呈函數(shù)關(guān)系，溫度降低使MAC呈直線下降。（41℃-26℃）（4）一些藥品：①鎮(zhèn)靜藥和安定藥：降低MAC。②麻醉性鎮(zhèn)痛藥：降低MAC。③抗膽堿酯酶藥：可使試驗動物MAC降低，并與劑量相關(guān)。吸入麻醉藥的藥動學(xué)和藥效學(xué)第28頁④局部麻醉藥：靜脈滴注普魯卡因、利多卡因，可降低MAC。⑤改變血漿Na+濃度藥：血鈉增高，MAC增加。⑥抗躁狂藥：鋰鹽使吸入麻醉藥耐受力降低。⑦改變中樞神經(jīng)系統(tǒng)兒茶酚胺含量藥品：甲基多巴、利血平降低腦中CA，使MAC降低；麻黃素、苯丙胺促進中樞釋放CA，使MAC增加，但長久使用這類藥品，因為中樞CA被耗竭，反而使MAC降低。⑧非去極化肌松藥：IV泮庫溴銨，使氟烷MAC降低，可能是微量泮庫溴銨透入血腦屏障，阻斷神經(jīng)節(jié)結(jié)果。⑨氣體麻醉藥：并用氧化亞氮可顯著降低氟烷，恩氟烷、異氟烷等揮發(fā)性麻醉藥用量，即降低MAC。吸入麻醉藥的藥動學(xué)和藥效學(xué)第29頁⑩其它：A、酒精：飲酒病比不飲酒者需要較大劑量吸入麻醉藥，即增加MAC，但飲酒后即刻使MAC降低。B、孕婦：孕酮含有麻醉作用，MAC降低。C、納洛酮：能反抗巴比妥類和恩氟烷麻醉作用，使MAC增加，并能反抗氧化亞氮鎮(zhèn)痛作用。吸入麻醉藥的藥動學(xué)和藥效學(xué)第30頁麻醉藥AD50±SE%MAC%AD95%伍用70%N2OMAC%甲氧氟烷0.16±0.010.160.220.07氟烷0.74±0.030.740.900.29安氟醚

1.68±0.041.680.57乙醚1.92±0.071.922.22

不一樣吸入麻醉藥對人AD50及AD95吸入麻醉藥的藥動學(xué)和藥效學(xué)第31頁

第三節(jié)影響藥品作用原因

個體差異（individualvariation）高敏性（hyperreaction）耐受性（tolerance）吸入麻醉藥的藥動學(xué)和藥效學(xué)第32頁一、年紀幼年：新生兒、嬰兒總體液高，血漿蛋白低，且結(jié)協(xié)力低；肝、腎功效不全；血-腦屏障發(fā)育不全。老年人：總體液降低，脂肪含量增加；血漿蛋白降低；肝腎功效減退；胃腸功效衰退二、性別婦女特殊生理特點，尤其是圍產(chǎn)期體液、血流動力學(xué)等，麻醉用藥不但要考慮孕婦、分娩等特殊狀態(tài)還應(yīng)注意藥品是否影響新生兒。吸入麻醉藥的藥動學(xué)和藥效學(xué)第33頁三、疾病原因1、疾病影響藥品吸收2、疾病影響藥品分布：血漿蛋白數(shù)量改變；血漿PH改變3、疾病影響藥品生物轉(zhuǎn)化肝臟、腎臟、肺臟4、疾病影響藥品排泄吸入麻醉藥的藥動學(xué)和藥效學(xué)第34頁四、藥品相互