章途徑與方法詳解

章途徑與方法詳解演示文稿1現(xiàn)在是1頁(yè)\一共有34頁(yè)\編輯于星期日（優(yōu)選）章途徑與方法2現(xiàn)在是2頁(yè)\一共有34頁(yè)\編輯于星期日二、從天然化合物的活性成分中獲得例1青蒿素——我國(guó)自主開(kāi)發(fā)的抗瘧疾新藥——從重要黃花蒿中提取含過(guò)氧橋的倍半萜(tie)內(nèi)酯例2紫杉醇紅豆杉提?。?shù)皮中含量最高，但僅為0.01%，紅豆杉生長(zhǎng)緩慢，保護(hù)植物）

全合成復(fù)雜，無(wú)工業(yè)應(yīng)用價(jià)值。

市場(chǎng)上用——葉子提取得到紫杉醇前體——半合成

3現(xiàn)在是3頁(yè)\一共有34頁(yè)\編輯于星期日三、以現(xiàn)有突破性藥物作先導(dǎo)模仿新藥（mee-toodrug)原型藥物（prototypedrug）咪康唑（1968/1971）硫康唑（1974/1985）奧昔康唑（1975/1983）酮康唑（1977/1981）氟康唑（1981/1988）.………芬替康唑（1978/1987）………伊曲康唑（1983/1988）抗真菌藥4現(xiàn)在是4頁(yè)\一共有34頁(yè)\編輯于星期日四、以體內(nèi)內(nèi)源型活性物質(zhì)作為先導(dǎo)化合物

人體是由各種細(xì)胞、組織形成的統(tǒng)一機(jī)體，通過(guò)各種生化反應(yīng)來(lái)調(diào)節(jié)機(jī)體的正常功能。人體內(nèi)除了含各種生物大分子外，還存在許多其調(diào)節(jié)作用的小分子。如神經(jīng)遞質(zhì)——乙酰膽堿，各種氨基酸、多肽（松果體素——腦白金）。組胺作用于H2受體，可刺激胃酸分泌?？?jié)兯幬镂鬟涮娑?現(xiàn)在是5頁(yè)\一共有34頁(yè)\編輯于星期日五、從藥物代謝物中尋找

藥物代謝（轉(zhuǎn)化）——大部分失活，通常是降低毒副作用，保留部分活性。少部分產(chǎn)生其它新的作用。例如磺胺百浪多息磺胺六、從藥物合成中間體中發(fā)現(xiàn)

中間體與目標(biāo)產(chǎn)物存在結(jié)構(gòu)上的相似性，經(jīng)過(guò)篩選也可成為先導(dǎo)化合物。如：抗結(jié)核藥物的尋找6現(xiàn)在是6頁(yè)\一共有34頁(yè)\編輯于星期日七、通過(guò)觀(guān)察藥物的新適應(yīng)癥、副作用（老藥新用）

許多藥物在臨床應(yīng)用過(guò)程中，表現(xiàn)出對(duì)某些疾病的非預(yù)期的作用，從而發(fā)現(xiàn)了新的適應(yīng)癥。臨床偶然發(fā)現(xiàn)的新活性化合物7現(xiàn)在是7頁(yè)\一共有34頁(yè)\編輯于星期日八、組合化學(xué)和高通量篩選九、基于生物大分子結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)而得（合理藥物設(shè)計(jì)）通常采用計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)方法基于“鎖鑰原理”進(jìn)行。藥物（配體,Ligand）靶標(biāo)（受體,酶）8現(xiàn)在是8頁(yè)\一共有34頁(yè)\編輯于星期日十、其它反義寡核苷酸（主要用于抗病毒藥物）根據(jù)核酸間堿基互補(bǔ)原理，利用一小段外源性的RNA，與病毒的DNA形成雜合體，從而阻止病毒的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄。9現(xiàn)在是9頁(yè)\一共有34頁(yè)\編輯于星期日一、烷基鏈或環(huán)的改造例嗎啡的結(jié)構(gòu)改造最簡(jiǎn)單的先導(dǎo)化合物改造（環(huán)－鏈；鏈－環(huán)；增加或減少雙鍵）環(huán)－鏈天然產(chǎn)物通常為多環(huán)結(jié)構(gòu)，將先導(dǎo)物的不同環(huán)系分別破裂是一種常用的方法。嗎啡嗎啡喃苯嗎喃苯基哌啶美沙酮§2.2先導(dǎo)化合物的優(yōu)化10現(xiàn)在是10頁(yè)\一共有34頁(yè)\編輯于星期日二、生物電子等排原理三、前藥原理單獨(dú)講解11現(xiàn)在是11頁(yè)\一共有34頁(yè)\編輯于星期日四、軟藥近年來(lái)為設(shè)計(jì)安全且溫和的藥物而提出的一個(gè)概念。目的：降低藥物的毒副作用。

3-螺噻唑衍生物體內(nèi)12現(xiàn)在是12頁(yè)\一共有34頁(yè)\編輯于星期日五、硬藥軟藥——藥物本身毒性較大，代謝后毒性變小，設(shè)法使其代謝。硬藥——藥物本身毒性小，但代謝后毒性變大，因此設(shè)法使其不代謝。直接從膽汁或腎排泄。（比較少見(jiàn)）人們已成功應(yīng)用“硬藥設(shè)計(jì)”原理成功設(shè)計(jì)了目前臨床廣泛應(yīng)用的骨吸收抑制劑——雙膦酸鹽(biophosphonates)（治療骨質(zhì)疏松癥）。

阿侖膦酸鈉——第二代雙膦酸鹽13現(xiàn)在是13頁(yè)\一共有34頁(yè)\編輯于星期日六、孿藥（協(xié)同性前藥）孿藥——指將兩種藥物的結(jié)構(gòu)拼合在同一分子內(nèi)，或?qū)烧叩乃幮Щ鶊F(tuán)兼容于同一分子中，使形成的藥物或兼容兩者的性質(zhì)、強(qiáng)化藥理作用、減少各自的毒副作用，或使兩者取長(zhǎng)補(bǔ)短、發(fā)揮各自的藥理作用，協(xié)同完成治療過(guò)程。例1．（作用類(lèi)型相同的藥物拼合）

含羧酸的阿司匹林和含有酚羥基的對(duì)乙酰氨基酚（撲熱息痛）拼合成酯前藥撲炎痛（貝諾酯），它既保留二者原有作用，又降低了胃腸道副作用（兒童用藥）?！獌?yōu)于該兩藥等劑量混合服用。阿司匹林撲熱息痛撲炎痛14現(xiàn)在是14頁(yè)\一共有34頁(yè)\編輯于星期日例2．（作用類(lèi)型相近的藥物拼合）

氨芐西林

青霉烷砜酸(舒巴坦)+舒他西林

氨芐西林為廣譜抗生素，但對(duì)β-內(nèi)酰氨酶穩(wěn)定性差，青霉烷砜酸（舒巴坦）是一個(gè)β-內(nèi)酰氨酶抑制劑，本身抗菌作用微弱或無(wú)抗菌活性；利用拼合原理將二者通過(guò)亞甲基二酯鍵(縮醛)拼合起來(lái)，生成舒他西林，該雙酯進(jìn)入體內(nèi)后，經(jīng)酯酶分解為氨芐西林和青霉烷砜酸，發(fā)揮藥物協(xié)同作用，且口服效果好。+15現(xiàn)在是15頁(yè)\一共有34頁(yè)\編輯于星期日例3．（作用類(lèi)型不同的藥物拼合）

聯(lián)合用藥在治療某些疾病方面有一定的優(yōu)勢(shì)（中藥復(fù)方、雞尾酒療法）。如利尿藥與β-受體阻斷劑聯(lián)合使用被廣泛用于一線(xiàn)治療高血壓。BS320+16現(xiàn)在是16頁(yè)\一共有34頁(yè)\編輯于星期日七、定量結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系（QSAR）活性結(jié)構(gòu)pKi=5.3pKi=3.7pKi=2.9描述符預(yù)測(cè)模型(QSAR方程):pKi=a(V)+b(m)+c(Estate)+d多元線(xiàn)性回歸優(yōu)點(diǎn)：只要有分子結(jié)構(gòu)，就可以從QSAR模型預(yù)測(cè)該化合物的藥效。計(jì)算V，m，EstatepKi17現(xiàn)在是17頁(yè)\一共有34頁(yè)\編輯于星期日§2.3生物電子等排原理(mee-tooDrug）生物電子等排原理定義用新的原子或基團(tuán)替換原藥物分子結(jié)構(gòu)中的某些原子或基團(tuán)藥物設(shè)計(jì)方法。使新化合物優(yōu)于、近于或拮抗原藥物外層電子數(shù)相等或理化性質(zhì)相近的18現(xiàn)在是18頁(yè)\一共有34頁(yè)\編輯于星期日二、藥物開(kāi)發(fā)中的生物電子等排體19現(xiàn)在是19頁(yè)\一共有34頁(yè)\編輯于星期日1987年默克公司開(kāi)發(fā)的洛伐他汀屬于第一個(gè)上市的羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑藥物，將其3-甲基用羥基取代，并且內(nèi)酯環(huán)開(kāi)環(huán)，形成普伐他?。?991年上市）。普伐他汀及其代謝物在血漿和尿中無(wú)積蓄性，是安全性、耐受性及療效都較好的藥物，適用于原發(fā)性及繼發(fā)性高膽固醇血癥的治療。洛伐他汀普伐他汀1.一價(jià)生物電子等排體修飾三、經(jīng)典的生物電子等排體氯苯那敏

溴苯那敏

丙胺類(lèi)H1受體拮抗劑安定

氯地西泮

H和F雖然電子結(jié)構(gòu)不盡相同，但是屬原子半徑，體積最小的元素，它們之間的交換可以得到藥理作用相近或者拮抗作用的藥物。20現(xiàn)在是20頁(yè)\一共有34頁(yè)\編輯于星期日2.二價(jià)生物電子等排體修飾普魯卡因和普魯卡因酰胺，都具有局麻作用，但前者活性強(qiáng)，其局部麻醉作用是后者的100倍；普魯卡因酰胺具有改善心律失常的作用而成為抗心律失常藥物；普魯卡因酰胺不受酯酶催化水解而穩(wěn)定性增加，故普魯卡因酰胺可以口服給藥，維持時(shí)間為3h，而普魯卡因注射給藥維持時(shí)間為30~45min。

普魯卡因普魯卡因酰胺氯丙嗪為典型的抗精神病藥，當(dāng)其吩噻嗪環(huán)上的硫原子被生物電子等排體－CH2CH2－取代后，形成二苯并氮雜卓類(lèi)藥物氯米帕明，為一安全可靠、起效迅速的抗抑郁藥物。氯丙嗪氯米帕明21現(xiàn)在是21頁(yè)\一共有34頁(yè)\編輯于星期日3.三價(jià)生物電子等排體修飾氯普噻噸的側(cè)鏈與氯丙嗪相同，但抗精神病作用較弱而鎮(zhèn)靜催眠作用較氯丙嗪強(qiáng)，并有明顯的抗抑郁和抗焦慮作用。氯丙嗪氯普噻噸用類(lèi)似方法將丙咪嗪二苯并氮雜卓母核中的的氮原子以碳原子取代，并通過(guò)雙鍵與側(cè)鏈相連，形成二苯并環(huán)庚二烯類(lèi)抗抑郁藥阿米替林。阿米替林在三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥中鎮(zhèn)靜作用最強(qiáng)，可使抑郁癥患者情緒明顯改善。丙咪嗪阿米替林抗抑郁藥22現(xiàn)在是22頁(yè)\一共有34頁(yè)\編輯于星期日4.四價(jià)生物電子等排體修飾甲丙氨酯具有鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥和中樞性肌松作用，廣泛用作鎮(zhèn)靜催眠藥，將=C=用其生物電子等排體=Si=替換形成的化合物硅甲丙氨酯藥理活性大小與甲丙氨酯相似。甲丙氨酯硅甲丙氨酯5.等價(jià)環(huán)生物電子等排體修飾酮洛芬和舒洛芬均為2-芳基丙酸類(lèi)非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥。舒洛芬系酮洛芬的生物電子等排體，合成方法類(lèi)似，其鎮(zhèn)痛效果比酮洛芬強(qiáng)。1987年撤市（上市僅16個(gè)月）。酮洛芬舒洛芬23現(xiàn)在是23頁(yè)\一共有34頁(yè)\編輯于星期日氯氮平是廣譜的抗精神病藥，尤其適用于難治療的精神分裂癥。但有嚴(yán)重的副作用,長(zhǎng)期使用會(huì)有成癮性。將氯氮平的稠合苯環(huán)用噻吩環(huán)替代，得到奧氮平。奧氮平對(duì)精神病有廣泛的療效，副作用明顯小于氯氮平，適用于各種精神分裂癥。

氯氮平奧氮平在喹諾酮類(lèi)抗菌藥的發(fā)現(xiàn)中，以稠駢的吡啶環(huán)交換苯環(huán)，可由諾氟沙星得到新藥依諾沙星。諾氟沙星依諾沙星24現(xiàn)在是24頁(yè)\一共有34頁(yè)\編輯于星期日藥物開(kāi)發(fā)中的生物電子等排體1.一價(jià)生物電子等排體修飾經(jīng)典的生物電子等排體5.等價(jià)環(huán)生物電子等排體修飾2.二價(jià)生物電子等排體修飾…………非經(jīng)典的生物電子等排體非經(jīng)典的生物電子等排體不僅包括經(jīng)典生物電子等排體以外具有相似或相拮抗生理作用的生物電子等排體，還包括疏水性、電性和空間效應(yīng)等重要參數(shù)相近，并有相似或相拮抗生理作用的生物電子等排體。因此這類(lèi)等排體涉及的范圍相當(dāng)廣泛。25現(xiàn)在是25頁(yè)\一共有34頁(yè)\編輯于星期日1.基團(tuán)反轉(zhuǎn)等排體修飾苯基哌啶類(lèi)鎮(zhèn)痛藥鹽酸哌替啶是哌啶羧酸乙酯，而鹽酸阿法羅定是哌啶醇的丙酸酯，兩者具有相似的溶解度，藥理作用相同。但后者鎮(zhèn)痛作用比前者增強(qiáng)了15倍。鹽酸哌替啶鹽酸阿法羅定如利多卡因和普魯卡因胺均為局麻藥，二者之間的結(jié)構(gòu)關(guān)系是通過(guò)酰胺基團(tuán)的反轉(zhuǎn)而實(shí)現(xiàn)的。二者有相似的疏水性、空間效應(yīng)和電性效應(yīng)，有相似的藥理活性。利多卡因普魯卡因胺和26現(xiàn)在是26頁(yè)\一共有34頁(yè)\編輯于星期日2.pKa值相近的生物電子等排體修飾從結(jié)構(gòu)上看，苯腎上腺素和苯腎上腺素烷基磺酰胺，一個(gè)是苯環(huán)上的取代基是－OH，另一個(gè)則是CH3SO2NH－，差別很大。但這兩個(gè)基因的pKa值很相近，而且研究表明這些化合物的活性主要與pKa值相關(guān)，從而也決定了苯腎上腺素和苯腎上腺素的烷基磺酰胺具有相似的生物活性。pKa＝9.6苯腎上腺素苯腎上腺素烷基磺酰胺pKa＝9.1羧基的pKa值4.2~4.4與四氮唑pKa值4.9相近，二者互換產(chǎn)生相似或相抵抗的藥理作用。如煙酸為降血脂藥，主要作用是降低血中甘油三脂的含量，將其羧基用四氮唑取代后降低血中膽固醇作用增加三倍，副作用減輕。四氮唑類(lèi)似物煙酸27現(xiàn)在是27頁(yè)\一共有34頁(yè)\編輯于星期日3.環(huán)與非環(huán)生物電子等排體修飾止咳藥奧昔拉定和噴托維林分別是開(kāi)環(huán)和閉環(huán)化合物，前者的二乙基被四亞甲基代替，成為環(huán)戊化合物。奧昔拉定噴托維林1942年磺胺噻唑類(lèi)衍生物異丙磺胺噻唑用于治療傷寒時(shí)，卻發(fā)現(xiàn)使血糖降到了一個(gè)致命的水平，后經(jīng)噻唑環(huán)開(kāi)環(huán)修飾得到硫脲，最后用=O代替=S產(chǎn)生了胺磺丁脲。胺磺丁脲異丙磺胺噻唑三乙蜜胺是最早應(yīng)用于臨床的乙撐亞胺類(lèi)抗腫瘤藥，將其乙撐基開(kāi)鏈，得到六甲蜜胺。后者的抗腫瘤譜廣，用于治療肺癌、淋巴肉瘤、卵巢癌、乳腺癌等。六甲蜜胺三乙蜜胺28現(xiàn)在是28頁(yè)\一共有34頁(yè)\編輯于星期日§2.3前藥原理一、前藥定義藥物經(jīng)化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾得到的化合物，在體外沒(méi)有活性，在生物體或人體內(nèi)轉(zhuǎn)化為原來(lái)的藥物而發(fā)揮藥效，稱(chēng)原來(lái)的藥物為母體藥物（原藥），結(jié)構(gòu)修飾后的化合物為前體藥物，簡(jiǎn)稱(chēng)前藥。前藥原理就是指用化學(xué)方法把具有生物活性的原藥轉(zhuǎn)變?yōu)轶w外無(wú)活性的衍生物的一種藥物設(shè)計(jì)方法。轉(zhuǎn)變后的化合物在體外無(wú)活性，但在體內(nèi)經(jīng)酶解或非酶性水解釋放出原藥而發(fā)揮藥效。前藥與原藥的關(guān)系：前藥原藥結(jié)構(gòu)修飾體內(nèi)酶解29現(xiàn)在是29頁(yè)\一共有34頁(yè)\編輯于星期日（a）提高藥物的選擇性（靶向性）

（b）增加藥物穩(wěn)定性（c）延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間

（d）改善藥物的吸收，提高生物利用度（e）減小毒副作用（f）改善藥物的溶解性以及掩飾不適臭味等。以上這些缺點(diǎn)和不足不能被常規(guī)的藥學(xué)方法或改變給藥途徑所克服。此時(shí)前藥的設(shè)計(jì)成為一種較可靠的選擇。二、前藥設(shè)計(jì)的目的三、前藥的分類(lèi)載體前藥生物前體前藥協(xié)同前藥（孿藥）載體前藥載體前藥載體前藥載體前藥30現(xiàn)在是30頁(yè)\一共有34頁(yè)\編輯于星期日前藥原藥化學(xué)反應(yīng)方法：四、前藥設(shè)計(jì)的方法31現(xiàn)在是31頁(yè)\一共有34頁(yè)\編輯于星期日五、載體前藥什么是載體前藥？載體前藥是將活性分子與運(yùn)載部分暫時(shí)連接而形成的前藥。運(yùn)載部分常具有親脂性，在適當(dāng)?shù)臅r(shí)候通過(guò)簡(jiǎn)單的水解反應(yīng)將運(yùn)轉(zhuǎn)部分與原藥分開(kāi)。酯類(lèi)載體前藥羧酸酯前藥氯霉素是一個(gè)治療傷寒和沙門(mén)菌感染的特效藥。但味道極苦，做成膠囊或糖衣片可以掩蔽其苦味，但對(duì)于吞咽能力差的嬰幼兒來(lái)說(shuō)，一般要求服用液體制劑。鑒于這個(gè)原因，現(xiàn)在一般經(jīng)?；瞥蔁o(wú)活性的前藥氯霉素棕櫚酸酯（稱(chēng)為無(wú)味氯霉素）。這種酯類(lèi)前藥服用后通過(guò)小腸中存在酯酶水解釋放出活性母體藥物氯霉素。氯霉素氯霉素棕櫚酸酯酯酶水解