阿德福韋酯治療欠佳患者的優(yōu)化治療策略聯(lián)合替比夫定專家講座

1主任醫(yī)師，教授，醫(yī)學博士，博士生導師現(xiàn)任第四軍醫(yī)大學西京消化病醫(yī)院肝病科主任中華醫(yī)學會內(nèi)科學分會副主委中華醫(yī)學會肝臟病學分會委員中華醫(yī)學會藥品臨床研究評價委員會委員中華醫(yī)學會消化分會肝膽疾病協(xié)作組委員國家自然科學基金特邀評審教授，中華肝臟病雜志編委。獲國家自然科學基金面上項目3項，參加多項國家自然科學基金合作研究，發(fā)表論文30余篇。

韓英教授阿德福韋酯治療欠佳患者的優(yōu)化治療策略聯(lián)合替比夫定第1頁阿德福韋酯治療欠佳患者優(yōu)化治療策略:聯(lián)合替比夫定SEB1066812阿德福韋酯治療欠佳患者的優(yōu)化治療策略聯(lián)合替比夫定第2頁在中國,大量CHB患者使用阿德福韋酯治療卻無法實現(xiàn)有效地控制病毒復制1.Datasource:IMSNationalsalesdata

年5月2.P.Marcellinet.al.NEnglJMed;348:808-16*病毒學完全應答:HBVDNA＜400copies/mlSEB1066812阿德福韋酯治療欠佳患者的優(yōu)化治療策略聯(lián)合替比夫定第3頁3.HadziyannisSJ,etal.Gastroenterology.;131:1743-1751.HBVDNA病毒載量

48周時

(log10copies/mL)6490%20%40%60%80%100%<3>3N=124,HBeAg-192周時發(fā)生耐藥百分比ADV治療至48周病毒載量>3Log10copies/ml，192周耐藥率顯著提升SEB1066812阿德福韋酯治療欠佳患者的優(yōu)化治療策略聯(lián)合替比夫定第4頁阿德福韋酯治療欠佳患者應及時處理SEB1066812阿德福韋酯治療欠佳患者的優(yōu)化治療策略聯(lián)合替比夫定第5頁無應答、部分應答、病毒學突破定義4.LokAS,etal.Hepatology.;45:507-539.1log0-1.0-2.0-3.0-4.01.0Nadir抗病毒藥品6012181log2logHBVDNA改變(log10IU/mL)月病毒學突破原發(fā)無應答應答欠佳SEB1066812阿德福韋酯治療欠佳患者的優(yōu)化治療策略聯(lián)合替比夫定第6頁患者依從性與治療成功含有親密關系HBVDNA<400cop/ml患者%1006255064817070-8080-9090-95>95依從性%90807060504030201005.Preterson,etal.6thCoferenceROI1999abstract#92SEB1066812阿德福韋酯治療欠佳患者的優(yōu)化治療策略聯(lián)合替比夫定第7頁調(diào)查189例接收口服抗病毒藥品(ADV和ETV)治療E抗原陰性慢性乙型肝炎患者依從性(adherence)結(jié)果顯示：伴隨治療時間延長，依從性不佳患者百分比也隨之增加，兩組百分比相仿ADV組 82745844ETV組107997846美國長久抗病毒治療依從性調(diào)查：

治療時間越長，依從性越差6.NghiemB.Haetal.DigDisSci.;56:2423-2431.SEB1066812阿德福韋酯治療欠佳患者的優(yōu)化治療策略聯(lián)合替比夫定第8頁對于療效欠佳病人，要重復了解患者對藥品依從性，對于依從性不好病人，首先要提升患者依從性，對于依從性好病人，馬上改變治療方案。SEB1066812阿德福韋酯治療欠佳患者的優(yōu)化治療策略聯(lián)合替比夫定第9頁阿德福韋酯應答不佳優(yōu)化策略阿德福韋酯應答不佳換用替諾福韋換用恩替卡韋加用替比夫定加用拉米夫定SEB1066812阿德福韋酯治療欠佳患者的優(yōu)化治療策略聯(lián)合替比夫定第10頁阿德福韋酯應答不佳優(yōu)化策略阿德福韋酯應答不佳換用替諾福韋換用恩替卡韋加用替比夫定加用拉米夫定SEB1066812阿德福韋酯治療欠佳患者的優(yōu)化治療策略聯(lián)合替比夫定第11頁7.ReijndersJGet.alJournalofHepatologyvol.52j493–500SEB1066812阿德福韋酯治療欠佳患者的優(yōu)化治療策略聯(lián)合替比夫定第12頁對于ADV治療欠佳病人，不論是否

使用過拉米夫定，轉(zhuǎn)換成恩替卡韋后血清學應答較低這項隊列研究，納入7個大型歐洲轉(zhuǎn)診中心年至年5月接收恩替卡韋單藥治療全部慢性HBV感染成人患者。深入納入標準為：開啟恩替卡韋單藥治療時HBVDNA病毒載量≥IU/mL，接收恩替卡韋單藥治療最少3個月接收恩替卡韋治療核苷初治患者（n=104）曾接收ADV治療者（n=36）曾接收LAM（n=24）未接收LAM（n=12）基線HBVDNA6.3±1.76.1±1.85.7±2.0中位隨訪（月）11（3-23）12（3-31）14（6-25）病毒學應答82/104（79%）10/24（42%）9/12（75%）基因型耐藥0/104（0%）4/24（17%）0/12（0%）HBeAg轉(zhuǎn)陰6/32（19%）1/19（5%）1/7（14%）HBsAg轉(zhuǎn)陰0/104（0%）0/24（0%）0/12（0%）7.ReijndersJGet.alJournalofHepatologyvol.52j493–500SEB1066812阿德福韋酯治療欠佳患者的優(yōu)化治療策略聯(lián)合替比夫定第13頁8.ReijndersJG,etal.JHepatol;50(4):674-683.SEB1066812阿德福韋酯治療欠佳患者的優(yōu)化治療策略聯(lián)合替比夫定第14頁試驗設計最少6個月先前接收拉米夫定治療中位20個月（范圍12-70）（n=8）未接收拉米夫定治療（n=6）阿德福韋酯恩替卡韋1mg（1次/天）2名病人恩替卡韋2mg/天最少12個月該研究納入14例患者，6例患者未接收拉米夫定治療，8例患者先前接收拉米夫定治療中位20個月（范圍12-70），其中6例患者出現(xiàn)耐藥。全部患者接收阿德福韋酯治療最少12個月后，病毒載量均＞5log10copies/mL，隨即改為恩替卡韋治療最少6個月。為了取得更加好抗病毒應答，將2例患者恩替卡韋劑量增加為2mg。中位隨訪15個月（范圍8-23）8.ReijndersJG,etal.JHepatol;50(4):674-683.n=14

患者人群

HBeAg陽性慢乙肝患者接收阿德福韋酯治療≥12個月，病毒載量＞5log10copies/mLSEB1066812阿德福韋酯治療欠佳患者的優(yōu)化治療策略聯(lián)合替比夫定第15頁阿德福韋酯*BL36912ADV108642BL3691215恩替卡韋0治療時間（月）0246810ETVHBVDNAALT中位HBVDNA（log10c/mL)88888888884觀察到患者數(shù)量*1例患者接收LAM/ADV聯(lián)合治療8.ReijndersJG,etal.JHepatol;50(4):674-683.結(jié)果-1：阿德福韋酯及序貫

恩替卡韋治療期間中位HBVDNA和ALT水平接收過拉米夫定治療8例患者情況SEB1066812阿德福韋酯治療欠佳患者的優(yōu)化治療策略聯(lián)合替比夫定第16頁結(jié)果-2：阿德福韋酯及序貫

恩替卡韋治療期間中位HBVDNA和ALT水平阿德福韋酯BL36912ADV108642BL3691215恩替卡韋0治療時間（月）治療時間（月）0246810ETVHBVDNAALT中位HBVDNA（log10c/mL)66666666664觀察到患者數(shù)量沒有接收過拉米夫定治療6例患者情況8.ReijndersJG,etal.JHepatol;50(4):674-683.SEB1066812阿德福韋酯治療欠佳患者的優(yōu)化治療策略聯(lián)合替比夫定第17頁8.ReijndersJG,etal.JHepatol;50(4):674-683.結(jié)果-3：換用恩替卡韋后

沒有患者實現(xiàn)HBeAg血清學轉(zhuǎn)換SEB1066812阿德福韋酯治療欠佳患者的優(yōu)化治療策略聯(lián)合替比夫定第18頁阿德福韋酯應答不佳優(yōu)化策略阿德福韋酯應答不佳換用替諾福韋換用恩替卡韋加用替比夫定加用拉米夫定SEB1066812阿德福韋酯治療欠佳患者的優(yōu)化治療策略聯(lián)合替比夫定第19頁替諾福韋對阿德福韋酯治療欠佳患者療效研究設計：患者：160例ADV治療24-96周時HBVDNA＞400copies/mL（101例HBeAg+;

23%拉米夫定經(jīng)治;7例拉米夫定耐藥）患者替諾福韋治療至96周基線

最長時間96周N=160TDF治療組ADV治療24-96周時HBVDNA＞400copies/mL9.Manns,Metal,J.ofhepatologyvol.52S393SEB1066812阿德福韋酯治療欠佳患者的優(yōu)化治療策略聯(lián)合替比夫定第20頁結(jié)論：TDF治療ADV療效欠佳患者96周時，約3/4患者取得完全病毒抑制,但HBeAg血清學轉(zhuǎn)換率只有10%患者百分比HBeAg+患者96周療效患者百分比9.Manns,Metal,J.ofhepatologyvol.52S393HBeAg+患者SEB1066812整體患者人群阿德福韋酯治療欠佳患者的優(yōu)化治療策略聯(lián)合替比夫定第21頁阿德福韋酯應答不佳優(yōu)化策略阿德福韋酯應答不佳換用替諾福韋換用恩替卡韋加用替比夫定加用拉米夫定SEB1066812阿德福韋酯治療欠佳患者的優(yōu)化治療策略聯(lián)合替比夫定第22頁10.ChenEQ,etal.AntiviralTherapyinpressSEB1066812阿德福韋酯治療欠佳患者的優(yōu)化治療策略聯(lián)合替比夫定第23頁研究設計和入組標準HBVDNA水平>3log10copies/ml不考慮HBeAg狀態(tài)和ALT水平.入組標準:排除標準:已證實ADV耐藥(rtA181VorrtN236T);HCV或HIV抗體呈陽性哺乳期,妊娠期或準備懷孕患者合并其它肝臟疾病或其它嚴重疾病進展性肝臟疾病(包含,失代償性肝硬化,重癥肝炎,肝癌)ADV治療超出12個月HBVDNA＞3log10copies/mL(n=109)其它治療方法治療（n=29）分析1年臨床結(jié)果LAM+ADV（n=40）繼續(xù)治療繼續(xù)治療完成1年治療療程（n=37）隨訪丟失或轉(zhuǎn)向其它方法治療（n=3）LdT+ADV（n=40）隨訪丟失或轉(zhuǎn)向其它方法治療（n=5）完成1年治療療程（n=35）患者流程圖10.ChenEQ,etal.AntiviralTherapyinpressSEB1066812阿德福韋酯治療欠佳患者的優(yōu)化治療策略聯(lián)合替比夫定第24頁兩組患者基線情況含有可比性10.ChenEQ,etal.AntiviralTherapyinpressSEB1066812阿德福韋酯治療欠佳患者的優(yōu)化治療策略聯(lián)合替比夫定第25頁ADV+LdT組HBeAg轉(zhuǎn)陰率高于ADV+LAM組HBeAg轉(zhuǎn)陰率2/2810/26P=0.006結(jié)果:12個月時，ADV+LdT組累計血清學應答率顯著高于ADV+LAM組10.ChenEQ,etal.AntiviralTherapyinpressHBeAg/抗-HBe血清學轉(zhuǎn)換率ADV+LdT組HBeAg/抗-HBe血清學轉(zhuǎn)換率高于ADV+LAM組1/287/26P=0.022SEB1066812阿德福韋酯治療欠佳患者的優(yōu)化治療策略聯(lián)合替比夫定第26頁生化學應答率生化學應答率相同病毒學應答率病毒學應答率相同結(jié)果:12月時兩治療組生化學和病毒學應答相同19/2518/2030/3731/35P=0.269P=0.37710.ChenEQ,etal.AntiviralTherapyinpressSEB1066812阿德福韋酯治療欠佳患者的優(yōu)化治療策略聯(lián)合替比夫定第27頁ADV+LAM組有2例患者分別發(fā)生rtM204V/I變異和rtL180M變異，1例患者發(fā)生rtN236T變異。ADV+LdT組有2例患者發(fā)生rtM204V/I+rtL180M變異。病毒學突破率3/372/35耐藥10.ChenEQ,etal.AntiviralTherapyinpressSEB1066812阿德福韋酯治療欠佳患者的優(yōu)化治療策略聯(lián)合替比夫定第28頁阿德福韋酯療效欠佳患者改變治療方案時除了考慮改進療效外還應同時降低腎臟損害風險SEB1066812阿德福韋酯治療欠佳患者的優(yōu)化治療策略聯(lián)合替比夫定第29頁方法:使用eGFR評定腎功效.在排除急性腎損傷情況下,連續(xù)兩次檢測eGFR低于正常值,定義為腎功效損害.結(jié)果:阿德福韋酯治療患者,5年GFR下降發(fā)生率累計達34.7%,輕度中度重度腎損害嚴重程度輕度，較基線下降20%~30%；中度，30%~50%；重度，＞50%020406080(%)24364860426068662.6%7.9%14.8%22.9%34.7%數(shù)量累計發(fā)生率(%)治療時間（月）腎損害累計發(fā)生率00.20.40.6累計發(fā)生率11.KimYJ.Et,alJGastroenterolHepatol.Feb;27(2):306-1234.7%阿德福韋酯治療可引發(fā)部分患者腎小球濾過率（GFR）降低SEB1066812阿德福韋酯治療欠佳患者的優(yōu)化治療策略聯(lián)合替比夫定第30頁在ADV治療病人中ADV是腎功效惡化獨立預測原因GRF預計值從基線下降>20％預測原因患者特征風險比

(95%CI)P-值年紀>503.02

(1.42–6.44)0.004男性0.46

(0.25–0.86)0.14高血壓與/或糖尿病1.47(0.77–2.80)0.246基線輕度腎功效不全0.43(0.21–0.88)0.021阿德福韋酯2.30(1.16–4.59)0.018*模型當中已包含年紀、性別、高血壓和/或糖尿病病史、基線輕度腎功效不全病史（50mL/min<GFR預計值≥80mL/min)，以及有否服用阿德福韋作治療。12.HaN,etal.Hepatology;50:727-734.阿德福韋酯是腎功效惡化主要獨立預測原因所以，對于使用阿德福韋酯患者，需親密監(jiān)測腎功效SEB1066812阿德福韋酯治療欠佳患者的優(yōu)化治療策略聯(lián)合替比夫定第31頁APASL指南關于ADV/TDF治療患者安全性觀察提議*應最少每3個月監(jiān)測1次ALT、HBeAg和/或HBVDNA（IA）*若使用替諾福韋酯或者阿德福韋酯，還應監(jiān)測腎功效（IA）*若使用用替比夫定治療時應監(jiān)測有沒有肌力減弱(IIIA)*在應用干擾素為基礎治療期間，必須強制性監(jiān)測血細胞計數(shù)和

其它不良反應（IA）13.APASLClinicalPracticeGuidelines:ManagementofchronichepatitisB

presentedinAPASLSEB1066812阿德福韋酯治療欠佳患者的優(yōu)化治療策略聯(lián)合替比夫定第32頁替比夫定聯(lián)合阿德福韋酯可改進CHB患者腎功效SEB1066812阿德福韋酯治療欠佳患者的優(yōu)化治療策略聯(lián)合替比夫定第33頁阿德福韋酯和替比夫定

單藥治療慢性乙型肝炎對腎臟功效影響比較t治療/周圖1.ADV和LdT治療各個訪視點CR平均水平圖2.ADV和LdT治療過程中各個訪視點eGFR水平t治療/周14.李小溪等,南方醫(yī)科大學學報（JSouthMedUniv）;32(6)0.880.890.890.800.920.92024520.60.70.80.91.0平均肌酐水平（mg/dl）ADV（N=46）LDT（N=55）102.13103.85024