惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移治療研究新進(jìn)展

惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移乳腺癌前列腺癌 肺癌多發(fā)性骨髓瘤其他惡性腫瘤（鼻咽癌、胃癌等）占80%目前一頁\總數(shù)五十九頁\編于八點(diǎn)骨成為轉(zhuǎn)移常見部位的原因紅骨髓的血供豐富腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生黏附分子使其與骨小梁和骨髓基質(zhì)細(xì)胞相結(jié)合腫瘤細(xì)胞進(jìn)一步產(chǎn)生血管生成因子和骨吸收因子骨是大量代謝生長(zhǎng)因子的儲(chǔ)庫：轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子、胰島素樣生長(zhǎng)因子、血小板衍生的生長(zhǎng)因子等，“seed-soilhypothesis”。目前二頁\總數(shù)五十九頁\編于八點(diǎn)骨轉(zhuǎn)移類型及發(fā)生率

類型 發(fā)生率多發(fā)性骨髓瘤 溶骨性

80-100% 乳腺癌 混和性

60-80%前列腺癌 成骨性

60-80%甲狀腺癌 溶骨性40-60% 肺癌 溶骨性40-50% 腎癌

溶骨性20-30% 目前三頁\總數(shù)五十九頁\編于八點(diǎn)腫瘤導(dǎo)致的溶骨性破壞目前四頁\總數(shù)五十九頁\編于八點(diǎn)腫瘤導(dǎo)致的溶骨：骨小梁的破壞Figurefrom

LMosekilde目前五頁\總數(shù)五十九頁\編于八點(diǎn)惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移治療目標(biāo)緩解臨床癥狀：骨疼痛預(yù)防骨相關(guān)事件（SRE）改善患者行為能力、提高生活質(zhì)量影響或抑制腫瘤的生長(zhǎng)，延長(zhǎng)生存時(shí)間目前六頁\總數(shù)五十九頁\編于八點(diǎn)骨相關(guān)事件的定義骨相關(guān)事件（skeletalrelatedevent,SRE）由于惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移而發(fā)生的一系列骨相關(guān)事件，包括：病理性骨折；椎體骨折或壓迫為減輕骨痛、預(yù)防病理性骨折和椎體壓迫而進(jìn)行的放療；由于治療骨轉(zhuǎn)移而進(jìn)行的骨手術(shù)高鈣血癥目前七頁\總數(shù)五十九頁\編于八點(diǎn)病理性骨折目前八頁\總數(shù)五十九頁\編于八點(diǎn)SREs的發(fā)生率目前九頁\總數(shù)五十九頁\編于八點(diǎn)骨轉(zhuǎn)移的主要治療手段傳統(tǒng)治療放療/放射性核素治療(止痛及重要部位控制)內(nèi)分泌治療(乳癌/前列腺癌主要治療方法之一)化療(主要方法之一)矯形手術(shù)(治療重要病灶)鎮(zhèn)痛藥物(三階梯止痛，對(duì)癥)單抗、生物治療雙膦酸鹽抗骨破壞治療目前十頁\總數(shù)五十九頁\編于八點(diǎn)雙膦酸鹽（Bisphosphonates,BPs）是人工合成的焦磷酸鹽類似物,是近30余年發(fā)展起來的一類新藥，用于治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的SREs、骨質(zhì)疏松癥、骨更新代謝異常加快如Paget’s病及異位鈣化等。

雙膦酸鹽目前十一頁\總數(shù)五十九頁\編于八點(diǎn)雙膦酸鹽的發(fā)展史1875年工業(yè)用途為去污劑1968年第一次在醫(yī)學(xué)上報(bào)導(dǎo)1977年第一個(gè)問世的產(chǎn)品依替膦酸鈉（Etidronate）抗骨吸收能力最強(qiáng)，第一個(gè)批準(zhǔn)在臨床應(yīng)用于治療各種晚期惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的藥物是唑來膦酸（Zoledronate）雙膦酸鹽國(guó)內(nèi)上市時(shí)間目前代表抗骨吸收能力1第一代氯屈膦酸鹽1988年固令1第二代帕米膦酸鈉1996年阿可達(dá)博寧10第三代伊班膦酸鹽2001年艾本1000唑來膦酸2004年2005年天晴依泰擇泰2000目前十二頁\總數(shù)五十九頁\編于八點(diǎn)-雙膦酸鹽化學(xué)結(jié)構(gòu)EtidronatTiludronatClodronatOOP-COP--(CH)2OHN2)43OOP--COP--(CH)2)3OHNH2PamidronatAlendronatOP--COP--SClHOOOOOOOP--COOP--ClClOCH(CH)CH3OOONH2OOOOOOP--COOP-CH3OHO-OOP-COOP2)2OHIbandronat-O-O(CH)-BasicchemicalstructureORRCPOHOHPOHOOHHOOP-CONaOPOHZoledronat-O-OCH2-NHOOP-CONaOPOHRisedronat-O-OCH2-NN唑來膦酸獨(dú)有的雙氮原子環(huán)狀結(jié)構(gòu)使其具備極強(qiáng)的生物活性目前十三頁\總數(shù)五十九頁\編于八點(diǎn)雙膦酸鹽作用機(jī)制抑制破骨細(xì)胞形成、移動(dòng)和破骨活性，促進(jìn)凋亡骨質(zhì)表面釋放成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞活動(dòng)時(shí)濃度增加調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞之間的信號(hào)目前十四頁\總數(shù)五十九頁\編于八點(diǎn)BPs的體外和體內(nèi)作用強(qiáng)度的相關(guān)性體外相對(duì)抑制強(qiáng)度，骨培養(yǎng)體內(nèi)相對(duì)抑制強(qiáng)度，高鈣血癥小鼠103102101100100101102103104105106唑來膦酸利塞膦酸鹽伊班膦酸鹽阿侖膦酸鹽奧帕膦酸鹽Neridronate帕米膦酸鹽氯屈膦酸鹽羥乙二膦酸鹽GreenJR,etal.J

BoneMinerRes.1994;9:745-751.目前十五頁\總數(shù)五十九頁\編于八點(diǎn)

不同BPs的用法藥物劑量/m注射時(shí)間

Zoledronic

4mgIV15minIbandronate4mgIV2~4hPamidronate90mgIV3～6h

Clodronate300mgIV2h目前十六頁\總數(shù)五十九頁\編于八點(diǎn)不同BPs在FDA/EMEA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥FDAEMEAFDAEMEAFDAEMEAFDAEMEAFDAEMEAFDAEMEAEMEAEMEAEMEA適應(yīng)癥唑來膦酸帕米膦酸氯屈膦酸伊班膦酸乳腺癌前列腺癌肺癌和其他實(shí)體瘤多發(fā)性骨髓瘤唑來膦酸是被美國(guó)和歐盟同時(shí)批準(zhǔn)適應(yīng)癥最多的雙膦酸鹽目前十七頁\總數(shù)五十九頁\編于八點(diǎn)手術(shù)化療

內(nèi)分泌治療化療、放療放療雙膦酸鹽是骨轉(zhuǎn)移治療的基本藥物死亡確診為惡性腫瘤出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移出現(xiàn)骨痛化療骨痛緩解內(nèi)分泌治療內(nèi)分泌治療骨痛再次出現(xiàn)雙膦酸鹽--長(zhǎng)期持續(xù)使用骨痛緩解早期治療止痛治療放療維持治療目前十八頁\總數(shù)五十九頁\編于八點(diǎn)唑來膦酸治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移SREs的臨床研究結(jié)果回顧目前十九頁\總數(shù)五十九頁\編于八點(diǎn)乳腺癌骨轉(zhuǎn)移

（多發(fā)性骨髓瘤）目前二十頁\總數(shù)五十九頁\編于八點(diǎn)目前二十一頁\總數(shù)五十九頁\編于八點(diǎn)目前二十二頁\總數(shù)五十九頁\編于八點(diǎn)目前二十三頁\總數(shù)五十九頁\編于八點(diǎn)目前二十四頁\總數(shù)五十九頁\編于八點(diǎn)

GuidelineonBisphosphonatesinBreastCancer對(duì)有骨組織破壞的乳腺癌推薦給予雙膦酸鹽

沒有骨轉(zhuǎn)移不推薦使用雙膦酸鹽有或沒有骨疼痛不作為開始使用雙膦酸鹽的依據(jù)雙膦酸鹽可持續(xù)用至病人一般狀況惡化臨床判斷應(yīng)考慮病人的一般狀況和預(yù)計(jì)生存預(yù)防骨轉(zhuǎn)移輔助治療目前推薦臨床研究大多數(shù)乳腺癌病人由于年齡或治療，增加骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)，應(yīng)定時(shí)判斷乳腺癌病人骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)，提供維持骨健康的治療目前二十五頁\總數(shù)五十九頁\編于八點(diǎn)肺癌和其它實(shí)體瘤骨轉(zhuǎn)移目前二十六頁\總數(shù)五十九頁\編于八點(diǎn)目前二十七頁\總數(shù)五十九頁\編于八點(diǎn)Zoledronate對(duì)肺癌及其它實(shí)體瘤骨轉(zhuǎn)移011隨機(jī)臨床研究(n=773)

Zoledronate安慰劑4mg8mg/4mg1個(gè)SRE發(fā)生率38%35%44%

P值0.1270.023出現(xiàn)第1次SRE中位時(shí)間230天163天

P值0.023出現(xiàn)SRE危險(xiǎn)率0.732

P值0.017AmJClinOncol21:3150-3157,2003目前二十八頁\總數(shù)五十九頁\編于八點(diǎn)Zol治療其它實(shí)體瘤骨轉(zhuǎn)移的療效

產(chǎn)生SRE的產(chǎn)生SRE的平均SRE多事件分析患者比例(%)中位時(shí)間(天)年發(fā)生率(%)危險(xiǎn)比Zole4mg392361.740.693(n=257)安慰劑461552.71-(n=250)P值.1270.009.012.003*惡性腫瘤所致的高鈣血癥也被作為骨骼相關(guān)事件之一.目前二十九頁\總數(shù)五十九頁\編于八點(diǎn)前列腺癌骨轉(zhuǎn)移目前三十頁\總數(shù)五十九頁\編于八點(diǎn)目前三十一頁\總數(shù)五十九頁\編于八點(diǎn)中位時(shí)間：唑來膦酸4mg＝488天安慰劑＝321天目前三十二頁\總數(shù)五十九頁\編于八點(diǎn)目前三十三頁\總數(shù)五十九頁\編于八點(diǎn)小結(jié)：骨轉(zhuǎn)移的雙膦酸鹽治療雙膦酸鹽是臨床預(yù)防和治療腫瘤骨轉(zhuǎn)移的基本用藥，可以緩解癥狀并提高患者生存質(zhì)量雙膦酸鹽使患者獲益主要體現(xiàn)在預(yù)防、延緩和減少SRE的發(fā)生唑來膦酸是目前唯一有臨床證據(jù)說明對(duì)所有實(shí)體瘤骨轉(zhuǎn)移SRE有效的雙膦酸鹽目前三十四頁\總數(shù)五十九頁\編于八點(diǎn)唑來膦酸最新研究進(jìn)展最新公布：延長(zhǎng)骨轉(zhuǎn)移患者的生存期研究1：骨生化標(biāo)記物NTX的臨床意義Colemanetal.JClinOncol.2005;23:4925-4935.研究2：唑來膦酸延長(zhǎng)骨轉(zhuǎn)移患者生存期LiptonA,etal.(ASCO2007;Abstract#9013)前瞻性的研究簡(jiǎn)介研究3：預(yù)防腫瘤骨轉(zhuǎn)移研究4：抗腫瘤作用正在進(jìn)行中的臨床前研究簡(jiǎn)介目前三十五頁\總數(shù)五十九頁\編于八點(diǎn)研究1：骨生化標(biāo)記物NTX的臨床意義目前三十六頁\總數(shù)五十九頁\編于八點(diǎn)來自尿樣的標(biāo)記物（用肌苷校正）來自血清的標(biāo)記物骨重吸收骨重吸收骨形成鈣(Ca/Cr)羥脯氨酸氨基末端肽(NTX/Cr)羧基末端肽(Ctx/Cr)吡啶啉(PYD/Cr)脫氧吡啶啉(DPD/Cr)氨基末端肽(S-NTX)羧基末端肽(S-Ctx)RANKL/OPG骨堿性磷酸酶(BALP)骨鈣素C-端1型前膠原(PICP)N-端1型前膠原(PINP)其他潛在的標(biāo)記物包括：C-端1型膠原末端肽，I型膠原螺旋肽，抗酒石酸酸性磷酸酶，骨膜素,組織蛋白L等。生化標(biāo)記物能夠反映骨溶解和骨生成的過程目前三十七頁\總數(shù)五十九頁\編于八點(diǎn)用骨標(biāo)記物水平判斷骨轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后對(duì)來自三個(gè)隨機(jī)臨床試驗(yàn)，接受唑來膦酸治療的患者（N=1462)測(cè)定骨標(biāo)記物水平根據(jù)基線和當(dāng)前骨標(biāo)記物水平對(duì)患者進(jìn)行分組NTX：低水平組：<50nmol/mmolcreatinine中等水平組：50--99nmol/mmolcreatinine高水平組：≥100nmol/mmolcreatinineColemanetal.JClinOncol.2005;23:4925-4935.目前三十八頁\總數(shù)五十九頁\編于八點(diǎn)多數(shù)腫瘤骨轉(zhuǎn)移病人基線NTX升高NTXlevels(nmol/mmolcreatinine):Low<50,Moderate50-99,High≥100.

NSCLC=Non-smallcelllungcancer.Colemanetal.JClinOncol.2005;23:4925-4935.目前三十九頁\總數(shù)五十九頁\編于八點(diǎn)NTX水平升高意味著患者死亡風(fēng)險(xiǎn)升高Horizontallinesrepresent95%confidenceinterval.

NTXlevels(nmol/mmolcreatinine):Low<50,Moderate50-99,High≥100.SRE=Skeletal-relatedevent;ZOL=Zoledronicacid.

Colemanetal.JClinOncol.2005;23:4925-4935.P<.001forallanalysesshown1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.02.032.35AllSREs2.072.32Timeto1stSRE1.572.21Progressioninbone3.114.80Death5.91Relativeriskratio中高水平NTX（50-100）vs

低水平NTX（<50）高水平NTX（>100）

vs

低水平NTX（<50）N=1,462目前四十頁\總數(shù)五十九頁\編于八點(diǎn)研究2：唑來膦酸延長(zhǎng)骨轉(zhuǎn)移患者生存期目前四十一頁\總數(shù)五十九頁\編于八點(diǎn)國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)中對(duì)骨標(biāo)記物的評(píng)估唑來膦酸治療骨轉(zhuǎn)移的試驗(yàn)>3000例前列腺癌(安慰劑對(duì)照)肺癌/其它實(shí)體瘤(安慰劑對(duì)照)乳腺癌(帕米膦酸對(duì)照)常規(guī)檢測(cè)骨生化標(biāo)記物NTX0,1,3,6,9,12月NTX和臨床預(yù)后關(guān)系的獨(dú)立分析LiptonA,etal.(ASCO2007;Abstract#9013)目前四十二頁\總數(shù)五十九頁\編于八點(diǎn)試驗(yàn)設(shè)計(jì)觀察骨轉(zhuǎn)移病人接受唑來膦酸治療每3-4周1次，共24個(gè)月后NTX水平和臨床終點(diǎn)的相關(guān)性乳腺癌激素抗拒性前列腺癌(HRPC)非小細(xì)胞肺癌和其它實(shí)體腫瘤(NSCLC/OST)只有在基線和3個(gè)月均進(jìn)行了NTX的病人被納入了分析病人根據(jù)基線NTX水平進(jìn)行了分層正常(<64nmol/mmolcreatinine)升高(≥64nmol/mmolcreatinine)LiptonA,etal.(ASCO2007;Abstract#9013)目前四十三頁\總數(shù)五十九頁\編于八點(diǎn)試驗(yàn)設(shè)計(jì)3-monthNTXEEEN升高正常組基線NTX分層ZOL4mg/3-4weeksEGroup

(≥64nmol/mmolcreatinine)NGroup

(<64nmol/mmolcreatinine)升高正常LiptonA,etal.(ASCO2007;Abstract#9013)目前四十四頁\總數(shù)五十九頁\編于八點(diǎn)唑來膦酸治療3個(gè)月內(nèi)可將大多數(shù)病人的NTX水平降至正常BCNSCLCandOSTsHRPC8090706050403020100Normalized3-monthNTX(ENGroup)Elevated3-monthNTX(EEGroup)Patients,%HRPC=Hormone-refractoryprostatecancer;NSCLC=Non-smallcelllungcancer;OST=Othersolidtumors.LiptonA,etal.(ASCO2007;Abstract#9013)目前四十五頁\總數(shù)五十九頁\編于八點(diǎn)0.517唑來膦酸顯著降低實(shí)體瘤患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)FirstSREBreastcancerHRPCDeathDeathFirstSRENSCLC/OSTDeathFirstSRE00.5050.4100.6150.51.01.52.00.430.614938.002048.0017.041159<.000139.28057.012Riskreduction,%

PvalueInfavorofEEGroupInfavorofENGroupLiptonA,etal.(ASCO2007;Abstract#9013)目前四十六頁\總數(shù)五十九頁\編于八點(diǎn)唑來膦酸能延長(zhǎng)NTX水平降至正常的骨轉(zhuǎn)移患者生存期E-NE-E1008060402003691215182124Proportiondeceased,%patientsTimeonstudy,months(startingatmonth3)BreastCancer(n=379)LiptonA,etal.(ASCO2007;Abstract#9013)P=.001710個(gè)月以上目前四十七頁\總數(shù)五十九頁\編于八點(diǎn)唑來膦酸能延長(zhǎng)NTX水平降至正常的骨轉(zhuǎn)移患者生存期Timeonstudy,months(startingatmonth3)E-NE-E10080604020031215182169Proportiondeceased,%patientsNSCLCandOSTs(n=204)LiptonA,etal.(ASCO2007;Abstract#9013)5個(gè)月以上目前四十八頁\總數(shù)五十九頁\編于八點(diǎn)唑來膦酸能延長(zhǎng)NTX水平降至正常的骨轉(zhuǎn)移患者生存期E-NE-E10080604020039121518212427Proportiondeceased,%patients6Timeonstudy,months(startingatmonth3)ProstateCancer(n=314)LiptonA,etal.(ASCO2007;Abstract#9013)10個(gè)月以上目前四十九頁\總數(shù)五十九頁\編于八點(diǎn)小結(jié)：唑來膦酸延長(zhǎng)骨轉(zhuǎn)移患者生存期總結(jié)果：基線高NTX的患者中，唑來膦酸4mg/3~4w可使大多數(shù)患者的NTX在3個(gè)月內(nèi)降至正常81%inBCorNSCLC/OST70%inHRPC延長(zhǎng)了在3個(gè)月內(nèi)NTX降至正常的亞組患者的生存BC>10個(gè)月HRPC>10個(gè)月NSCLC>5個(gè)月討論：前瞻性、隨機(jī)臨床試驗(yàn)以進(jìn)一步證實(shí)上述回顧性研究結(jié)果目前五十頁\總數(shù)五十九頁\編于八點(diǎn)幾個(gè)前瞻性的研究簡(jiǎn)介

研究3：預(yù)防腫瘤骨轉(zhuǎn)移的作用

Cancertype

Study

TreatmentEnrollment

enrolled/planned乳腺癌AZURE標(biāo)準(zhǔn)治療

±唑來膦酸3,360IntergroupS0307唑來膦酸vs.氯膦酸鹽vs.伊班膦酸鹽6,000planned前列腺癌ZEUS唑來膦酸

vs.陰性對(duì)照1,239/1,300肺癌2419唑來膦酸

vs.陰性對(duì)照190/446目前五十一頁\總數(shù)五十九頁\編于八點(diǎn)幾個(gè)前瞻性的研究簡(jiǎn)介

研究4：抗腫瘤作用唑來膦酸可能的抗腫瘤機(jī)理抑制腫瘤細(xì)胞對(duì)骨基質(zhì)的侵犯和粘附誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞系凋亡(乳腺癌、骨髓瘤、前列腺癌)抑制腫瘤細(xì)胞分泌能夠刺激破骨細(xì)胞生長(zhǎng)的生長(zhǎng)因子抑制骨源性生長(zhǎng)因子對(duì)腫瘤細(xì)胞的作用目前五十二頁\總數(shù)五十九頁\編于八點(diǎn)zoledronicacidZoledronicacidvehicleB02

Zoledronicacid

inhibitstumour-inducedosteolysis

innudemicebearingB02breastcancercellsD0D18

D30Peyruchaudetal,JBMR,2001目前五十三頁\總數(shù)五十九頁\編于八點(diǎn)Zoledronicacid

inhibitsosteolysisinSCIDmicebearing

lytic

andblasticprostatecancercellsPC-3(lytic)LuCaP23.1(blastic)Zoledronicaciddose:200μg/kgtwiceaweekvehicletreatmentvehicletreatmentCoreyetal,ClinCancerRes,2003目前五十四頁\總數(shù)五十九頁\編于八點(diǎn)Zoledronicacid

decreasesskeletaltumorburdeninmicebearingLuCaP23.1prostatecancercellsSerumPSA(ng/ml)Zol.:

250μg//kg,2x/w

SerumPSA(ng/ml