人衛(wèi)藥理學(xué)胰島素及其他降糖藥

DiabetesmellitusDiabetesmellitus,oftensimplyreferredtoasdiabetes,isagroupofmetabolicdiseasesinwhichapersonhashighbloodsugar,eitherbecausethebodydoesnotproduceenoughinsulin,orbecausecellsdonotrespondtotheinsulinthatisproduced.Thishighbloodsugarproducestheclassicalsymptomsofpolyuria(frequenturination),polydipsia(increasedthirst)andpolyphagia(increasedhunger).目前一頁\總數(shù)八十一頁\編于十二點TypesofdiabetesType1diabetes:resultsfromthebody'sfailuretoproduceinsulin,andpresentlyrequiresthepersontoinjectinsulin.(Alsoreferredtoasinsulin-dependentdiabetesmellitus,IDDMforshort,andjuvenilediabetes.)Type2diabetes:resultsfrominsulinresistance,aconditioninwhichcellsfailtouseinsulinproperly,sometimescombinedwithanabsoluteinsulindeficiency.(Formerlyreferredtoasnon-insulin-dependentdiabetesmellitus,NIDDMforshort,andadult-onsetdiabetes.)Gestationaldiabetes:iswhenpregnantwomen,whohaveneverhaddiabetesbefore,haveahighbloodglucoselevelduringpregnancy.Itmayprecededevelopmentoftype2DM.目前二頁\總數(shù)八十一頁\編于十二點EpidemiologyIn2000,accordingtotheWorldHealthOrganization,atleast171millionpeopleworldwidesufferfromdiabetes,or2.8%ofthepopulation.Itsincidenceisincreasingrapidly,anditisestimatedthatby2030,thisnumberwillalmostdouble.Diabetesmellitusoccursthroughouttheworld,butismorecommon(especiallytype

2)inthemoredevelopedcountries.Thegreatestincreaseinprevalenceis,however,expectedtooccurinAsiaandAfrica.

Theincreaseinincidenceofdiabetesindevelopingcountriesfollowsthetrendofurbanizationandlifestylechanges,perhapsmostimportantlya"Western-style"diet.目前三頁\總數(shù)八十一頁\編于十二點ComplicationsofDMAcutecomplicationsincludediabeticketoacidosisandnonketotichyperosmolarcoma.Seriouslong-termcomplicationsincludecardiovasculardisease,chronicrenalfailure,anddiabeticretinopathy(retinaldamage).Adequatetreatmentofdiabetesisthusimportant,aswellasbloodpressurecontrolandlifestylefactorssuchasstoppingsmokingandmaintainingahealthybodyweight.目前四頁\總數(shù)八十一頁\編于十二點糖尿病由胰島素分泌絕對或相對不足，或胰島高血糖素過多引起，屬于代謝紊亂性疾病。發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢，是全世界發(fā)病率和死亡率最高的疾病之一病因：與免疫功能紊亂、遺傳、環(huán)境等因素改變有關(guān)分類：Ⅰ型(insulin-dependentdiabetesmellitus,IDDM)

自身免疫性疾病，β細胞破壞，胰島素分泌缺乏Ⅱ型(non-insulin-dependentdiabetesmellitus,NIDDM)β細胞功能低下，胰島素相對缺乏、胰島素抵抗(INR)目前五頁\總數(shù)八十一頁\編于十二點糖尿病人數(shù)及醫(yī)療支出世界糖尿病人數(shù)由1980年1.53億增至2008年3.47億，預(yù)計2025年增至5億人。2010年中國有超過9240萬的糖尿病患者，已成為全球糖尿病第一大國。印度有5080萬人，美國2580萬人?，F(xiàn)在全球每年用于糖尿病治療的費用360億美元，預(yù)計2025年達493億美元。據(jù)IMS數(shù)據(jù)顯示，2009年，中國口服糖尿病用藥的市場銷售額已達3.24億美元；2010年將增長17.2%，達到3.8億美元；未來5年內(nèi)，中國口服糖尿病用藥的市場銷售額將超過6億美元，到2018年將達到7億美元。目前六頁\總數(shù)八十一頁\編于十二點糖尿病并發(fā)癥糖尿病并發(fā)癥是一種常見的慢性并發(fā)癥，是由糖尿病病變轉(zhuǎn)變而來，后果相當(dāng)嚴(yán)重。足?。ㄗ悴繅木?、截肢）腎?。I功能衰竭、尿毒癥）眼?。：磺?、失明）腦?。X血管病變）心臟病、皮膚病、性病等是糖尿病最常見的并發(fā)癥是導(dǎo)致糖尿病患者死亡的主要因素。目前七頁\總數(shù)八十一頁\編于十二點糖尿病分類目前八頁\總數(shù)八十一頁\編于十二點糖尿病治療方法Ⅰ型糖尿病

胰島素替代療法Ⅱ型糖尿病控制飲食，體育鍛煉口服降血糖藥物治療胰島素治療目前九頁\總數(shù)八十一頁\編于十二點第一節(jié)胰島素目前十頁\總數(shù)八十一頁\編于十二點胰島是分散在胰腺腺泡之間的細胞團。人體胰腺中約有數(shù)十萬到一百多萬個胰島，占胰腺總體積的1%～2%。胰島細胞按其形態(tài)和染色特點主要可分為五種。其中最重要的有A和B細胞。A細胞占胰島細胞總數(shù)的25%，分泌胰高血糖素；B細胞約占胰島細胞總數(shù)的60%，分泌胰島素。D細胞數(shù)量較少，分泌生長抑素。目前十一頁\總數(shù)八十一頁\編于十二點胰島素（insulin）來源：由β細胞分泌、為51個AA的小分子蛋白質(zhì)。

A、B鏈由二硫鍵以共價鍵相連

目前十二頁\總數(shù)八十一頁\編于十二點來源1965年我國首先合成牛胰島素早期豬、牛胰島提取現(xiàn)在通過DNA重組技術(shù)利用大腸桿菌獲得

目前十三頁\總數(shù)八十一頁\編于十二點體內(nèi)過程口服無效，被消化酶破壞，必須注射給藥代謝快，t1/2為9-10min，作用可維持?jǐn)?shù)小時主要在肝、腎滅活經(jīng)谷胱甘肽轉(zhuǎn)氨酶還原二硫鍵，再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸，或被腎胰島素酶直接水解目前十四頁\總數(shù)八十一頁\編于十二點藥理作用1.糖代謝：調(diào)節(jié)血糖，促進合成代謝1）促進組織對糖的轉(zhuǎn)運與攝取

2）加速糖元合成，抑制分解

3）加速糖的氧化

4）抑制糖原異生目前十五頁\總數(shù)八十一頁\編于十二點

來源

去路

Ins腸道吸收肝、肌肉合成糖原

(-)（+）肝內(nèi)糖異生血糖組織氧化供能肝糖原分解轉(zhuǎn)化為甘油三酯

Ins對糖代謝的作用

目前十六頁\總數(shù)八十一頁\編于十二點2、脂代謝：促進脂肪酸的轉(zhuǎn)運促進脂肪合成抑制分解↓游離脂肪酸和酮體生成

3、蛋白質(zhì)代謝：促進蛋白質(zhì)合成、氨基酸轉(zhuǎn)運抑制分解目前十七頁\總數(shù)八十一頁\編于十二點其他藥理作用鉀離子轉(zhuǎn)運：激活鈉、鉀-ATP酶，K+內(nèi)流增加，胞內(nèi)K+濃度增加。加快心率，心肌收縮力增加，腎血流量減少。目前十八頁\總數(shù)八十一頁\編于十二點二.作用機制胰島素受體為一糖蛋白、大分子復(fù)合物兩個13kD的α-亞單位兩個90kD的β-亞單位α-亞單位在胞外，含胰島素結(jié)合部位β-亞單位為跨膜蛋白，其胞內(nèi)部分含酪氨酸蛋白激酶。目前十九頁\總數(shù)八十一頁\編于十二點目前二十頁\總數(shù)八十一頁\編于十二點目前二十一頁\總數(shù)八十一頁\編于十二點作用機制假說——

胰島素誘導(dǎo)第二信使形成與InsRα-亞單位結(jié)合，激活β-亞單位的自身磷酸化，激活β-亞基上的酪氨酸蛋白激酶，導(dǎo)致活性蛋白的磷酸化，進而產(chǎn)生生物效應(yīng)。目前二十二頁\總數(shù)八十一頁\編于十二點胰島素

α-亞單位

β-亞單位內(nèi)酪氨酸蛋白激酶

（+）

G蛋白

磷脂酶C

（+）

水解

磷脂酰肌醇

磷脂酰肌醇聚糖（PI3）

二?；视停―AG）

酶、底物、蛋白質(zhì)磷酸化/去磷酸化

蛋白激酶C

葡萄糖、Na+/H+交換氨基酸、Na+K+-ATP酶胰島素雙信使系統(tǒng)作用示意圖絲氨酸、蛋白激酶、磷酸酶

入胞

（+）

促進

目前二十三頁\總數(shù)八十一頁\編于十二點門冬胰島素(諾和銳)門冬胰島素(人胰島素氨基酸鏈B28位的脯氨酸由天門冬氨酸替代)。比可溶性人胰島素起效更快

，持續(xù)作用時間更短，由于快速起效，所以一般須緊鄰餐前注射，可于餐后立即給藥

。胰島素藥芯是特別設(shè)計與諾和諾德公司胰島素注射器及諾和針配合使用。諾和諾德生產(chǎn)：57億美元（2014）目前二十四頁\總數(shù)八十一頁\編于十二點目前二十五頁\總數(shù)八十一頁\編于十二點中、長效胰島素制劑延長胰島素作用時間，制成中、長效制劑用堿性蛋白質(zhì)與之結(jié)合，提高等電點（7.3）；加入微量鋅使制劑穩(wěn)定，成為混懸劑

注射后→沉淀→緩慢釋放吸收

中、長效制劑，不可靜脈注射(皮下注射)目前二十六頁\總數(shù)八十一頁\編于十二點來得時(甘精胰島素）銷售額：63.4億歐元(2014)，賽諾菲生產(chǎn)。占據(jù)了長效胰島素市場80％的份額。是一種在中性pH液中溶解度低的人胰島素類似物。在本品酸性pH（pH=4）注射液中，完全溶解。注入皮下組織后，因酸性溶液被中和而形成的微細沉積物可持續(xù)釋放少量甘精胰島素，從而產(chǎn)生可預(yù)見的、有長效作用的、平穩(wěn)、無峰值的血藥濃度/時間特性。目前二十七頁\總數(shù)八十一頁\編于十二點目前二十八頁\總數(shù)八十一頁\編于十二點分類藥物注射途徑起效維持時間給藥時間速效正規(guī)胰島素靜脈皮下立即1h內(nèi)短急救餐前0.5h，tid－qid中效低精蛋白鋅胰島素珠蛋白鋅胰島素皮下2-4h較長早晚餐前1h，qd-bid長效精蛋白鋅胰島素皮下3-6h長早晚餐前1h，qd單組分單組分牛胰島素單組分豬胰島素靜脈或皮下立即1h內(nèi)短急救餐前0.5h，tid－qid混合諾和制劑：短效與中效混和制劑皮下介于短效與中效間介于短效與中效間餐前0.5-1h，qd-bid常用胰島素制劑目前二十九頁\總數(shù)八十一頁\編于十二點四.臨床應(yīng)用－治療糖尿病重癥糖尿病(IDDM,Ⅰ型）非胰島素依賴型糖尿病，經(jīng)飲食控制及口服降糖藥未能控制者糖尿病發(fā)生各種急性或嚴(yán)重并發(fā)癥（酮癥酸中毒及非酮癥高血糖高滲性昏迷等）合并癥重度感染消耗性疾病高熱、妊娠、創(chuàng)傷手術(shù)的各型糖尿病目前三十頁\總數(shù)八十一頁\編于十二點其他臨床應(yīng)用極化液由胰島素、葡萄糖與KCl組成極化液(GIK)合劑糾正胞內(nèi)缺K+提供能量，減少缺血心肌中的游離脂肪酸(FFA)，防治心率失常，心梗能量合劑由胰島素、ATP與輔酶A組成用于肝炎、肝硬化、腎炎及心衰

胰島素休克－

精神病目前三十一頁\總數(shù)八十一頁\編于十二點五.不良反應(yīng)低血糖反應(yīng)：是指血糖水平低過4.0mmol/l的現(xiàn)象，此現(xiàn)象只能發(fā)生在服用某種藥丸或注射胰島素期間。血糖<2.77mmol/L(50mg%)致死及早發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重者立即注射50%葡萄糖注意鑒別低血糖昏迷、酮癥酸中毒昏迷及非酮癥性糖尿病昏迷過敏反應(yīng)：異體蛋白進入人體所致胰島素耐受性局部反應(yīng)：皮下脂肪萎縮或增生目前三十二頁\總數(shù)八十一頁\編于十二點胰島素耐受性–

胰島素抵抗

胰島素抵抗(InsulinResistance，IR)是指胰島素作用的靶器官對胰島素作用的敏感性下降，即正常劑量的胰島素產(chǎn)生低于正常生物學(xué)效應(yīng)的一種狀態(tài)，分為

急性型：血中拮抗物質(zhì)增多，pH值降低，胰島素與受體結(jié)合率下降。誘因：并發(fā)感染、創(chuàng)傷、手術(shù)、情緒激動等應(yīng)激狀態(tài)措施：處理誘因，調(diào)整水電解質(zhì)平衡，加大胰島素用量慢性型：每日需用胰島素200u以上，持續(xù)48～72小時以上，且無并發(fā)癥?？挂葝u素受體抗體，抗胰島素物質(zhì)增多受體水平變化，數(shù)目減少(老年、肥胖、肢端肥大癥等）靶細胞膜上葡萄糖轉(zhuǎn)運系統(tǒng)失常（受體后異常）目前三十三頁\總數(shù)八十一頁\編于十二點培養(yǎng)胰島素分泌細胞2014年科學(xué)家用人類干細胞培養(yǎng)出胰腺β細胞，這種細胞能合成分泌胰島素。I型糖尿病患者就是因為這種細胞丟失造成的，不過用胚胎干細胞或誘導(dǎo)干細胞培養(yǎng)成這種細胞，方法復(fù)雜。這種細胞并不能克服患者自身免疫系統(tǒng)對這種細胞的免疫攻擊，但畢竟向糖尿病的細胞治療前進了一大步。目前三十四頁\總數(shù)八十一頁\編于十二點第二節(jié)口服降糖藥（OralHypoglycemicDrugs）目前三十五頁\總數(shù)八十一頁\編于十二點2型糖尿病判斷標(biāo)準(zhǔn)2012年ADA糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)：HbA1c≥6.5%FPG≥7.0mmol/L(126mg/dl)OGTT≥11.1mmol/L(200mg/dl)

有高血糖的癥狀或高血糖危象，且隨機血糖≥11.1mmol/L（200mg/dl目前三十六頁\總數(shù)八十一頁\編于十二點新指南2型糖尿病控制目標(biāo)更新：

血糖微調(diào)、血壓放寬、血脂從嚴(yán)的綜合管理檢測指標(biāo)目標(biāo)值血糖*(mmol/L)空腹3.9-7.2非空腹≤10.0HbA1c(%)＜7.0血壓(mmHg)＜130/80HDL-C(mmol/L)男性＞1.0女性＞1.3甘油三酯(mmol/L)＜1.7LDL-C(mmol/L)未合并冠心?。?.6合并冠心?。?.07體重指數(shù)(kg/m2)＜24尿白蛋白/肌酐比值(mg/mmol)男性＜2.5(22mg/g)女性＜3.5(31mg/g)或：尿白蛋白排泄率＜20μg/min(30mg/24小時)主動有氧運動(分鐘/周)≥1502型糖尿病的控制目標(biāo)檢測指標(biāo)目標(biāo)值血糖*(mmol/L)空腹4.4-7.0非空腹＜10.0HbA1c(%)＜7.0血壓(mmHg)＜140/80TC(mmol/L)＜4.5HDL-C(mmol/L)男性＞1.0女性＞1.3TG(mmol/L)＜1.5LDL-C(mmol/L)未合并冠心?。?.6合并冠心?。?.8體重指數(shù)(BMI，kg/m2)＜24.0尿白蛋白/肌酐比值(mg/mmol)男性＜2.5(22.0mg/g)女性＜3.5(31.0mg/g)尿白蛋白排泄率＜20μg/min(30.0mg/d)主動有氧運動(分鐘/周)≥150*毛細血管血糖中國2型糖尿病綜合控制目標(biāo)201320102010年版中國2型糖尿病防治指南2013年版中國2型糖尿病防治指南征求意見稿GLU/2014/SL06V1ValiduntilApr.2015目前三十七頁\總數(shù)八十一頁\編于十二點高血糖治療路徑二甲雙胍仍為一線首選取消二/三線的備選路徑充分考慮藥物衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)、療效和安全性等方面的臨床證據(jù)以及我國國情如血糖控制不達標(biāo)(AIC≥7.0%)則進入下一步治療一線藥物治療二線藥物治療三線藥物治療四線藥物治療二甲雙胍α-糖苷酶抑制劑/胰島素促泌劑/噻唑烷二酮類/DPP-4抑制劑基礎(chǔ)胰島素/每日1-2次預(yù)混胰島素基礎(chǔ)胰島素+餐時胰島素/每日3次預(yù)混胰島素類似物基礎(chǔ)胰島素/每日1-2次預(yù)混胰島素α-糖苷酶抑制劑/胰島素促泌劑/噻唑烷二酮類/DPP-4抑制劑/GLP-1受體激動劑α-糖苷酶抑制劑/胰島素促泌劑備選治療路徑主要治療路徑生活方式干預(yù)2013年版中國2型糖尿病防治指南征求意見稿GLU/2014/SL06V1ValiduntilApr.2015目前三十八頁\總數(shù)八十一頁\編于十二點2型糖尿病的降糖藥物治療

(2014ADA)

●

如果沒有禁忌癥且能夠耐受，二甲雙胍是2型糖尿病起始治療的首選藥物?！裨谛略\斷的2型糖尿病患者，如有明顯的高血糖癥狀和/或血糖或A1C水平明顯升高，一開始即考慮胰島素治療，加或不加其他藥物?！袢绻畲竽褪軇┝康姆且葝u素單藥治療在3個月不能達到或維持A1C目標(biāo)，加第二種口服藥物、胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑或胰島素?！褚曰颊邽橹行牡姆桨笐?yīng)該用以指導(dǎo)藥物的選擇。考慮的因素包括有效性、花費、潛在的副作用、對體重的影響、伴發(fā)病、低血糖風(fēng)險和患者的喜好?！裼捎?型糖尿病是一種進行性疾病，大多數(shù)2型糖尿病患者最終需要胰島素治療。

目前三十九頁\總數(shù)八十一頁\編于十二點2型糖尿病治療藥物胰島素增敏劑磺酰脲類雙胍類其他類目前四十頁\總數(shù)八十一頁\編于十二點目前四十一頁\總數(shù)八十一頁\編于十二點一、磺酰脲類甲苯磺丁脲(tolbutamide,D860)

氯磺丙脲(chlorpropamide)

格列本脲(glibenclamide)

格列吡嗪(glipizide)

格列齊特(gliclazipe)

格列美脲(glimepride)

格列喹酮(gliquidone)目前四十二頁\總數(shù)八十一頁\編于十二點藥理作用及機制降血糖內(nèi)源性胰島素釋放增加（胰島β細胞）胰外機制（提高靶細胞對胰島素的敏感性；增強靶細胞上InsR的數(shù)目和親和力；增加外周組織細胞膜上的葡萄糖轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，從而增加對葡萄糖的攝取和利用；降低游離脂肪酸濃度，從而間接提高胰島素的作用）對水排泄的影響格列本脲和氯磺丙脲：促進ADH分泌，抗利尿作用對凝血功能的影響第三代磺酰脲類?？鼓菏寡“鍦p少，粘附力下降，恢復(fù)纖溶酶原的活力目前四十三頁\總數(shù)八十一頁\編于十二點作用機制胰島β細胞上有磺脲受體D+R→DR→阻滯ATP敏感鉀通過，阻止鉀外流→膜去極化→鈣通道開放→鈣內(nèi)流↑→觸發(fā)胞吐作用，胰島素釋放↑目前四十四頁\總數(shù)八十一頁\編于十二點臨床應(yīng)用糖尿病

胰島功能尚存的非胰島素依賴型糖尿?。á蛐停┣覇斡蔑嬍晨刂茻o效者對產(chǎn)生胰島素耐受患者，可減少胰島素用量氯磺丙脲：促進抗利尿激素(AntidiureticHormone,ADH)分泌，治療尿崩癥目前四十五頁\總數(shù)八十一頁\編于十二點不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（大劑量氯磺丙脲）粒細胞減少，黃疸及肝損害持久性低血糖（氯磺丙脲多見）目前四十六頁\總數(shù)八十一頁\編于十二點藥物相互作用Vd小，與血漿蛋白結(jié)合率比較高的藥物（保泰松、青霉素和雙香豆素類）氯丙嗪、糖皮質(zhì)激素、口服避孕藥降低藥效目前四十七頁\總數(shù)八十一頁\編于十二點二、雙胍類甲福明(二甲雙胍)metformin丁福明(丁雙胍)buformin苯乙福明(苯乙雙胍)phenformin目前四十八頁\總數(shù)八十一頁\編于十二點藥理作用

減少食物吸收減少糖原異生促進組織攝取G減少胰高血糖素的釋放目前四十九頁\總數(shù)八十一頁\編于十二點AMPK激動劑AMPK（Adenosine5‘-monophosphate(AMP)-activatedproteinkinase）即AMP依賴的蛋白激酶，是生物能量代謝調(diào)節(jié)的關(guān)鍵分子，是研究糖尿病及其他代謝相關(guān)疾病的核心。它表達于各種代謝相關(guān)的器官中，能被機體各種刺激激活，包括細胞壓力、運動和很多激素及能影響細胞代謝的物質(zhì)。AMPK是機體保持葡萄糖平衡所必需的。藥物分子激活A(yù)MP是一個巨大的挑戰(zhàn)，但其激活能改善由II型糖尿病引起的代謝失衡。目前五十頁\總數(shù)八十一頁\編于十二點臨床應(yīng)用輕癥糖尿病，肥胖病人及單用飲食控制無效者（體重指數(shù)BMI大于35的2型糖尿病患者）本品可單獨用藥，也可與磺脲類或胰島素，特別適合于胰島素抵抗，胰島素或C肽分泌試驗高于正常值的患者。C肽（C-Peptide）又稱連接肽，是胰島β細胞的分泌產(chǎn)物，它與胰島素有一個共同的前體——胰島素原。一個分子的胰島素原經(jīng)酶切后，裂解成一個分子的胰島素和一個分子的C肽。目前五十一頁\總數(shù)八十一頁\編于十二點體重指數(shù)BMI對療效的影響當(dāng)體重指數(shù)（BMI）22～30的糖尿病人，二甲雙胍和安慰劑相比，只有3%的差異；體重指數(shù)（BMI）30-～35糖尿病人，二甲雙胍和安慰劑相比，有16%的差異；對于體重指數(shù)（BMI）大于35的糖尿病患者而言，效果最顯著，高達53%，也就是說二甲雙胍對于肥胖糖尿病人非常有效，而對于不胖的糖尿病人效果比較差。目前五十二頁\總數(shù)八十一頁\編于十二點不良反應(yīng)發(fā)生率高；嚴(yán)格掌握適用癥并限制用量

乳酸性酸血癥及酮尿

應(yīng)進行腎功能監(jiān)測和給藥以最低有效用量為標(biāo)準(zhǔn)，從而來顯著降低乳酸性酸中毒的發(fā)生風(fēng)險。低血糖（胰島素、磺酰脲類藥物合用）目前五十三頁\總數(shù)八十一頁\編于十二點三、胰島素增敏劑為噻唑烷酮類化合物，針對胰島素抵抗，提高機體對胰島素敏感性。羅格列酮rosiglitazone

環(huán)格列酮pioglitazone

吡格列酮ciglitazone

恩格列酮englitazone

目前五十四頁\總數(shù)八十一頁\編于十二點RosiglitazoneRosiglitazone(tradenameAvandia,GlaxoSmithKline)isanantidiabeticdruginthethiazolidinedioneclassofdrugs.Itworksasaninsulinsensitizer,bybindingtothePPARreceptorsinfatcellsandmakingthecellsmoreresponsivetoinsulin.ItismarketedbythepharmaceuticalcompanyGlaxoSmithKline(GSK).Firstreleasedin1999,annualsalespeakedatapproximately$2.5-billionin2006;however,followingameta-analysispublishedintheNewEnglandJournalofMedicinein2007thatlinkedthedrug'susetoanincreasedriskofheartattack,salesplummeted

tojust$9.5-millionin2012.Thedrug'spatentexpiredin2012.目前五十五頁\總數(shù)八十一頁\編于十二點RosiglitazoneDespiterosiglitazone'seffectivenessatdecreasingbloodsugarintype2diabetesmellitus,itsusedecreaseddramaticallyasstudiesshowedapparentassociationswithincreasedrisksofheartattacksanddeath.Adverseeffectsallegedtobecausedby

rosiglitazonewerethesubjectofover13,000lawsuitsagainstGSK;asofJuly2010,GSKhadagreedtosettlementsonmorethan11,500ofthesesuits.InNovember2013,theFDAlifteditsearlierrestrictionsonrosiglitazoneafterreviewingtheresultsoftheRECORDclinicaltrial(asix-year,randomizedcontroltrial),whichfailedtoshowanyofthepreviously-suggestedcardiacrisksassociatedwiththedrug.目前五十六頁\總數(shù)八十一頁\編于十二點藥理作用改善胰島素抵抗、降低高血糖增加肌肉及脂肪組織對胰島素的敏感性而發(fā)揮降糖作用改善脂肪代謝紊亂改善脂肪代謝紊亂對2型糖尿病血管并發(fā)癥的防治作用改善B細胞功能目前五十七頁\總數(shù)八十一頁\編于十二點作用機制競爭性激活過氧化物酶增殖體受體γ(PPARγ)，調(diào)節(jié)胰島素反應(yīng)性基因的轉(zhuǎn)錄活化的PPARγ，可以增加脂肪細胞的總量，提高和改善胰島素的敏感性。增強胰島素信號傳遞。降低脂肪細胞瘦素(leptin)和腫瘤壞死因子-α（TNF-α)的表達。改善B細胞的功能。增加外周組織葡萄糖轉(zhuǎn)運體1及4的轉(zhuǎn)錄及表達，增加葡萄糖的攝取和轉(zhuǎn)運。目前五十八頁\總數(shù)八十一頁\編于十二點臨床應(yīng)用：用于有胰島素抵抗者和II型糖尿病患者，可與其他口服降糖藥合用，6～12周產(chǎn)生最大效應(yīng)。不良反應(yīng)：

嗜睡，肌肉和骨骼痛，頭痛，消化道癥狀及上呼吸道感染；曲格列酮使用中應(yīng)經(jīng)常監(jiān)測肝功能，活動性肝病或轉(zhuǎn)氨酶明顯升高者禁用。目前五十九頁\總數(shù)八十一頁\編于十二點阿卡波糖α-葡萄糖苷酶抑制劑，為口服降糖藥作用弱

機制在小腸上皮刷狀緣與碳水化合物競爭水解碳水化合物的酶，阻止1，4-糖苷鍵水解，使葡萄糖水解減慢，淀粉等分解為葡萄糖減少延緩葡萄糖的吸收降低餐后血糖，輕II型在飲食治療基礎(chǔ)上加用，或胰島素治療而血糖波動大的I型者

。目前六十頁\總數(shù)八十一頁\編于十二點瑞格列奈-餐時血糖調(diào)節(jié)劑機制：通過與胰島B細胞膜上的特異性受體結(jié)合，促進與受體耦聯(lián)的ATP敏感性K+通道關(guān)閉，使細胞膜去極化，從而開放電壓依賴性Ca2+通道，使細胞外Ca2+進入胞內(nèi)，促進儲存的胰島素分泌。特點：其作用快于磺酰脲類，餐時血糖調(diào)節(jié)藥，起效快，約15min，1h達峰值；低血糖較少發(fā)生。T1/21h餐前用藥應(yīng)用：II型糖尿病患者和老年人且適用于糖尿病腎病者。目前六十一頁\總數(shù)八十一頁\編于十二點藥物項目胰島素增敏藥磺酰脲類雙胍類α-葡萄糖苷酶抑制藥促胰島素分泌藥代表藥羅格列酮、吡格列酮甲苯磺丁脲、格列本脲、格列齊特甲福明、苯乙福明阿卡波糖瑞格列奈藥理作用①改善B細胞功能，改善胰島素抵抗，降低高血糖；②改善脂肪代謝紊亂；③防治Ⅱ型糖尿病血管并發(fā)癥；①降糖作用；②抗利尿（格列本脲、氯磺丙脲）；③防治微血管病變（第三代）降糖降糖降糖作用機制競爭性激活PPARγ，調(diào)節(jié)胰島素反應(yīng)性基因轉(zhuǎn)錄①刺激B細胞釋放胰島素；②降低血清糖原水平；③增加胰島素與靶組織結(jié)合能力促進脂肪組織攝取Glu、降低Glu吸收及糖異生，抑制胰高血糖素釋放競爭性結(jié)合糖苷水解酶，減慢糖水解及產(chǎn)生Glu速度，延緩Glu吸收刺激胰島分泌胰島素臨床應(yīng)用胰島素抵抗、Ⅱ型糖尿病胰島功能尚存的Ⅱ型糖尿病、尿崩癥尤適用于輕癥糖尿病合并單純性肥胖患者降低病人餐后血糖Ⅱ型糖尿病，老年糖尿病、糖尿病腎病不良反應(yīng)嗜睡、頭痛、消化道反應(yīng)、肝毒性（曲格列酮）過敏、消化道癥狀、肝損、神經(jīng)痛乳酸性酸血癥、酮血癥胃腸道反應(yīng)較少目前六十二頁\總數(shù)八十一頁\編于十二點目前最新上市的2型糖尿病治療藥物Glucagon-likepeptide-1agonistDipeptidylpeptidase-4inhibitorSGLT-2inhibitor目前六十三頁\總數(shù)八十一頁\編于十二點Glucagon-likepeptide-1agonist

Exenatide(Byetta/Bydureon),licensedin2005/2012

Liraglutide(Victoza),licensed2010

Lixisenatide(利西拉肽，Lyxumia),licensedinEU2013

Albiglutide,(阿必魯肽，Eperzan)licensedinEurope2014

dulaglutide,onceweekly，2014目前六十四頁\總數(shù)八十一頁\編于十二點人GLP-1功能調(diào)節(jié)DatafromFlintA,etal.JClinInvest.1998;101:515-520;

DatafromLarssonH,etal.

ActaPhysiolScand.1997;160:413-422

DatafromNauckMA,etal.Diabetologia.1996;39:1546-1553;DatafromDruckerDJ.Diabetes.1998;47:159-169Stomach:

HelpsregulategastricemptyingBrain:Promotessatietyand

reducesappetiteLiver

Glucagon

reduceshepaticglucoseoutputBetacellsEnhancesglucose-dependentinsulinsecretionAlphacells:

Postprandial

glucagonsecretionGLP-1:Secretedupontheingestionoffood目前六十五頁\總數(shù)八十一頁\編于十二點GLP-1生理功能葡萄糖依賴性刺激胰島素分泌抑制胰高血糖素分泌延緩胃排空時間增加飽腹感，降低食欲目前六十六頁\總數(shù)八十一頁\編于十二點胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑，在體內(nèi)結(jié)合并激活GLP-1受體（G蛋白偶聯(lián)受體），通過cAMP和/或其它細胞內(nèi)信號通路增加葡萄糖依賴性的胰島素合成和胰腺β細胞的胰島素分泌，增加胰島素敏感性，抑制胰高血糖素過量分泌并且能夠延緩胃排空。此類藥物注射后可葡萄糖依賴性的促胰島素分泌，不易發(fā)生低血糖事件，并可降低患者體重。GLP-1受體激動劑目前六十七頁\總數(shù)八十一頁\編于十二點DPP-4抑制劑DPP-IV=dipeptidylpeptidaseIVAdaptedfromDruckerDJExpertOpinInvestDrugs2003;12(1):87–100;AhrénBCurrDiabRep2003;3:365–372.68目前六十八頁\總數(shù)八十一頁\編于十二點DPP-4即二肽基肽酶-4，它可以快速水解腸促胰島激素胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）和葡萄糖依賴性促胰島素釋放肽（GIP），產(chǎn)生非活性產(chǎn)物。DPP-4抑制劑可以選擇性抑制DPP-4活性，延長內(nèi)源性GLP-1和GIP的作用時間，刺激胰島β細胞再生，促進胰島素分泌，減少胰高血糖素分泌，從而降低血糖水平。該類藥物極少增加體重，很少發(fā)生低血糖事件，無嚴(yán)重的胃腸道反應(yīng)，患者依從性和順應(yīng)性好，不良反應(yīng)少。DPP-4抑制劑目前六十九頁\總數(shù)八十一頁\編于十二點Januvia(sitagliptin)Merck&Co2006US/2007EUGalvus/Equa(vildagliptin)Novartis2008EUbutnotUSOnglyza(saxagliptin)Bristol-MyersSquibb/AstraZeneca2009US/2009EUTradjenta/Trajenta/Trazenta(linagliptin)BoehringerIngelheim/EliLilly2011US/2011EUNesina(alogliptin)Takeda2013US/2013EU/2010JapanTeneligliptinDaiichiSankyoCoLtd2012JapananagliptinJWPharmaceutical2012Japan已上市DPP4抑制劑70目前七十頁\總數(shù)八十一頁\編于十二點鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2（SGLT2）抑制劑，通過抑制腎小管中糖的再吸收，增加尿液中糖的排泄，從而達到降低血糖的目的。其獨特的降糖機制，適用于對口服降糖藥耐受的2型糖尿病患者或者作為胰島素類藥物的替代藥，并且可以和口服降糖藥或胰島素類藥物合用，另外也可用于1型糖尿病患者的血糖控制。SGLT-2抑制劑目前七十一頁\總數(shù)八十一頁\編于十二點SGLT-2抑制劑About90%offiltratedglucoseisre-absorbedbySGLT-2locatedatS1segmentofproximaltubule.目前七十二頁\總數(shù)八十一頁\編于十二點dapagliflozinAstraZeneca2