化學(xué)治療藥專題知識培訓(xùn)

化學(xué)治療藥專題知識培訓(xùn)化學(xué)治療藥專題知識培訓(xùn)第1頁化學(xué)治療藥分類喹諾酮類抗菌藥抗結(jié)核病藥磺胺類抗菌藥抗真菌藥品

抗病毒藥抗寄生蟲病藥品化學(xué)治療藥專題知識培訓(xùn)第2頁第一節(jié)、喹諾酮類藥品QuinoloneAntimicrobialAgents化學(xué)治療藥專題知識培訓(xùn)第3頁★30-40年代磺胺藥品上市，開創(chuàng)了人工合成抗感染疾病化療藥品新紀(jì)元.合成5500個化合物，20余種藥品上市★

40年代抗生素發(fā)覺，成為一類治療感染疾病藥品。形成生物發(fā)酵取得天然抗生素藥品10余種★在抗虐藥氯喹結(jié)構(gòu)改造中，于1962年找到新型結(jié)構(gòu)萘啶酸含有抗菌活性，開創(chuàng)了化療藥品新領(lǐng)域。至78年合成十幾萬化合物，上市10余種藥品一、發(fā)展化學(xué)治療藥專題知識培訓(xùn)第4頁★70年代吡哌酸臨床用于治療由G-引發(fā)泌尿系、腸道、耳道感染?！?/p>

1978年諾氟沙星（氟哌酸）上市加速了含氟喹諾酮發(fā)展，使一大類如環(huán)丙、氧氟、左氧、美洛等出現(xiàn)，成為多年來治療感染疾病新型結(jié)構(gòu)藥品——喹諾酮類藥品，含氟喹諾酮藥品上市10余種?；瘜W(xué)治療藥專題知識培訓(xùn)第5頁

NNCOOHHNFOH3COCH3NNCOOHHNFOCH3

GatifloxacinPefloxacin

NNCOOHNFOH3CONNCOOHHNFOFNH2H3CCH3

ofloxacinSparfloxacin

加替沙星諾氟沙星司帕沙星氧氟沙星CH3當(dāng)前臨床使用藥品化學(xué)治療藥專題知識培訓(xùn)第6頁

NNNCOOHFOH2NNH3CO

Gemifloxacin

NNCOOHFOOCH3NHHH

NCOOHFONHNH3CCH3

MoxifloxacinGrepafloxacin

格帕沙星吉米沙星莫西沙星△環(huán)丙沙星結(jié)構(gòu)改造得到藥品化學(xué)治療藥專題知識培訓(xùn)第7頁抗菌譜廣：G+,G-,肺炎支原體,肺炎衣原體,厭氧菌,

分支桿菌（抗結(jié)核）,軍團(tuán)菌等作用機(jī)制：抑制細(xì)菌DNA合成,和DNA螺旋酶結(jié)合口服生物利用度高：藥動學(xué)特征,體內(nèi)代謝穩(wěn)定,t1/2長,方便對組織和吞噬細(xì)胞滲透強(qiáng),體內(nèi)分布廣,適應(yīng)癥廣。由一代作用于泌尿系,腸道到三代全身各系統(tǒng)疾病治療,對腦膜炎,骨髓炎疾病有作用抗菌譜是由G-

到G+二、喹諾酮類藥用途化學(xué)治療藥專題知識培訓(xùn)第8頁抗菌作用:和β-內(nèi)酰胺類比,對G+弱（尤其腸球菌,

鏈球菌等;耐藥菌出現(xiàn),縮短藥品生命周期胃腸道副作用:惡心,嘔吐等,加替沙星副作用小中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用:頭痛,眩暈等（發(fā)生率＜0.5%）皮膚及光敏毒性:引發(fā)紅斑,瘙癢皮膚病,發(fā)生率＜1%,

暴露在陽光下皮膚可能出現(xiàn)紅斑、皰疹軟骨毒性:對未成熟關(guān)節(jié)軟骨抑制作用,16歲以下禁用因與Mg發(fā)生螯合，兒童缺Mg，關(guān)節(jié)軟骨生長受阻缺點(diǎn)：化學(xué)治療藥專題知識培訓(xùn)第9頁三、喹諾酮類分類A、B環(huán)稠合而成A環(huán)：芳香雜環(huán)，4-酮-3-羧酸吡啶衍生物X：C原子或雜原子N1：有取代基B環(huán)：芳環(huán)、雜環(huán)（含取代基）1、結(jié)構(gòu)通式化學(xué)治療藥專題知識培訓(xùn)第10頁1）作用G-：吡咯酸為代表作用時間短、中樞作用大、耐藥、臨床意義小為吡啶并嘧啶酸結(jié)構(gòu)，屬第一代，用于腸道、泌尿系2、按抗菌譜分類化學(xué)治療藥專題知識培訓(xùn)第11頁2）作用G+：吡哌酸泌尿系、腸道感染，對綠膿桿菌有作用屬二代類代表，為吡啶并嘧啶酸結(jié)構(gòu)1974年上市化學(xué)治療藥專題知識培訓(xùn)第12頁3）作用G+、G-

、支原、衣原等病菌氟哌酸、環(huán)丙沙星為代表，對G-作用強(qiáng)用于G-引發(fā)全身系統(tǒng)感染屬三代類代表，為喹啉羧酸類結(jié)構(gòu)80年代上市化學(xué)治療藥專題知識培訓(xùn)第13頁左氧氟沙星對G+,G-,支原,衣原等病菌全身各系統(tǒng)感染有效NNCOOHNFOH3COCH3

NNCOOHHNFOH3COCH3加替沙星抗菌譜同三代但光敏毒性小,稱四代化學(xué)治療藥專題知識培訓(xùn)第14頁①萘啶酸類

(Naphthyridinicacids)②噌啉羧酸類

(Cinnolinicacids)③吡啶并嘧啶羧酸

(Pyridopyrimidinicacid)④喹啉羧酸類

(Quinolinicacids)喹諾酮類藥品按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類化學(xué)治療藥專題知識培訓(xùn)第15頁吡啶并嘧啶羧酸:吡哌酸

NNNCH3COOHON喹啉羧酸類:諾氟沙星

NNHNOFCOOHCH3

結(jié)構(gòu)類型

NNH3CCOOHOCH3萘啶酸類:依諾沙星

NNOOOCOOHCH3噌啉羧酸類:西諾沙星化學(xué)治療藥專題知識培訓(xùn)第16頁吡啶并嘧啶羧酸:吡哌酸

喹啉羧酸類:諾氟沙星

NNNCH3COOHON

NNHNOFCOOHCH3

結(jié)構(gòu)分類

NNH3CCOOHOCH3萘啶酸類:依諾沙星

NNOOOCOOHCH3噌啉羧酸類:西諾沙星化學(xué)治療藥專題知識培訓(xùn)第17頁1、4-酮-3羧酸必須基團(tuán)2、A、B環(huán)必須稠合3、C-5被NH2取代，活性增加4、C-6引入F，活性增加5、C-7引入側(cè)鏈，抗菌譜廣其中哌嗪活性最強(qiáng)6、C-8引入不一樣基團(tuán)，毒性不同，F(xiàn)大；OCH3小7、C-1為乙基或其電子等排，活性強(qiáng)四、喹諾酮類構(gòu)效關(guān)系化學(xué)治療藥專題知識培訓(xùn)第18頁

保持對革蘭陰性菌高度活性化學(xué)治療藥專題知識培訓(xùn)第19頁改進(jìn)對革蘭陽性菌活性化學(xué)治療藥專題知識培訓(xùn)第20頁增加抗厭氧菌活性化學(xué)治療藥專題知識培訓(xùn)第21頁1974-90年全球上市喹諾酮藥7個氟哌,培氟,環(huán)丙,氧氟,美洛,依諾等1991-年9個司帕、左氧、氟羅、曲伐等當(dāng)前臨床研究中50余種：方向增加對G+作用改進(jìn)藥動學(xué)，提升生物利用度降低光敏毒性，如04年上市加替沙星研究新結(jié)構(gòu)：N-1非N；C-6非F；C-7連C五、新藥研究概況化學(xué)治療藥專題知識培訓(xùn)第22頁50年代:四環(huán)素大量使用,出現(xiàn)四環(huán)素牙,兒童孕婦禁用56-60年:反應(yīng)停在日本,歐美用于妊娠反應(yīng),

產(chǎn)生大量海豹胎兒。70-80年代:慶大霉素大量使用,造成耳聾患者01年:感冒藥中含PPA（苯丙醇胺),引發(fā)心血管疾病曲伐沙星退市:07年魚腥草等中藥制劑,因過敏性停產(chǎn)醫(yī)藥界藥品不良反應(yīng)事件所以新藥上市后再評價(jià)，不良反應(yīng)檢測主要性化學(xué)治療藥專題知識培訓(xùn)第23頁六、經(jīng)典藥品：吡哌酸性質(zhì)：酸堿兩性作用：泌尿、腸道、耳道感染結(jié)構(gòu)改造：氯喹（結(jié)構(gòu)P299）→7-氯-1-乙基-4-氧代-喹啉-3-羧酸（有抗菌作用）→萘啶酸（結(jié)構(gòu)P299）→結(jié)構(gòu)修飾找到吡哌酸，哌嗪引入，堿性及極性增加，抗菌作用也增加結(jié)構(gòu)及名稱化學(xué)治療藥專題知識培訓(xùn)第24頁結(jié)構(gòu)改造：由抗虐藥氟甲喹P301，含F(xiàn)有弱抗G-菌作用，其為先導(dǎo)物，引入哌嗪，得到含F(xiàn)喹諾酮類藥結(jié)構(gòu)環(huán)丙沙星化學(xué)名：1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸（1-cyclopropyl-6-fluoro-1，4-dihydro-4-oxo-7-(piperazin-1-yl)-3-quinolinecarboxylicacid）化學(xué)治療藥專題知識培訓(xùn)第25頁環(huán)丙沙星合成付克反應(yīng)（親核加成）、氧化、酰氯化縮合反應(yīng)（OH-）酯水解、脫羧（為脫水劑）與原甲酸三乙酯縮合醚與胺基物作用成胺類成環(huán)（OH-

下脫HCl）鹵代烴成胺反應(yīng)化學(xué)治療藥專題知識培訓(xùn)第26頁環(huán)丙沙星合成

化學(xué)治療藥專題知識培訓(xùn)第27頁左氧氟沙星levofloxacin化學(xué)名：(S)-(-)-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-10-(4-甲基-l-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并噁嗪-6-羧酸((S)9-Fluoro-2,3-dihydro-3-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de]-1,4-benzoxazine-6-carboxylicacid)。化學(xué)治療藥專題知識培訓(xùn)第28頁左氧氟沙星抗菌作用大于其右旋體8～128倍這歸因它們對DNA螺旋酶活性不一樣左氧氟沙星較氧氟沙星含有:

活性是后者2倍水溶性是后者8倍，更易制成注射劑毒副作用小，為喹諾酮類己上市藥中最小者左氧氟沙星特點(diǎn)化學(xué)治療藥專題知識培訓(xùn)第29頁第二節(jié)、抗結(jié)核藥品(Tuberculostatics)化學(xué)治療藥專題知識培訓(xùn)第30頁一、抗結(jié)核藥分類抗生素類合成類

異煙肼、乙胺丁醇、對氨基水楊酸鏈霉素、利福平、利福噴丁代表藥化學(xué)治療藥專題知識培訓(xùn)第31頁1.結(jié)構(gòu)及名稱：2.結(jié)構(gòu)區(qū)分

煙酰胺尼可剎米寫出結(jié)構(gòu)及作用二、異煙肼4-吡啶甲酰肼(4-Pyridinecarboxylicacidhydrazide)

化學(xué)治療藥專題知識培訓(xùn)第32頁3.性質(zhì)1)-NH-NH2→還原性在AgNO3；Br2條件下成COOH2)+醛酮→腙3)與Mn+絡(luò)合化學(xué)治療藥專題知識培訓(xùn)第33頁對氨基水楊酸、5-氨基水楊酸、水楊酰胺抗結(jié)核結(jié)構(gòu)專屬性強(qiáng)三、對氨基水楊酸藥理作用有何不一樣化學(xué)治療藥專題知識培訓(xùn)第34頁四、帕司煙肼(Pasiniazid)★對氨基水楊酸與異煙肼共服,可降低異煙肼乙?；?增加異煙肼在血漿中水平,對于乙?；俣瓤觳∪?含有實(shí)用價(jià)值★將二者制成復(fù)合物用于臨床化學(xué)治療藥專題知識培訓(xùn)第35頁

★C-1位環(huán)丙基取代,再增加親脂性活性降低

★

C-6、C-8位-F取代,C-8位也可為-OCH3取代

★

C-7位雜環(huán)取代,多為哌嗪或吡咯衍生物

★代表藥:莫西沙星、司氟沙星、環(huán)丙、氧氟抗結(jié)核活性喹諾酮藥有以下結(jié)構(gòu)特征五、喹諾酮抗結(jié)核藥品化學(xué)治療藥專題知識培訓(xùn)第36頁氨基糖苷類:鏈霉素(Streptomycin)

卡那霉素(Kanamycin)大環(huán)內(nèi)酰胺類:利福平(Rifamycin)

利福噴丁(Rifapentine)其它類抗生素:環(huán)絲氨酸(Cycloserin)

紫霉素(Viomycin)

卷曲(卷須)霉(Capreomycin)抗結(jié)核抗生素化學(xué)治療藥專題知識培訓(xùn)第37頁六、大環(huán)內(nèi)酰胺類抗生素★由鏈絲菌發(fā)酵產(chǎn)生,有RifamycinB、O、S、SV和X★結(jié)構(gòu)為27個原子大環(huán)內(nèi)酰胺環(huán),環(huán)含一個萘核組成平面芳香核個別與立體脂肪鏈相連形成橋環(huán)(P312)★呈堿性、性質(zhì)不穩(wěn)定★天然物抗菌作用弱★結(jié)構(gòu)改造進(jìn)行半合成得到利福平化學(xué)治療藥專題知識培訓(xùn)第38頁利福平（Rifampin甲哌利福霉素）含27個原子內(nèi)酰胺環(huán)結(jié)構(gòu)半合成抗生素★紅色結(jié)晶粉末,遇光易變質(zhì),水溶液易氧化,活性降低★不一樣溶劑重結(jié)晶得兩種晶型,1-型結(jié)晶穩(wěn)定,活性高★含1，4-萘二酚結(jié)構(gòu)，顯酸性，遇OH-易氧化成對醌物★含哌嗪顯堿性★故本品酸度應(yīng)在pH4~6.5范圍內(nèi)★對其結(jié)構(gòu)改造——合成利福噴丁化學(xué)治療藥專題知識培訓(xùn)第39頁利福平（Rifampin甲哌利福霉素）結(jié)構(gòu)化學(xué)治療藥專題知識培訓(xùn)第40頁第三節(jié)磺胺類藥品及抗菌增效劑（SulfonamidesandAntibacterialSynergists）化學(xué)治療藥專題知識培訓(xùn)第41頁開創(chuàng)了用化學(xué)藥品治療感染疾病新紀(jì)元建立了抗代謝學(xué)說磺胺藥品及其增效劑對醫(yī)藥兩大貢獻(xiàn)化學(xué)治療藥專題知識培訓(xùn)第42頁★磺胺藥母核為對氨基苯磺酰胺(磺胺,Sulfanilamide)★早為合成偶氮染料中間體,1908年合成,無人注意它醫(yī)療價(jià)值★1932年,Domagk發(fā)覺含有磺胺結(jié)構(gòu)片段磺胺米柯定Sulfamidochrysoidine(鹽酸鹽為百浪多息,Prontosil),能夠使鼠、兔免受鏈球菌和葡萄球菌感染,并第二年匯報(bào)了第一例用Prontosil治療葡萄球菌引發(fā)敗血癥，引發(fā)了世界范圍極大興趣★為克服其水溶性小,毒性大缺點(diǎn)，又合成了可溶性百浪多息(ProntosilSoluble)，取得很好治療效果。一、發(fā)展化學(xué)治療藥專題知識培訓(xùn)第43頁SulfanilamideSulfamidochrysoidineProntosilSoluble化學(xué)治療藥專題知識培訓(xùn)第44頁基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)5500化合物成為藥品有20余種：SMZ等1932年發(fā)覺染料百浪多息有抗葡萄球菌作用認(rèn)為是-N=N-作用其代謝物：體內(nèi)外都有活性化學(xué)治療藥專題知識培訓(xùn)第45頁作用機(jī)制微生物生長過程二氫喋啶焦磷酸酯二氫葉酸四氫葉酸嘌呤、嘧啶蛋白質(zhì)細(xì)菌磺胺TMPPABA二氫葉酸合成酶二氫葉酸還原酶化學(xué)治療藥專題知識培訓(xùn)第46頁磺胺藥抑制了二氫葉酸合成酶—×—二氫葉酸TMP抑制了二氫葉酸還原酶—×—四氫葉酸磺胺與PABA（對氨基苯甲酸）競爭二氫葉酸合成酶，為何分子大小、電荷分布相同性化學(xué)治療藥專題知識培訓(xùn)第47頁1、基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)：2、磺酰氨基N上H不可同時被取代3、芳胺N上H被取代，進(jìn)入體內(nèi)可代謝游離出

NH2才有作用4、苯環(huán)上無其它取代基構(gòu)效關(guān)系化學(xué)治療藥專題知識培訓(xùn)第48頁作用：t1/2長，2次/1天服藥

SMZ+TMP=5:1百分比抗菌譜廣經(jīng)典藥品：SMZ（磺胺甲基異噁唑）結(jié)構(gòu):化學(xué)名:4-氨基-N-(5-甲基-3-異噁唑基-苯磺酰胺(4-Amino-N-(5-methyl-3-isoxazolyl)benZenesulfonamide)化學(xué)治療藥專題知識培訓(xùn)第49頁

抗菌增效劑TMP（甲氧芐啶):磺胺增效劑，使細(xì)菌生長受雙重阻止作用丙磺舒:抑制有機(jī)酸排泄，增加藥品在血中濃度與β-內(nèi)酰胺類抗生素適用有增效作用克拉維酸:β-內(nèi)酰胺類抗生素增效劑甲氧芐啶(trimethoprim)化學(xué)治療藥專題知識培訓(xùn)第50頁第四節(jié)抗真菌藥品(AntifugalDrugs)化學(xué)治療藥專題知識培訓(xùn)第51頁抗真菌藥真菌感染多見皮膚、指甲等淺表部成癬免役功效低下、重感染、重創(chuàng)等大量用抗生素，易產(chǎn)生二重感染，多見真菌感染，是深部感染?；瘜W(xué)治療藥專題知識培訓(xùn)第52頁抗真菌抗生素合成抗真菌藥氮唑類咪唑類三氮唑類非氮唑類代表藥分類化學(xué)治療藥專題知識培訓(xùn)第53頁兩性霉素B

AmphotericinB為多烯結(jié)構(gòu)抗生素含-NH2和-COOH，有酸堿兩性用于深部感染腎毒性大化學(xué)治療藥專題知識培訓(xùn)第54頁為麥角甾醇生物合成抑制劑結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：含1或2個咪唑或三氮唑結(jié)構(gòu)唑環(huán)結(jié)構(gòu)中N與芳烴相連芳烴上多連有1個或2個X原子氮唑類抗真菌藥化學(xué)治療藥專題知識培訓(xùn)第55頁益康唑

econazole酮康唑ketoconazole咪唑類藥品

咪康唑

miconazole化學(xué)治療藥專題知識培訓(xùn)第56頁伊曲康唑itraconazole氟康唑fluconazole三氮唑類藥品化學(xué)治療藥專題知識培訓(xùn)第57頁合成：P324

付克反應(yīng)

LiAlH4選擇性還原C=O——C-OH掌握常見藥結(jié)構(gòu)特點(diǎn)P302硝酸益康唑econazole

化學(xué)名稱P323化學(xué)治療藥專題知識培訓(xùn)第58頁第五節(jié)抗病毒藥品

AntiviralAgents化學(xué)治療藥專題知識培訓(xùn)第59頁三環(huán)胺類：金剛烷胺感冒藥中核苷類：病毒唑、阿昔洛韋拉米夫定（賀普?。┢渌悾⒓姿徕c）分類化學(xué)治療藥專題知識培訓(xùn)第60頁金剛烷胺類

Amantadine為對稱三環(huán)狀胺，可抑制病毒顆粒穿入宿主細(xì)胞，也能夠抑制病毒早期復(fù)制和阻斷病毒脫殼及核酸宿主細(xì)胞侵入.感冒藥化學(xué)治療藥專題知識培訓(xùn)第61頁利巴韋林Ribavirin化學(xué)名：★1-b-D-呋喃核糖基-1H-1,2,4-三氮唑-3-羧酰胺★

1-b-D-ribofuranosyl-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide★又稱為三氮唑核苷★病毒唑（Virazole）化學(xué)治療藥專題知識培訓(xùn)第62頁1972年發(fā)覺其有抗菌活性外,在體外有一定抗病毒活性但抗病毒活性小,抗病毒譜很窄結(jié)構(gòu)改造合成一系列b-D-呋喃核糖咪唑和1,2,4-三氮唑核苷衍生物體外動物試驗(yàn)表明:Ribavirin對呼吸道合皰病毒、流感病毒、甲肝病毒、腺病毒等各種RNA和DNA病毒都有顯著抑制作用，是一個效果良好廣譜抗病毒藥品化學(xué)治療藥專題知識培訓(xùn)第63頁Ribavirin進(jìn)入被病毒感染細(xì)胞后快速被磷酸化，其產(chǎn)物作為病毒合成酶競爭性抑制劑，抑制肌苷單磷酸脫氫酶、DNA多聚酶、流感病毒RNA聚合酶和mRNA鳥苷轉(zhuǎn)移酶，從而引發(fā)細(xì)胞內(nèi)鳥苷三磷酸降低，損害病毒RNA和蛋白合成，使病毒復(fù)制與傳輸受抑制。X-射線晶體衍射也表明，Ribavirin晶體構(gòu)象與鳥嘌呤核苷非常相同。化學(xué)治療藥專題知識培訓(xùn)第64頁齊多夫定Zidovudine1964年合成,曾做抗癌劑后研究有抗鼠逆轉(zhuǎn)錄酶活性1972年進(jìn)行抑制單純皰疹病毒復(fù)制研究1984年發(fā)覺對人免疫缺點(diǎn)病毒（HIV）有抑制作用1987年被同意作為第一抗艾滋病毒藥品上市

化學(xué)治療藥專題知識培訓(xùn)第65頁苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑化學(xué)治療藥專題知識培訓(xùn)第66頁

名稱：9-（2-羥乙氧甲基）鳥嘌呤（2-Amino-1,9-dihydro-9-[(2-hydroxyethoxy)methyl]-6H-purin-6-one）結(jié)構(gòu)改造(因生物利用度低):C-9位側(cè)鏈,P334；更昔洛韋、噴昔洛韋、法昔洛韋為衍生物伐昔洛韋為前藥結(jié)構(gòu)：為開環(huán)核苷類阿昔洛韋化學(xué)治療藥專題知識培訓(xùn)第67頁開環(huán)核苷類抗病毒藥品化學(xué)治療藥專題知識培訓(xùn)第68頁第六節(jié)抗寄生蟲藥

AntiparasiticDrugs化學(xué)治療藥專題知識培訓(xùn)第69頁概述★寄生蟲病是動物性寄生物侵入宿主體內(nèi)引發(fā)常見病★抗寄生蟲藥可殺滅或驅(qū)除寄生蟲,在防治疾病綜合治理措置中必不可少★常見寄生蟲:腸蟲、血吸蟲、瘧原蟲、阿米巴、滴蟲等,其中血吸蟲病、瘧疾、鉤蟲病最常見★理想藥品是既能選擇性地抑制或殺滅病原體或寄生蟲,又對宿主體作用小,安全

化學(xué)治療藥專題知識培訓(xùn)第70頁抗血吸藥驅(qū)腸蟲藥抗瘧原蟲藥分類化學(xué)治療藥專題知識培訓(xùn)第71頁★常見腸道寄生蟲：蛔蟲、鉤蟲、蟯蟲、滌蟲及鞭蟲★作用機(jī)理：麻痹腸道寄生蟲神經(jīng)肌肉,使蟲體失去附著于宿主腸壁能力而排出體外★理想驅(qū)腸蟲藥：選擇性作用于腸壁、人體吸收少、毒性小、對腸道黏膜刺激小一、驅(qū)腸蟲藥化學(xué)治療藥專題知識培訓(xùn)第72頁

咪唑類——左旋咪唑、阿苯達(dá)唑哌嗪類——枸櫞酸哌嗪萜類——川柬素嘧啶類——噻嘧啶按結(jié)構(gòu)分類化學(xué)治療藥專題知識培訓(xùn)第73頁單環(huán)編號(含2個雜原子):O-S-NH-N次序稠雜環(huán):

母環(huán)確定:雜環(huán)/芳環(huán)----雜環(huán)雜環(huán)/雜環(huán)----N-O-S次序含多雜原子---雜原子種類多稠邊編號:母環(huán)各邊以a、b、c標(biāo)識取代環(huán)各邊以1、2、3、4標(biāo)識命名：取代環(huán)名稱并[數(shù)字-字母]母環(huán)名稱雜環(huán)命名規(guī)則化學(xué)治療藥專題知識培訓(xùn)第74頁取代環(huán)稠邊表示：次序相同，數(shù)字由小到大次序相返，數(shù)字由大到小舉例化學(xué)治療藥專題知識培訓(xùn)第75頁鹽酸左旋咪唑命名：S（-）-2、3、5、6-四氫-6-苯基咪唑并[2,1-b]噻唑鹽酸鹽結(jié)構(gòu)化學(xué)治療藥專題知識培訓(xùn)第76頁阿苯達(dá)唑名稱N-［5-（丙硫基）-1H-苯并咪唑-2-基］氨基甲酸甲酯[5-(Propylthio)-1H-benzimidazol-2-yl]carbamicacidmethylester結(jié)構(gòu)化學(xué)治療藥專題知識培訓(xùn)第77頁二、抗血吸蟲病藥品(一)概述其在世界流行，影響人類健康主要疾病血吸蟲分為曼氏、埃及、日本血吸蟲，中國多見后者?；瘜W(xué)治療藥專題知識培訓(xùn)第78頁血吸蟲成蟲寄生在人體門靜脈系統(tǒng)產(chǎn)卵后隨糞便排出，遇水孵出毛蚴毛蚴鉆入中間宿主體釘螺體內(nèi)并繼續(xù)發(fā)育成尾蚴進(jìn)入水中人下水時，尾蚴從皮膚或黏膜鉆入人體內(nèi)，發(fā)育成蟲疾病防治：滅釘螺切斷轉(zhuǎn)播路徑化學(xué)治療藥專題知識培訓(xùn)第79頁銻劑：酒石酸銻鉀，1918年發(fā)覺，療效確切；后開發(fā)三價(jià)葡萄糖酸銻鉀、沒石子酸銻鉀等均因毒性大，被淘汰非銻劑：1962年我國合成呋喃丙胺用于治療日本血吸蟲病德國研發(fā)吡喹酮為廣譜驅(qū)蟲藥，對日本血吸蟲作用最強(qiáng)（二）分類：化學(xué)治療藥專題知識培訓(xùn)第80頁呋喃丙胺（三）吡喹酮1.結(jié)構(gòu)化學(xué)治療藥專題知識培訓(xùn)第81頁4H-吡嗪并[2,1-a]異喹啉2H-吡嗪并[2,1-a]異喹啉哌嗪吡嗪異喹啉2.雜環(huán)命名化學(xué)治療藥專題知識培訓(xùn)第82頁3.名稱2-環(huán)己烷甲?；?1.2.3.6.7.11b-六氫-4H-吡嗪并[2.1-a]異喹啉-4-酮化學(xué)治療藥專題知識培訓(xùn)第83頁4.合成1、Reissert反應(yīng)反應(yīng)歷程

親電1,2加成化學(xué)治療藥專題知識培訓(xùn)第84頁還原、重排反應(yīng)一步三反應(yīng)：一個雙鍵還原成單鍵使-C≡N還原成-CH2-NH2化學(xué)治療藥專題知識培訓(xùn)第85頁發(fā)生分子內(nèi)重排反應(yīng),R-C+=O轉(zhuǎn)入C1位1,4重排第三步:異喹啉環(huán)上N成酰胺,ClCH2COClP339第四步:環(huán)合.脫HCl第五步:H+側(cè)鏈酰胺水解化學(xué)治療藥專題知識培訓(xùn)第86頁為何Reissert反應(yīng)用苯甲酰氯,而不用環(huán)己烷甲酰氯,因是親電反應(yīng),后者親電性差第六步:?；磻?yīng)化學(xué)治療藥專題知識培訓(xùn)第87頁三、抗瘧藥瘧疾傳輸是由蚊子帶著瘧原蟲傳輸開最早抗瘧藥是從植物金雞納樹皮中提取奎寧,其產(chǎn)于美洲,其發(fā)覺開辟了抗瘧藥化學(xué)研究.化學(xué)治療藥專題知識培訓(xùn)第88頁喹啉類：奎寧(Quinine)

氯喹（Chloroquine）青蒿素類：蒿甲醚（Artemether）嘧啶類：乙胺嘧啶(Pyrimethamine)（一）按結(jié)構(gòu)分類按結(jié)構(gòu)分類化學(xué)治療藥專題知識培訓(xùn)第89頁（二）喹啉類抗瘧藥品4-喹啉甲醇類：奎寧(Quinine)4-氨基喹啉類：氯喹（Chloroquine）8-氨基喹啉類：伯氨喹(Primaquine)喹啉類抗瘧藥品歷史悠久,種類較多在抗瘧藥品中舉足輕重按結(jié)構(gòu)深入分為化學(xué)治療藥專題知識培訓(xùn)第90頁新藥研究合成4位或8位含堿性脂肪鏈喹啉衍生物,得到

4-氨基喹啉衍生物氯喹8-氨基喹啉衍生物伯胺喹(三)奎寧結(jié)構(gòu)改造奎寧化學(xué)治療藥專題知識培訓(xùn)第91頁

★以氯喹為先導(dǎo)物,保留7-氯喹啉個別,改造發(fā)覺咯萘啶和哌喹,臨床用H3PO4鹽,P343

含有高效、速效、低毒特點(diǎn)，是我國自創(chuàng)藥★因瘧原蟲生長所需葉酸靠本身合成據(jù)2,4-二氨基嘧啶可抑制瘧原蟲二氫葉酸還原酶設(shè)計(jì)合成一類阻斷瘧原蟲合成葉酸嘧啶衍生物其中乙胺嘧啶作用強(qiáng)化學(xué)治療藥專題知識培訓(xùn)第92頁以芴環(huán)取代喹啉環(huán),研制出苯芴醇(Benflumetol)為我國自創(chuàng)藥P3421971年我國從植物黃花蒿中得到青蒿素。1983年全合成，開辟了不含氮新型抗瘧藥結(jié)構(gòu)研究奎寧體內(nèi)代謝,喹啉環(huán)2位易被氧化，活性降低引入性質(zhì)穩(wěn)定-CF3,并簡化C-4位喹核堿環(huán)開發(fā)了甲氟喹(Mefloquine),WTO認(rèn)為是安全,低毒,活性高新抗瘧藥P342化學(xué)治療藥專題知識培訓(xùn)第93頁(四)奎寧2.性質(zhì)：1)遇光變色

2)含*C，3、4、8、9；有光學(xué)活性，左旋體活性強(qiáng)

3)堿性：二元堿,喹核堿堿性＞喹啉臨床用硫酸鹽SP3雜化SP2雜化喹啉環(huán)喹核堿1.結(jié)構(gòu)化學(xué)治療藥專題知識培訓(xùn)第94頁3.C9-OH與氯甲酸乙酯（ClCOOC2H5）成奎寧碳酸乙酯消除奎寧苦味,是前藥,稱無味奎寧,適合兒童4.奎寧與四環(huán)素成復(fù)合制劑,治療瘧疾，效果好5.從金雞納樹皮得到四種光學(xué)異構(gòu)體:P341

奎寧奎尼丁辛可尼丁辛可寧(3R