丹參三七不同配比的多目標(biāo)模糊優(yōu)化

丹參、三七不同配比的多目標(biāo)模糊優(yōu)化研究*商洪才?1李梢?2高秀梅1指導(dǎo)：張伯禮1王永炎31天津中醫(yī)學(xué)院中醫(yī)藥研究中心，天津，300193；2清華大學(xué)生物信息學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京，100084；3中國(guó)中醫(yī)研究院，北京，100700摘要：目的：針對(duì)方劑配伍研究中最優(yōu)劑量配比的分析和預(yù)測(cè)，對(duì)丹參、三七7種不同劑量組合治療實(shí)驗(yàn)性急性心肌缺血犬的數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，從而建立了一種適用于方劑最優(yōu)劑量配比分析的綜合評(píng)價(jià)方法。方法：采用多目標(biāo)優(yōu)化、模糊綜合評(píng)判方法。結(jié)果：明確了丹參、三七不同配比的總體藥效及其趨勢(shì)，發(fā)現(xiàn)丹參、三七10:6、10:3組對(duì)病變的改善程度與消心痛對(duì)照組接近，是實(shí)驗(yàn)所選各比例的最優(yōu)。結(jié)論：此方法適用于中成藥二次開(kāi)發(fā)中方劑最優(yōu)劑量配比分析的綜合評(píng)價(jià)。關(guān)鍵詞：丹參，三七，多目標(biāo)優(yōu)化，模糊綜合評(píng)判中圖分類(lèi)號(hào)：實(shí)驗(yàn)中，通過(guò)小樣本隨機(jī)化分組、動(dòng)態(tài)觀測(cè)多種效應(yīng)指標(biāo)得到一系列真實(shí)信息，未做剔除和篩選，稱之為小樣本高維數(shù)多效應(yīng)復(fù)雜信息[1]。利用常規(guī)統(tǒng)計(jì)方法處理這些信息，由于分組多、樣本小，結(jié)果反映更多的是趨勢(shì)和朝向，而統(tǒng)計(jì)學(xué)上沒(méi)有顯著意義。既不可能依靠無(wú)限制的增加樣本例數(shù)以求得統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異；同時(shí)利用專業(yè)知識(shí)進(jìn)行綜合分析的能力相對(duì)不足，可能會(huì)造成信息丟失。因此更多地寄希望于新的思維和方法出現(xiàn)。近十多年來(lái)，研究者們注意到將模糊數(shù)學(xué)應(yīng)用于多目標(biāo)綜合評(píng)價(jià)之中，以解決評(píng)價(jià)問(wèn)題中存在的模糊性，特別是對(duì)于定性信息較多的問(wèn)題。模糊綜合評(píng)判(FuzzyComprehensiveAssessment)是其中的一種重要方法[2]。它首先建立問(wèn)題的目標(biāo)集和評(píng)定集，分別確定它們的隸屬度向量，然后在各個(gè)單目標(biāo)評(píng)判的基礎(chǔ)上，通過(guò)模糊映射得出多目標(biāo)綜合評(píng)價(jià)結(jié)果。不少?zèng)Q策問(wèn)題也采用了結(jié)合模糊數(shù)學(xué)的評(píng)價(jià)方法，另外，在前面所提到的評(píng)價(jià)方法中，多數(shù)方法不僅指標(biāo)的權(quán)重一般都要由專家給定，而且定性信息也多是通過(guò)人的主觀判斷予以量化。而人的判斷偏好固有的模糊性以及定性信息的模糊性，也要求人們用模糊數(shù)學(xué)的方法來(lái)處理上述問(wèn)題，以得到更符合實(shí)際的客觀結(jié)果。在中藥配比優(yōu)選研究的多目標(biāo)系統(tǒng)中，由于不同的藥物組合對(duì)指標(biāo)的影響往往不是一致的，不同的組合會(huì)對(duì)不同的指標(biāo)產(chǎn)生相反的影響，因此，在中藥配方研究中，就是尋找在對(duì)某些關(guān)鍵的指標(biāo)不能太壞的約束下使得目標(biāo)更優(yōu)的可行解。并且根據(jù)不同的組合的藥效綜合評(píng)價(jià)對(duì)藥物的不同的組合進(jìn)行比較，選出最優(yōu)的藥物組合，并且可預(yù)測(cè)可能的藥物組合范圍。1研究目的根據(jù)所有相關(guān)指標(biāo)的綜合考慮，尋找7個(gè)不同比例給藥組在治療心血管病上的最優(yōu)[1]。2研究對(duì)象2.1數(shù)據(jù)來(lái)源：國(guó)家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展規(guī)劃項(xiàng)目（973）項(xiàng)目：“方劑關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題的基礎(chǔ)研究”丹參、三七對(duì)實(shí)驗(yàn)性急性心肌缺血犬影響的實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果[1，3，4]。2.2數(shù)據(jù)分組：分為10組，包括假手術(shù)組、模型組、消心痛治療對(duì)照組，丹參、三七10/0，10/1，10/3，10/6，10/10，1/10，0/10七種不同配比治療組。每組5只犬。2.3檢測(cè)指標(biāo)：（1）反映心肌缺血的直觀指標(biāo)：心外膜心電圖ΣST，心外膜心電圖N-ST，缺血范圍（缺血區(qū)/左室），缺血范圍(缺血區(qū)/全心)，磷酸肌酸激酶同工酶(CKMB)，心肌鈣蛋白(cTnI)。（2）反映心臟狀態(tài)的金指標(biāo)，通過(guò)超聲流量計(jì)測(cè)量得到：血流動(dòng)力學(xué)—冠脈流量(ml/min)，心肌耗氧量。（3）血流動(dòng)力學(xué)：心率（次/分），平均動(dòng)脈壓（mmHg），左室內(nèi)壓峰值(mmHg)，左室內(nèi)壓上升最大速率，左室舒張末期壓(mmHg)，左室內(nèi)壓下降最大速率，心輸出量(ml/min)，心臟指數(shù)，總外周血管阻力，左室做功指數(shù)。（4）輔助指標(biāo)1、2：一氧化氮(NO)，內(nèi)皮素(ET)；超氧化物歧化酶(SOD)，丙二醛(MDA)。瘋2.4絲數(shù)據(jù)類(lèi)型：皮依據(jù)采樣時(shí)夕間的不同，龜分為5類(lèi)數(shù)切據(jù)：（1）感7個(gè)時(shí)間點(diǎn)聯(lián)采樣數(shù)據(jù)：霉分別在結(jié)扎眠前、結(jié)扎后舅、給藥后3趣0min、良60min膜、90mi由n、120淋min、1閘80min去；（2）6楊個(gè)時(shí)間點(diǎn)采為樣數(shù)據(jù)：分率別在結(jié)扎后搞、給藥后3賽0min、仔60min餅、90mi鋪n、120律min、1束80min鎮(zhèn)；（3）4籍個(gè)時(shí)間點(diǎn)采退樣數(shù)據(jù)：結(jié)易扎前、結(jié)扎絹后、給藥后蠶30min思、90mi芒n；（4）聚2個(gè)時(shí)間點(diǎn)脹采樣數(shù)據(jù)：減治療前，治沖療后；（5刺）1個(gè)時(shí)間捉點(diǎn)采樣數(shù)據(jù)臣：治療后。3研究方法糞3.1譽(yù)多目標(biāo)優(yōu)化停的數(shù)學(xué)表示柜：摟對(duì)多目標(biāo)系燃統(tǒng)，優(yōu)化問(wèn)巾題一般可以悟表述為如下傷形式：嫩沃st.溫條(k=1，牧2，上…憂，p)鞋省餡刪屋爪(i=1，傘2，霞…請(qǐng)，n)來(lái)X為決策變勵(lì)量，苦表示建立的茄m個(gè)與X有炒關(guān)的目標(biāo)函松數(shù)；番是p個(gè)約束衡條件；俊是對(duì)向量形洗式的m個(gè)目嘗標(biāo)優(yōu)化，可和以求最大值羊，也可以求爪最小值。疫3.2播多目標(biāo)優(yōu)化東中的權(quán)系數(shù)叫確定：幻這是多目標(biāo)懂優(yōu)化的問(wèn)題平轉(zhuǎn)化為單目熊標(biāo)優(yōu)化的關(guān)木鍵問(wèn)題，權(quán)鉗系數(shù)的確定仙對(duì)于評(píng)判結(jié)恥果的正誤優(yōu)譜劣有著極為堵重要的影響杜，通常確定錫權(quán)系數(shù)的方浸法如下：叼1）神經(jīng)網(wǎng)淡絡(luò)方法。根陜據(jù)實(shí)際情況秤確定訓(xùn)練樣霉本，利用神練經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的自歉學(xué)習(xí)功能，祖逐漸使輸出區(qū)結(jié)果收斂至惑滿意值，此連時(shí)輸入函數(shù)狹中的權(quán)系數(shù)脊即為所求。冒這種方法適糾應(yīng)面廣、精錫度高，但計(jì)終算工作量較糟大。雹2）求解法冷。在建立專毒家系統(tǒng)的過(guò)封程中，對(duì)專造家成功判斷托的經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行昌統(tǒng)計(jì)處理，慈建立基于實(shí)廁踐的模糊關(guān)或系矩陣Ａ，垂再以專家對(duì)梁該類(lèi)問(wèn)題的日典型評(píng)判結(jié)界果Ｂ為準(zhǔn)則算得到模糊關(guān)金系方程組Ａ輩·旱Ｗ=Ｂ，求嶺解得權(quán)系數(shù)敏向量Ｗ。主翅要問(wèn)題是有滅時(shí)無(wú)解，需宿采取其他辦哨法尋找近似遵解。冒3）專家評(píng)徐估法。這是世目前最常用移的方法。在氧充分了解設(shè)儀計(jì)對(duì)象的基栽礎(chǔ)上，由若景干同行專家警獨(dú)立地給出純各指標(biāo)的權(quán)奉值，以平均樸值或加權(quán)平強(qiáng)均值的辦法杏綜合所有專宿家意見(jiàn)，直伙接給出結(jié)果裙?；蛘哐?qǐng)蔽若干同行專綱家討論協(xié)商制對(duì)各指標(biāo)進(jìn)討行重要性排勤序，由決策床者自己依照充設(shè)計(jì)意圖確虹定權(quán)系數(shù)的艦數(shù)值，最后獨(dú)使用的權(quán)系淹數(shù)必須經(jīng)過(guò)培規(guī)范化處理摸。熱本研究采用乳專家評(píng)估法涂確定權(quán)系數(shù)奶，即根據(jù)各綿指標(biāo)與冠心尸病的關(guān)聯(lián)程詢度，由王永多炎院士等同傻行專家獨(dú)立墓地給出各指繪標(biāo)權(quán)系數(shù)的摩數(shù)值，以加純權(quán)平均值的逐辦法綜合所質(zhì)有專家意見(jiàn)刮，經(jīng)過(guò)規(guī)范設(shè)化處理后，火本研究駕取參數(shù)權(quán)重車(chē)矩陣為：對(duì)干心肌缺血的站直觀指標(biāo)的壯6個(gè)指標(biāo)取奸權(quán)重為6；混對(duì)反映心臟灘狀態(tài)的2個(gè)舟金指標(biāo)取權(quán)貓重為5；對(duì)候血流動(dòng)力學(xué)屯的10個(gè)指竟標(biāo)取權(quán)重為紀(jì)4；對(duì)輔助眨指標(biāo)1、2向取權(quán)重為1炮。溉3.3戲計(jì)算步驟：壓討計(jì)算藥效的累相對(duì)作用歉評(píng)價(jià)藥效的匆作用是根據(jù)亂藥物作用前跨后的數(shù)值指宴標(biāo)來(lái)衡量的衣，因?yàn)椴煌实膫€(gè)體由于匪個(gè)體性的差偉異，可能數(shù)堡值的絕對(duì)差記異比較大，栽然而藥物的卻作用對(duì)指標(biāo)繼的數(shù)值改變追卻可能相差有不多。則如果有藥物駁作用前的數(shù)指值，則用藥光效作用后的跟數(shù)值減去作畜用前的數(shù)值劍作為新的數(shù)搞據(jù)。扁為各個(gè)指標(biāo)逢藥物作用前邁的時(shí)刻設(shè)跑其他組合與擊模型組的差輝異表示艷因?yàn)樵谝唤M精實(shí)驗(yàn)中，為叫了盡量消除前個(gè)體誤差，諷通常都有幾掘個(gè)不同的實(shí)繁驗(yàn)對(duì)象，如嚴(yán)果只取均值未作為評(píng)價(jià)標(biāo)若準(zhǔn)，則不能態(tài)衡量這幾個(gè)離數(shù)值的離散汽程度，定義盲在兩（n=1，立…渴N）時(shí)間點(diǎn)固上，錢(qián)(m=1，館…仇M)指標(biāo)，草不同的實(shí)驗(yàn)廢組合由(i聚歇=2，豆…予I)與模型播組的差異為您：答記甜組在樹(shù)時(shí)間點(diǎn)，碗的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)堤的J個(gè)實(shí)驗(yàn)儀對(duì)象的數(shù)據(jù)扎為擱天表示I組有抖J個(gè)實(shí)驗(yàn)對(duì)叉象渡設(shè)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行必模糊化處理脹對(duì)得到的距捷離數(shù)值進(jìn)行說(shuō)模糊化處理右，模糊化后悠的數(shù)值代表潤(rùn)了指標(biāo)的相楚對(duì)改善程度榮，值域在[承0，1]，敘對(duì)于一個(gè)指團(tuán)標(biāo)來(lái)說(shuō)，如府果是正相關(guān)毛的指標(biāo)，則抹越大越好；槽負(fù)相關(guān)的指愧標(biāo)，則越小澤越好。也隸屬度函數(shù)舅為線性函數(shù)歪，定義如下嚷：正相關(guān)肅肥側(cè)牲惰離負(fù)相關(guān)鑒隸屬度函數(shù)護(hù)為sigm埋o值i未d函數(shù)，定爬義如下：運(yùn)盯編換飽袖為最小的距庭離值對(duì)應(yīng)的襯模糊度。一恨般給0.1乏。顫正相關(guān)的黑時(shí)候取1，與負(fù)相關(guān)的時(shí)青候取-1。粉期多目標(biāo)優(yōu)化高，將多個(gè)參舉數(shù)指標(biāo)轉(zhuǎn)化嘗為一個(gè)衡量獸指標(biāo)保在戰(zhàn)（n=1，顆…橫N）時(shí)間點(diǎn)冰上，不同的挎藥物組合票(i倆攔=2，棵…離I)得到一鑼個(gè)相關(guān)的m鍋個(gè)指標(biāo)的模撓糊表示，根趁據(jù)不同參數(shù)蹄的大小對(duì)藥煙物療效的影翠響程度欄，定義不同三的時(shí)間點(diǎn)，煮不同的藥物焦組合的綜合妨療效為：理這樣就飽多個(gè)指標(biāo)的趕優(yōu)化求解問(wèn)貼題轉(zhuǎn)化為單聞目標(biāo)的問(wèn)題餐：販則可以求出駝其他組合藍(lán)(i舊濤=2，泰…劑I)在希（n=1，棋…緩N）時(shí)間點(diǎn)黑，所對(duì)應(yīng)的哲藥物效應(yīng)值珠，記作換，記遇，則澡為所求的在養(yǎng)時(shí)間點(diǎn)最佳嫁藥物組合。魯柳按不同時(shí)間務(wù)點(diǎn)分別給出擱一個(gè)權(quán)重，曠得出不同配諒比藥物的整鄉(xiāng)體治療效果醒界踐為不同時(shí)間抽點(diǎn)的權(quán)重，慌均取值為1鴿。4研究結(jié)果攝數(shù)據(jù)經(jīng)上述脅處理后，在堆不同的時(shí)間漠點(diǎn)，不同藥馬物配比組相牧對(duì)模型組（龜模型組作為墾0）改善程撓度的輸出結(jié)蜘果如表1所險(xiǎn)示。釀消心痛喝組、遲假手術(shù)到組止每個(gè)時(shí)間點(diǎn)傷指標(biāo)的改善輩程度都居于肝前列，與事邁實(shí)相符，說(shuō)新明數(shù)據(jù)的處銳理過(guò)程符合侍實(shí)際意義。上丹參、三七我10/6組臉、10/3魂組每個(gè)時(shí)間薄點(diǎn)指標(biāo)的改閣善程度也居承于前列，說(shuō)頁(yè)明兩組的治紹療效果為實(shí)船驗(yàn)所選比例晝中療效最優(yōu)扣者。丘同時(shí)可見(jiàn)，發(fā)在給藥后詳30集、60mi昌n期間10娃/3璃組對(duì)于各指悄標(biāo)的改善程緞度優(yōu)于菊10/6組惕，此后則1孝0/6組占示優(yōu)；提示1央0/6組的猴特點(diǎn)在于療榜效持久，而幕10/3補(bǔ)組特點(diǎn)在于私起效較迅速使。張表1取模選糊化函數(shù)為鴿Sigmo蒸id函數(shù)時(shí)測(cè)改善程度的番輸出結(jié)果危組別永給藥后時(shí)間每(min意)慌療后誼綜合評(píng)判技30氏60草90辟120研180恐模型組劫0濃0爭(zhēng)0堪0叫0盤(pán)0扇0清消心痛招0.怠6882占0.怪6426風(fēng)0.桿5889俊0.6私140只0.陷54挺7轉(zhuǎn)1養(yǎng)0.6拼232減2.248護(hù)8內(nèi)假手術(shù)去0.嗽6626糖0.啟5909凳0.飯5964吐0.弱5495屢0.柿552拔4階0.贈(zèng)9429移2.393惜3魔10/0強(qiáng)0.構(gòu)53津17嗓0.衣468咽9躍0.怖384廚7乞0.雪3997欣0.材4012虛0.4再976挺1.209武0獵10/1騎0.委2浴5伙95剪0.采306冶7境0.3豪348逆0.潑425夏5營(yíng)0.帆4820江0.纏33叼7墨3吧0.665依2搬10/3辛0.仍5720端0.都6猶5錫45塔0.城6046隨0.湯6018濁0.剃5565校0.3背796頌1.903以0聯(lián)10/6困0.率5磚10訂8衣0.虧56異6摩5武0.6費(fèi)238窮0.角6867彎0.坊5715許0.4漂899吉1.971歇6例10/10躍0.卸47缸02欲0.似45局2按6鑼0.濕5044滿0.必54掩0爆3厭0.相5240聚0.4協(xié)309鉗1.444狠5北0/10罪0.叫5346元0.他5309會(huì)0.俯4891膛0.顯4115套0.呈3657殊0.26臥90據(jù)1.120耐1夾1/10頃0.3沃630型0.弓3079動(dòng)0.巖3堅(jiān)86號(hào)9霧0.米3073偵0.壽4977付0.灣3723云0.755貪35討論冤本研究方法正在數(shù)據(jù)處理沿過(guò)程中，包錢(qián)含以下特點(diǎn)左：充分利用影了數(shù)據(jù)的附激加信息，包擁括參數(shù)指標(biāo)國(guó)的重要性，躍參數(shù)指標(biāo)的咳大小對(duì)結(jié)果輔的影響；考蹄慮了個(gè)體差避異對(duì)藥物療撫效的影響，鑼即考慮了各鑄個(gè)指標(biāo)的前惜后變化；考懲慮了各實(shí)驗(yàn)率組合抽樣與叮樣本總體的伸關(guān)系，定義廳的距離包括嘆了平均值和性方差的差異己；利用了模騙糊數(shù)學(xué)和多界目標(biāo)優(yōu)化理接論的模糊度段思想和多目怎標(biāo)轉(zhuǎn)化為單拒目標(biāo)處理的遼思想。蜘結(jié)果表明：范消心痛組和停假手術(shù)組在第各個(gè)時(shí)間點(diǎn)犁相對(duì)于模型歡組的綜合指裙標(biāo)的改善程政度都明顯居飾于前列，說(shuō)琴明本次數(shù)據(jù)弓處理結(jié)果可命信。在7種持不同配比中湊，丹參、三泉七10/6到、10/3夏組可明顯改靠善模型犬的驗(yàn)病變，對(duì)病鋤變的改善程熊度與消心痛新組接近，提復(fù)示二者及相幟應(yīng)的區(qū)間為邁最優(yōu)配比。椅同時(shí)，丹參夠、三七適宜沸的配比效果坡在胞整體調(diào)節(jié)功蝕能凝上夠優(yōu)于兩種藥石的單獨(dú)運(yùn)用互（10/0煙，0/10蚊），這也為疼中醫(yī)方劑配翻伍的有效性序提供了依據(jù)蒜。測(cè)綜上所述，夏本研究為中擠藥配比優(yōu)選礙提供了一種屆綜合評(píng)價(jià)方綱法，適用于禾名特優(yōu)中成辰藥的二次開(kāi)館發(fā)。忠裝炎件除始蛾蠢參考文獻(xiàn)德1商洪才妻.戀丹參/三尿七不同配比吸藥效學(xué)比較別研究倉(cāng)——瓦基線等比增哨減設(shè)計(jì)方法勻的建立翅.梯【學(xué)位論文櫻】侵天津中醫(yī)學(xué)閑院，200迷2員2魄熊德琪，殷縮佩海.多階劈段系統(tǒng)多目華標(biāo)優(yōu)化的模競(jìng)糊優(yōu)選動(dòng)態(tài)居規(guī)劃方法及去應(yīng)用.中國(guó)送工程科學(xué).盞2000,簽2(9對(duì)):65悼-69洪3商洪才敗，張伯禮，息高秀梅，等關(guān).點(diǎn)丹參/三七調(diào)不同配比藥掩效學(xué)比較研鴨究紫——肆對(duì)急性實(shí)驗(yàn)檢性心肌缺血等犬心肌生化怨標(biāo)志物的影處響誓.使天津中醫(yī)，娘2002，撒19（2）練：43～4油5偏4商洪才鼻，張伯禮，哄高秀梅，等妨.值丹參/三七般不同配比藥賢效學(xué)比較研老究瓶——彩對(duì)急性實(shí)驗(yàn)雁性心肌缺血蓬犬心電及心蓄肌組織染色柏的影響渣.何遼寧中醫(yī)雜庭志，200爪2，29（喉5）：29面7～299檢AStu崖dy仰烏of計(jì)M足ulti諒-obje巡ctive慰Opti專m消izati否on胡an恰dFuz定zyCo妹mpreh腫ensiv峰e(cuò)Jud棍gemen劑t蓮妻Metho膨din負(fù)theC密ompat脹ibili穩(wěn)tyof期少Salvi詢awit熔hNot繭ogins困eng嗓SHANG蘇Hong鄉(xiāng)cai栽1欲,LI巧Shao往2剩,GAO培Xium討ei術(shù)1嫁,ZHA咳NGBo炭li徐1賴,WAN亡GYon閑gyan部3粘1搜Tian皮jing歉Unive浙rsity希ofT及radit堂ional茂繼Chine它se就Medi薦cine,摘Tian跌jing,勺3001希93,服China心刪2貨勁I涂nstit間uteo御f貝B驗(yàn)ioinf凳ormat畢ics,夏Tsing批huaU摩niver厭sity,受Beij貍ing,膏10008嫩4,Ch維ina掃3Chi熄na背A應(yīng)cadem喊yof敵Tradi權(quán)tiona脫l穿Chin娘ese炕M蓋edici芳ne質(zhì),Bei漲jing,各1007橡00,C走h(yuǎn)ina遣Abstr辭act屠:梁Objec遼tive:畝紋Estab海lish效amet鹿hodt耳oeva掀luate翻the假compa鑼tibil竭itya胳ndit脂srul幼ein巴Chine帽sehe豪rbal拳formu陳la運(yùn).飛Metho猜ds:詠Uset賴hem駁ulti捆-obje兩ctive察躲o新ptim惹izati抄onan證dfuz撲zyco醋mpreh無(wú)ensiv震eass武essme蘋(píng)nt奸inth牌epre桌sent擴(kuò)study教.Sev尺en迎prop思o(jì)