淺析GLP1受體激動劑與DPP4抑制劑

淺析GLP-1受體激動劑與DPP-4抑制劑目前一頁\總數(shù)三十六頁\編于十九點GLP-1與2型糖尿病利拉魯肽的研發(fā)和優(yōu)勢腸促胰素類藥物的比較利拉魯肽的儲存和使用主要內(nèi)容目前二頁\總數(shù)三十六頁\編于十九點AdaptedfromBuseJBetal.InWilliamsTextbookofEndocrinology.10thed.Philadelphia,Saunders,2003:1427–1483;BuchananTAClin

Ther2003;25(supplB):B32–B46;PowersAC.In:Harrison’sPrinciplesofInternalMedicine.16thed.NewYork:McGraw-Hill,2005:2152–2180;

RhodesCJScience2005;307:380–384.2型糖尿病的病理生理包括三方面主要缺陷高血糖肝臟

胰島素不足糖輸出過多胰島素抵抗

(葡萄糖攝取減少)胰腺肌肉和脂肪過多胰高糖素胰島胰島素減少胰島素減少α細(xì)胞產(chǎn)生過多胰高糖素β細(xì)胞產(chǎn)生胰島素減少目前三頁\總數(shù)三十六頁\編于十九點GLP-1：2型糖尿病治療新選擇GLP-1DeFronzoRA.BrJDiabetesVascDis,2003;3(Suppl1):S24-40胰島素抵抗胰高糖素抑制不足細(xì)胞功能失調(diào)胃腸道吸收葡萄糖慢性β細(xì)胞功能衰竭胰島素分泌不足β細(xì)胞功能異常二甲雙胍格列酮類胰島素、磺脲類格列奈類α-糖苷酶抑制劑目前四頁\總數(shù)三十六頁\編于十九點6.2%–正常值上限HbA1c

中位數(shù)(%)常規(guī)治療*時間(年)羅格列酮格列苯脲二甲雙胍胰島素UKPDS6789隨機(jī)化后時間（年）2468100推薦治療達(dá)標(biāo)目標(biāo)<7.0%?867.576.5023451ADOPT二甲雙胍格列苯脲現(xiàn)有治療難以改變患者血糖控制的逐漸惡化UKPDS34.Lancet1998:352:854–65;Kahnetal(ADOPT).NEJM2006;355(23):2427–43*最初采用飲食控制,如果空腹血糖>15mmol/L則加用磺脲類,胰島素和/或二甲雙胍

?美國糖尿病學(xué)會臨床實踐指南.UKPDS,n=1704目前五頁\總數(shù)三十六頁\編于十九點以往的治療增加體重和低血糖風(fēng)險體重（kg）低血糖發(fā)生率**（%）羅格列酮二甲雙胍格列本脲p<0.05格列本脲vs.羅格列酮患者報道的低血糖隨機(jī)化時間（年）常規(guī)治療（n＝411）；最初采用飲食控制,如果空腹血糖>15mmol/L則加用磺脲類,胰島素和/或二甲雙胍

胰島素格列本脲二甲雙胍12年中體重增加最高達(dá)8kg目前六頁\總數(shù)三十六頁\編于十九點胰高糖素樣肽-1(GLP-1)是重要的腸促胰素一種由31個氨基酸組成的肽鏈1由胃腸道L-細(xì)胞分泌的胰高糖素原剪切而成1由進(jìn)食刺激分泌(直接腔內(nèi)刺激和間接神經(jīng)刺激)2腸促胰素家族成員腸促胰素是天然血糖調(diào)節(jié)肽GIP(葡萄糖依賴的促胰島素多肽）是另一種腸促胰素21.Druckeretal.ProcNatlAcadSciU.S.A1987;84:3434–8;2.Drucker&Nauck.Lancet2006;368:1696–1705目前七頁\總數(shù)三十六頁\編于十九點胰腺胃心臟大腦肝AdaptedfromBaggio&Drucker.Gastroenterol2007;132;2131–57腸心血管保護(hù)功能飽腹感學(xué)習(xí)能力和保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)

(動物實驗)胃排空葡萄糖生成葡萄糖依賴性胰島素分泌胰島素合成葡萄糖依賴性胰高糖素分泌βGLP-1具有多種重要生理作用ββααGLP-1L細(xì)胞分泌

GLP-1被

DPP-4分解目前八頁\總數(shù)三十六頁\編于十九點時間(分)胰島素反應(yīng)（胰島素，

mU/L）nmol/L08060402001806012002型糖尿病患者腸促胰素效應(yīng)降低對照組

(n=8)2型糖尿病患者

(n=14)時間(分)胰島素反應(yīng)（胰島素，

mU/L）nmol/L0806040200180601200口服葡萄糖靜脈注射葡萄糖腸促胰素效應(yīng)2型糖尿病患者腸促胰素效應(yīng)降低AdaptedwithpermissionfromNauckMetal.Diabetologia.1986;29:46–52.Copyright?1986Springer-Verlag.目前九頁\總數(shù)三十六頁\編于十九點藥理濃度的GLP-1可更好的恢復(fù)降糖作用生理水平GLP-11

(15mM高糖鉗夾)藥理水平GLP-12

(15mM高糖鉗夾)00306090120時間(分)100020003000400050006000胰島素(pmol/L)GLP-1輸注時間(0.5pmol/kg/min)010002000300040000306090120時間(分)胰島素(pmol/L)50006000GLP-1輸注時間(1.0pmol/kg/min)血漿GLP-1:

46pM健康人血漿GLP-1:

41pM2型糖尿病患者血漿GLP-1:

126pM2型糖尿病患者Vilsb?lletal.Diabetologia2002;45:1111–9.9H?jbergetal.Diabetologia200810由于2型糖尿病患者GLP-1分泌量減少，需要體外補充藥理濃度的GLP-1目前十頁\總數(shù)三十六頁\編于十九點GLP-1與2型糖尿病利拉魯肽的研發(fā)和優(yōu)勢腸促胰素類藥物的比較利拉魯肽的儲存和使用主要內(nèi)容目前十一頁\總數(shù)三十六頁\編于十九點2型糖尿病患者(n=6)正常人(n=6)靜脈推注GLP-1(15nmol/L)IntactGLP-1(pmol/L)時間(分鐘)–551535450500100025被DPP-4降解失活7379LysHisAlaThrThrSerPheGluGlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIleAlaTrpLeuGlyValGlyArg酶切高清除率

(4–9L/min)T?=1.5–2.1分鐘

(IVbolus2.5–25.0nmol/L)AdaptedfromBjerreKnudsen.JMedChem2004;47:4128–34;Vilsb?ll.JClinEndocrinolMetab2003;88:220–4人GLP-1半衰期短，臨床應(yīng)用受限目前十二頁\總數(shù)三十六頁\編于十九點在多個位點?；疓LP-1可實現(xiàn)一天一次注射類似物?；稽c取代物藥性(pM)半衰期(小時),豬GLP-1(7-37)55±191.2K18R26,34-GLP-1K18γ-Glu-C1635.2±6.2-K23R26,34-GLP-1K23γ-Glu-C1630.1±3.320±2R34-GLP-1liraglutideK26γ-Glu-C1661.0±7.114±2K27R26,34-GLP-1K27γ-Glu-C1636.3±0.3-R26-GLP-1K34γ-Glu-C16121±2613K36R26,34-GLP-1K36γ-Glu-C1636.4±2.112±1K38R26,34-GLP-1K38γ-Glu-C1653.0±2.83BjerreKnudsenetal.JMedChem2000;43:1664–9目前十三頁\總數(shù)三十六頁\編于十九點利拉魯肽是每日注射一次的人GLP-1類似物Knudsenetal.JMedChem2000;43:1664–9;Degnetal.Diabetes2004;53:1187–94天然人GLP-1被DPP-4降解利拉魯肽C-16棕櫚酰脂肪酸與人GLP-1氨基酸同源性高達(dá)97%；通過?；c白蛋白結(jié)合；七聚物構(gòu)型皮下吸收緩慢不易被DPP-4降解半衰期達(dá)13小時目前十四頁\總數(shù)三十六頁\編于十九點利拉魯肽在皮下組織中吸收延遲血液中的單體與白蛋白結(jié)合避免被腎臟快速清除

肽鏈

脂肪酸藥物制劑和皮下組織中的七聚體Steensgaardetal.Diabetes2008;57(suppl.1):A164(abstract552-P)其機(jī)制為利拉魯肽形成了七聚體的結(jié)構(gòu)目前十五頁\總數(shù)三十六頁\編于十九點利拉魯肽可達(dá)到穩(wěn)定的高藥理學(xué)濃度Agers?etal.Diabetologia2002;45:195–202單變量模式：給藥3次后達(dá)到穩(wěn)態(tài)血漿利拉魯肽(pmol/L)時間(天)21268104600040002000800091173151330個基準(zhǔn)點制成的曲線模型目前十六頁\總數(shù)三十六頁\編于十九點每日一次利拉魯肽可24h控制血糖安慰劑利拉魯肽(6μg/kg每日一次，皮下注射)血糖(mmol/L)注射(08:00)注射后時間(h)血糖(mg/dL)00481216202468101214100180220260140Degnetal.Diabetes2004;53:1187–94目前十七頁\總數(shù)三十六頁\編于十九點利拉魯肽藥代動力學(xué)特點類似于天然GLP-1的代謝方式，代謝過程緩慢DPP-4切斷自N端的Ala8－Glu9間位點中性肽鏈內(nèi)切酶（NEP）將利拉魯肽降解為數(shù)個小片段代謝產(chǎn)物體內(nèi)代謝完全僅6％和5％的代謝產(chǎn)物經(jīng)尿液和糞便排出泌尿系或胃腸道內(nèi)未見完整的利拉魯肽Malm-ErjefaltM.Drugmetabolismanddisposition2010;38(1944-53).目前十八頁\總數(shù)三十六頁\編于十九點腎臟或肝臟受損患者體內(nèi)利拉魯肽藥代動力學(xué)1.JacobsenLetal.Diabetes2007;56(Suppl.1):A1372.FlintAetal.Diabetes2007;56(Suppl.1):A14570005000400030006000200000102030405060701000注射后時間(小時)1000080006000400020000010203040506070注射后時間(小時)終末期利拉魯肽濃度

(pmol/L)正常輕度中度重度腎組腎臟受損1正常輕度中度重度

肝臟組肝臟受損2肝腎功能受損的患者利拉魯肽藥物暴露劑量未增加目前十九頁\總數(shù)三十六頁\編于十九點利拉魯肽3期臨床試驗涵蓋了T2DM治療的各個階段飲食/運動開始一種口服藥增加第二種口服藥增加第三種口服藥或開始胰島素Liraglutidemonotherapyvs.SULEAD-3Liraglutide+metvs.SU+metLEAD-2Liraglutide+SUvs.TZD+SULEAD-1Liraglutide+met+TZDvs.met+TZDLEAD-4Liraglutide+met+SUvs.glargine+met+SULEAD-5Liraglutide+metand/orSUvs.exenatide+metand/orSULEAD-6Liraglutide+metvs.sitagliptin+metLiravs.DPP-4iMarreetal.DiabeticMedicine2009;26;268–78(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);Garberetal.

Lancet2009;373:473–81(LEAD-3);Zinmanetal.

DiabetesCare2009;32:1224–30

(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetologia2009;52:2046–55(LEAD-5);Buseetal.Lancet2009;374:39–47(LEAD-6);Pratleyetal.Lancet2010:375;1447–56(Liravs.DPP-4i);1796study,NovoNordisk,dataonfile.LEAD,LiraglutideEffectandActioninDiabetes;TZD,thiazolidinedione;met,metforminLiraglutide+metvs.SU+met1796(China)目前二十頁\總數(shù)三十六頁\編于十九點與對照藥物相比，利拉魯肽可降低HbA1c1.2~1.6%LEAD-1

聯(lián)合SULEAD-2

聯(lián)合METLEAD-4聯(lián)合MET+TZDLEAD-5聯(lián)合MET+SULEAD-3單藥治療***********HbA1c下降(%)ChangeinHbA1cforoverallpopulation(LEAD-4,-5,-6,LiravsSita);add-ontodietandexercisefailure(LEAD-3);oradd-ontopreviousOADmonotherapy(LEAD-2,-1).*p<0.01,***p<0.0001vs.activecomparator.Datafromcoretrials

LEAD-6聯(lián)合MET±SU***Liravs.sita聯(lián)合MET******Liraglutide1.8mgLiraglutide1.2mgGlimepirideRosiglitazoneGlarginePlaceboExenatideSitagliptin8.3基線

HbA1c(%)LEAD:LiraglutideEffectandActioninDiabetes.Marreetal.DiabetMed2009;26;268–78(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);Garberetal.Lancet2009;373:473–81(LEAD-3);Zinmanetal.

DiabetesCare2009;32:1224–30

(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetologia2009;52:2046–55(LEAD-5);Buseetal.Lancet2009;374:39–47(LEAD-6);Pratleyetal.Lancet2010;375:1447–56(liravs.sita)

******目前二十一頁\總數(shù)三十六頁\編于十九點利拉魯肽較磺脲類藥物低血糖風(fēng)險低利拉魯肽低血糖風(fēng)險低，主要歸因于葡萄糖濃度依賴的機(jī)制利拉魯肽治療的低血糖發(fā)生率明顯低于格列美脲(p<0.0001)HbA1C

數(shù)值更低時，格列美脲組的低血糖發(fā)生率增加Goughetal.Diabetes2010;59(Suppl.1):A208(764-P)低血糖事件/患者年26周HbA1c(LOCF)654321066.577.58磺脲類(格列美脲)

利拉魯肽1.2mg

利拉魯肽1.8mg目前二十二頁\總數(shù)三十六頁\編于十九點LEAD研究薈萃分析:

僅利拉魯肽可改善β細(xì)胞功能的兩個指標(biāo)*p<0.0001和**p<0.05vs.利拉魯肽1.8mg;?p<0.0001和??p<0.001vs.利拉魯肽1.2mgBID,每日兩次;HOMA-B,β-細(xì)胞功能評價穩(wěn)態(tài)模型；OD,每日一次;P/IR,胰島素原：胰島素比值:β-細(xì)胞壓力測定Matthewsetal.Diabetes2010;59(Suppl1):A401(1513-P)早期使用利拉魯肽可以顯著改善2型糖尿病的β細(xì)胞功能治療利拉魯肽利拉魯肽羅格列酮格列美脲艾塞那肽安慰劑目前二十三頁\總數(shù)三十六頁\編于十九點與對照藥物相比，利拉魯肽可降低體重達(dá)3.4

kgLEAD-1

聯(lián)合SULEAD-2

聯(lián)合METLEAD-4聯(lián)合MET+TZDLEAD-5聯(lián)合MET+SULEAD-3單藥治療*******************體重的變化(kg)LEAD-6聯(lián)合MET±SU***Liravs.Sita聯(lián)合MET*************p<0.01,***p≤0.0001vs.activecomparator;?p≤0.01,???p≤0.0001vs.placebo.[Activecomparatorsvs.placebonotshown].Datafromcoretrials

?????Liraglutide1.8mgLiraglutide1.2mgGlimepirideRosiglitazoneGlarginePlaceboExenatideSitagliptinLEAD:LiraglutideEffectandActioninDiabetes.Marreetal.DiabetMed2009;26;268–78(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);Garberetal.Lancet2009;373:473–81(LEAD-3);Zinmanetal.

DiabetesCare2009;32:1224–30

(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetologia2009;52:2046–55(LEAD-5);Buseetal.Lancet2009;374:39–47(LEAD-6);Pratleyetal.Lancet2010;375:1447–56(liravs.sita)

目前二十四頁\總數(shù)三十六頁\編于十九點利拉魯肽降低收縮壓可達(dá)6.7mmHgMarreetal.DiabeticMedicine2009;26;268–78(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);Garberetal.Lancet2009;373:473–81(LEAD-3);Zinmanetal.

DiabetesCare2009;32:1224–30

(LEAD-4);Buseetal.Lancet2009;374(9683):39–47(LEAD-6);Colagiurietal.Diabetes2008;57(Suppl.1):A16(LEAD-1-5)

SBP變化(mmHg)與SU合用

LEAD-1與Met合用LEAD-2與Met+TZD合用LEAD-4與Met+SU合用

LEAD-5單藥治療LEAD-31–5–6–7–4–3–2–10–2.8–2.6–2.8–6.7利拉魯肽1.8mg利拉魯肽1.2mg–5.6–4.0–2.3–2.1–3.6******與Met±SU合用LEAD-6–2.5–2.0––0.9–1.1*vs.對照藥有顯著差異格列美脲格列美脲艾塞那肽甘精胰島素安慰劑羅格列酮目前二十五頁\總數(shù)三十六頁\編于十九點復(fù)合終點(HbA1c<7.0%,無體重增加和低血糖)達(dá)標(biāo)率高051015202530354045達(dá)標(biāo)比率(%)利拉魯肽

1.8mg(n=1363)利拉魯肽

1.2mg(n=896)8%**,

格列美脲(n=490)6%**,

羅格列酮(n=231)15%**甘精胰島素(n=232)艾塞那肽(n=231)8%**,

安慰劑(n=524)利拉魯肽

1.8mg(n=214)利拉魯肽1.2mg(n=210)14%**,西格列汀(n=210)LEAD研究利拉魯肽vs.

西格列汀Liraglutide1.8mgissuperior(*p<0.01;**p<0.0001);Liraglutide1.2mgissuperior(

p<0.0001)Percentagesarefromlogisticregressionmodeladjustedfortrial,previoustreatmentandwithbaselineHbA1candweightZinmanetal,Diabetologia2009;52(Suppl1):S292;Pratleyetal.Lancet2010;375:1447-565039%32%*24%*46%35%*目前二十六頁\總數(shù)三十六頁\編于十九點GLP-1與2型糖尿病利拉魯肽的研發(fā)和優(yōu)勢腸促胰素類藥物的比較利拉魯肽的儲存和使用主要