口服降糖藥的應用(諾和諾德新員工培訓)

內容1治療指南2口服降糖藥分類3口服降糖藥聯(lián)合應用目前一頁\總數(shù)五十八頁\編于五點在診斷為2型糖尿病時，胰島素抵抗和胰島素分泌不足早已同時并存2型糖尿病進程WeyerC,etal.JClinInvest.1999;104(6):787-94正常狀態(tài)：沒有胰島素抵抗，胰島功能正常代償期：患者存在胰島素抵抗而胰島細胞的功能又能代償胰島素抵抗，那么臨床不出現(xiàn)糖尿病的表現(xiàn)，血糖正常失代償期：一旦當胰島功能分泌出現(xiàn)障礙，不能代償胰島素抵抗時，就出現(xiàn)血糖水平的升高，臨床診斷為2型糖尿病。目前二頁\總數(shù)五十八頁\編于五點糖尿病治療

維持生命緩解癥狀，改善生活質量防止微血管和大血管并發(fā)癥使血糖正常使血脂正?？刂蒲獕航錈?/p>

目前三頁\總數(shù)五十八頁\編于五點降糖治療的收益

Kumamoto研究強化治療與常規(guī)治療相比:

視網(wǎng)膜病變進展的相對風險降低67%

臨床神經病變的進展降低64%

腎病進展降低66%KumamotoTrial.DiabetesResearchandClinicalPractice.2000;48:201-210目前四頁\總數(shù)五十八頁\編于五點降糖治療的收益

UKPDS糖化血紅蛋白每下降1%

糖尿病相關死亡下降

21%

心梗的發(fā)生下降

14%

微血管并發(fā)癥下降

37%

中風的發(fā)生下降

12%

心衰的發(fā)生下降

16%

UKPDS35.BMJ2000,321:405-12目前五頁\總數(shù)五十八頁\編于五點口服降糖藥對糖尿病治療的意義在2型糖尿病人中，僅有15%~30%的病人發(fā)病開始時單純飲食運動療法可達到滿意的血糖控制標準。但是，一年后，這部分中多半的病人血糖逐漸升高，必須在飲食療法的基礎加上口服降糖藥才能使血糖控制滿意。因此，這意味著在2型糖尿病發(fā)病1年后，90%以上的病人必須使用口服降糖藥。朱禧星.現(xiàn)代糖尿病學.上海：復旦大學出版社，2000.7:192.目前六頁\總數(shù)五十八頁\編于五點糖尿病治療藥物學上的里程碑

磺脲類 1957相繼問世二代、三代磺脲類雙胍類 1957α-糖苷酶抑制劑 1990 噻唑烷二酮類 1997GLP-1類似物2006DPP—IV抑制劑 2007

口服降糖藥（年）

餐時血糖調節(jié)劑

瑞格列奈(1997),那格列奈(2000)朱禧星.現(xiàn)代糖尿病學.上海：復旦大學出版社，2000.1:1-2.目前七頁\總數(shù)五十八頁\編于五點

中國2型糖尿病控制目標理想尚可差血糖(mmol/L)空腹非空腹4.4~6.14.4~8.0≤7.0≤10.0>7.0>10.0HbA1c(%)<6.56.5~7.5>7.5血壓(mmHg)<130/80>130/80~<140/90≥140/90BMI(kg/m2)男性女性<25<24<27<26≥27≥26TC(mmol/L)<4.5≥4.5≥6.0HDL-C(mmol/L)>1.11.1~0.9<0.9TG(mmol/L)<1.5<2.2≥2.2LDL-C(mmol/L)<2.62.6~4.0>4.0中華醫(yī)學會糖尿病學分會．中國糖尿病防治指南.北京：北京大學醫(yī)學出版社，2004.

目前八頁\總數(shù)五十八頁\編于五點選擇降糖藥物應注意的事項肥胖、副作用、過敏反應、年齡及其他的健康狀況如腎病、肝病可影響藥物選擇聯(lián)合用藥宜采用不同作用機制的降糖藥物口服降糖藥物聯(lián)合治療后仍不能有效地控制高血糖，應采用胰島素與降糖藥的聯(lián)合治療或單獨胰島素治療三種降糖藥物之間的聯(lián)合應用的安全性和花費-效益比尚有待評估嚴重高血糖的患者應首先采用胰島素降低血糖，減少發(fā)生糖尿病急性并發(fā)癥的危險性。待血糖得到控制后，可根據(jù)病情重新制定治療方案中華醫(yī)學會糖尿病學分會．中國糖尿病防治指南.北京：北京大學醫(yī)學出版社，2004.目前九頁\總數(shù)五十八頁\編于五點內容1治療指南2口服降糖藥分類3口服降糖藥聯(lián)合應用目前十頁\總數(shù)五十八頁\編于五點KobayashiM.DiabetesObesMetab1999;1(Suppl1):S32–S40.口服降糖藥物的作用位點葡萄糖

胰島素IIIIIIIIGGGGGGGGIGGG脂肪組織肝臟胰腺肌肉腸IG碳水化合物胃-糖苷酶抑制劑胰島素促泌劑雙胍類噻唑烷二酮類藥物目前十一頁\總數(shù)五十八頁\編于五點分類主要作用方式藥物劑量*mg/片最大劑量(mg)最大效果劑量(mg)降低HbA1c幅度磺脲類增加胰島素分泌格列本脲2.510bid10qd1.5-2.0格列吡嗪520bid10qd-bid格列吡嗪控釋片520qd5-20qd格列美脲1，28qd4qd非磺脲類胰島素促泌劑增加胰島素分泌瑞格列奈（諾和龍）1，24tid2tid1.5-2.0那格列奈60,120120tid120tid0.5-1.0雙胍類抑制肝糖輸出，減輕外周肌肉組織胰島素抵抗二甲雙胍250500850tid1000bid1.5-2.0格華止（緩釋片）5002000qd2000qd噻唑烷二酮類減輕胰島素抵抗羅格列酮48qd,4bid4bid1.5吡格列酮1545qd45qdα糖苷酶抑制劑延緩葡萄糖吸收阿卡波糖50100tid50tid0.5-1.0MichaelT.Sheehan,etal.ClinicalMedicine&Research2003;1(3):189-200*

中國市場現(xiàn)有劑量目前十二頁\總數(shù)五十八頁\編于五點口服降糖藥分類磺脲類促泌劑非磺脲類促泌劑——格列奈類雙胍類α-葡萄糖苷酶抑制劑胰島素增敏劑——噻唑烷二酮類目前十三頁\總數(shù)五十八頁\編于五點磺脲類促泌劑β細胞生成胰島素并儲存在分泌小體中ATPADP丙酮酸電壓門控鈣通道Ca++Ca++GGGGGG葡萄糖轉運子GGGGGGGGGGGK+通道K+NXK+通道阻斷──細胞膜建立極性SRK+目前十四頁\總數(shù)五十八頁\編于五點磺脲類藥物作用機理

刺激胰島β細胞分泌胰島素

與β細胞膜上的SU受體特異性結合

抑制ATP依賴性鉀離子通道。鉀離子外流，β細胞去極化，改變膜電位。

鈣離子通道開啟。鈣離子內流增加，β細胞內結合鈣分解為游離鈣，刺激胰島素分泌。

抑制磷酸二脂酶活性。

cAMP水平增加，促進B細胞內結合鈣分解為游離鈣，刺激胰島素分泌。朱禧星.現(xiàn)代糖尿病學.上海：復旦大學出版社，2000.7:192-193目前十五頁\總數(shù)五十八頁\編于五點格列本脲（Glibenclamide，優(yōu)降糖）為第二代磺脲類的第一個品種。半衰期較長，口服后與B細胞結合后緩慢釋放，持續(xù)作用時間長。降糖效果與其他磺脲類藥物相當。從小劑量開始，每日一次，按需要緩慢調整。有胃腸道反應。嚴重低血糖發(fā)生率高。可使體重中度增加。對不同KATP通道相對缺乏特異性。Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:717目前十六頁\總數(shù)五十八頁\編于五點格列齊特（Gliclazide，達美康?）為中效磺脲類降糖類藥在血中持續(xù)作用時間可達10-15小時對大多數(shù)患者，一日服用2次即可朱禧星.現(xiàn)代糖尿病學.上海：復旦大學出版社，2000.7:194.

目前十七頁\總數(shù)五十八頁\編于五點格列吡嗪（Glipizide，美吡達?）

吸收迅速、生物利用完全，為速效、短效制劑。降糖效果等同于格列本脲。應在餐前給藥，攝食對其吸收有輕度延遲。Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:717目前十八頁\總數(shù)五十八頁\編于五點格列吡嗪控釋片（GlipizideXL，瑞易寧?）是較特殊的胃腸道控釋系統(tǒng)設計的控釋片。每日一次，劑量為5～20mg,可使全天血藥濃度維持在一個較穩(wěn)定的水平。降糖作用與速效格列吡嗪相似。Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:717目前十九頁\總數(shù)五十八頁\編于五點格列喹酮（Gliquidone，糖適平?）迅速吸收。口服后2-3小時出現(xiàn)血藥峰值，屬短效。主要由肝臟代謝。對輕度腎功能損害患者可考慮應用。朱禧星.現(xiàn)代糖尿病學.上海：復旦大學出版社，2000.7:194.目前二十頁\總數(shù)五十八頁\編于五點

格列美脲（Glimepiride，亞莫利?）

對β細胞KATP通道的選擇性更強。不能恢復1相胰島素分泌，可增加2相胰島素分泌*。口服后1小時濃度明顯上升，2-3小時達峰值，但其降糖作用在24小時仍然存在。在肝臟代謝，其代謝產物通過腎臟排泄。每日一次給藥，劑量范圍1～8mg。低血糖發(fā)生率低于格列本脲。Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:718*VanderWalPS,etal.DiabetMed1997;14:556-563目前二十一頁\總數(shù)五十八頁\編于五點磺脲類藥物的不良反應

磺脲類主要不良反應為低血糖 —老年人慎用，個體差異較大體重增加（高胰島素血癥）

5%的胃腸道反應

皮膚瘙癢、斑丘疹少數(shù)血液學反應，血小板減少、粒細胞缺乏等朱禧星.現(xiàn)代糖尿病學.上海：復旦大學出版社，2000.7:195.目前二十二頁\總數(shù)五十八頁\編于五點

磺脲類藥物的失效

原發(fā)性失效繼發(fā)性失效

目前二十三頁\總數(shù)五十八頁\編于五點口服降糖藥物需要內源性胰島素的存在B細胞功能障礙是口服降糖藥原發(fā)和繼發(fā)失效的主要原因補充外源性胰島素是糖尿病治療的重要手段目前二十四頁\總數(shù)五十八頁\編于五點原發(fā)性口服藥物失效

在使用口服藥治療的第一個月內，無法達到滿意的血糖控制(FPG≥

14mmol/L)，這種情況稱為原發(fā)性口服藥失效或稱為口服藥無效。目前二十五頁\總數(shù)五十八頁\編于五點繼發(fā)性口服藥失效口服藥治療一年以上，曾經能有效控制血糖，最近2-3個月內，口服藥已使用到次大日劑量但仍不能有效控制血糖，即：空腹血糖≥

7.8mmol/L

目前二十六頁\總數(shù)五十八頁\編于五點口服降糖藥物失效-糖尿病進展的結果約有30%的2型DM患者磺脲類藥物原發(fā)性失效每年大約有10%的2型糖尿病患者出現(xiàn)繼發(fā)失效糖尿病病程為5年時,50%2型糖尿病患者需用胰島素糖尿病病程為10年時,60%2型糖尿病患者需用胰島素糖尿病患者病程14年后，β細胞功能衰竭,任何口服降糖藥均無法維持血糖控制目前二十七頁\總數(shù)五十八頁\編于五點口服降糖藥分類磺脲類促泌劑非磺脲類促泌劑——格列奈類雙胍類α-葡萄糖苷酶抑制劑胰島素增敏劑——噻唑烷二酮類目前二十八頁\總數(shù)五十八頁\編于五點生理狀態(tài)下葡萄糖刺激

胰島素釋放的模式葡萄糖葡萄糖轉運蛋白－２葡萄糖葡萄糖激酶G-6-P代謝信號ATPADPK+ATP去極化鈣內流胰島素分泌分泌顆粒鈣內流目前二十九頁\總數(shù)五十八頁\編于五點甲基甲胺苯甲酸衍生物（諾和龍?）與磺脲類藥物不同，該藥不進入細胞內，不抑制蛋白合成，不影響胰島素直接分泌口服后迅速吸收，15min起效，45～50分鐘達峰值半衰期1小時左右，3～4小時后作用基本消失。模擬胰島素的生理性分泌進餐時服藥，發(fā)生空腹和餐后低血糖的可能性減小主要通過肝臟代謝，形成無降糖作用的產物由膽汁排出老年及腎功能不全患者可以安全使用Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:718-719目前三十頁\總數(shù)五十八頁\編于五點服藥后時間(分鐘)0100200瑞格列奈濃

度

(ng/ml)2520151050300400起效時間：0－30分鐘達峰時間：1小時半衰期：約1小時4-6小時被清除<8％經腎排出甲基甲胺苯甲酸衍生物（諾和龍?）參考SFDA批準的藥品說明書目前三十一頁\總數(shù)五十八頁\編于五點不同的胰島素促泌劑的清除途徑1諾和龍基本不經腎臟排泄，腎功能不全不會造成藥物在體內的蓄積21.《中國藥品手冊年刊》第八、九版，《藥品信息手冊》2003版

2.EurJClinPharmacol2001;57:147-152.目前三十二頁\總數(shù)五十八頁\編于五點EurJClinPharmacol(2001)57:147-152諾和龍?安全性

－腎功能不全時可安全使用

半衰期1h，作用維持時間4-6小時小于8%經腎臟排泄，藥物不會蓄積代謝產物無生物活性諾和龍?無“腎功能不全”的藥物禁忌癥，因此即便“腎功能不全”的2型糖尿病患者仍可應用目前三十三頁\總數(shù)五十八頁\編于五點瑞格列奈劑量及用法餐前服用餐前服用1.目前三十四頁\總數(shù)五十八頁\編于五點瑞格列奈的不良反應

瑞格列奈主要的副作用為輕度低血糖*，通過給碳水化合物較容易糾正。*參考SFDA批準的藥品說明書目前三十五頁\總數(shù)五十八頁\編于五點口服降糖藥分類磺脲類促泌劑非磺脲類促泌劑——格列奈類雙胍類α-葡萄糖苷酶抑制劑胰島素增敏劑——噻唑烷二酮類目前三十六頁\總數(shù)五十八頁\編于五點雙胍類目前三十七頁\總數(shù)五十八頁\編于五點雙胍類藥物種類二甲雙胍苯乙雙胍作用機理尚未完全闡明，包括減少肝臟葡萄糖的輸出促進外周葡萄糖利用，尤其是肌肉降低脂肪和葡萄糖的氧化減少小腸葡萄糖的吸收不刺激胰島素分泌Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:721目前三十八頁\總數(shù)五十八頁\編于五點苯乙雙胍（phenformin，降糖靈）

歐美國家已被淘汰，僅少數(shù)亞洲國家在使用（包括中國），價格低廉。每日劑量不超過100mg，易發(fā)生乳酸性酸中毒，老年患者每日劑量不超過75mg為宜。目前三十九頁\總數(shù)五十八頁\編于五點對血糖的控制主要由于對空腹血糖的降低，對餐后高血糖的降低作用不明顯輕度改善高甘油三脂血癥，稍降低LDL膽固醇及升高HDL膽固醇不增加體重，可伴有體重輕度降低，可能與其輕度降低食欲有關二甲雙胍Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:721目前四十頁\總數(shù)五十八頁\編于五點雙胍類藥物不良反應

消化道反應 金屬味、厭食、惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉

乳酸性酸中毒 多發(fā)于老年人缺氧，心肺、肝、腎功能不全的患者尤要注意服用苯乙雙胍的患者相對多見長期使用二甲雙胍的糖尿病患者30%存在維生素B12吸收不良Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:722目前四十一頁\總數(shù)五十八頁\編于五點二甲雙胍的禁忌癥腎功能下降：肌酐清除率<60ml/min，或血肌酐男性≥1.5mg/dl和女性≥1.5mg/dl需要藥物治療的充血性心力衰竭患者年齡≥80歲，除非肌酐清除率顯示其腎功能還允許使用肝臟疾患長期酗酒者膿毒血癥或其他組織灌注下降的急性疾病靜脈注射造影劑期間Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:723目前四十二頁\總數(shù)五十八頁\編于五點雙胍類藥物－總結由于其作用特點，故不增高血胰島素水平，不增加體重，臨床適用于肥胖患者乳酸性酸中毒在苯乙雙胍相對多見，二甲雙胍在治療劑量使用時少見單獨使用不會引起低血糖目前四十三頁\總數(shù)五十八頁\編于五點二甲雙胍劑量二甲雙胍:常用劑量

二甲雙胍緩釋片：起始劑量0.5g/day最大劑量2g/dayJoslin’sDiabetesMellitus.2007;41:721目前四十四頁\總數(shù)五十八頁\編于五點口服降糖藥分類磺脲類促泌劑非磺脲類促泌劑——格列奈類雙胍類α-葡萄糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類目前四十五頁\總數(shù)五十八頁\編于五點α-葡萄糖苷酶抑制劑阿卡波糖伏格列波糖米格列醇目前四十六頁\總數(shù)五十八頁\編于五點α-葡萄糖苷酶抑制劑的作用機理雙糖酶葡萄糖淀粉酶多糖單糖寡糖或雙糖阿卡波糖---伏格列波糖---目前四十七頁\總數(shù)五十八頁\編于五點阿卡波糖特點抑制α-糖苷酶，延緩單糖吸收減輕餐后高血糖單獨應用不引起低血糖不增加體重目前四十八頁\總數(shù)五十八頁\編于五點α-糖苷酶抑制劑的臨床應用Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:728注意：1.進餐時服藥2.以低劑量開始，逐漸增加至滿意劑量目前四十九頁\總數(shù)五十八頁\編于五點阿卡波糖的不良反應主要不良反應為消化道反應，結腸部位未被吸收的碳水化合物經細菌發(fā)酵導致腹脹、腹痛、腹瀉個別患者出現(xiàn)黃疸Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:728目前五十頁\總數(shù)五十八頁\編于五點a-糖苷酶抑制劑治療的禁忌癥有明顯消化吸收障礙的慢性胃腸功能紊亂者（包括炎癥、潰瘍、消化不良、疝等）肝、腎功能損害者妊娠期和哺乳期對此藥呈過敏反應者18歲以下糖尿病患者慎用嚴重貧血及有嚴重造血系統(tǒng)功能障礙者不能用朱禧星.現(xiàn)代糖尿病學.上海：復旦大學出版社，2000.7:200.目前五十一頁\總數(shù)五十八頁\編于五點口服降糖藥分類磺脲類促泌劑非磺脲類促泌劑——格列奈類雙胍類α-葡萄糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類目前五十二頁\總數(shù)五十八頁\編于五