腫瘤戰(zhàn)爭(zhēng)的教案

腫瘤戰(zhàn)爭(zhēng)的教案第1頁(yè)/共41頁(yè)戰(zhàn)爭(zhēng)背景敵我雙方簡(jiǎn)介腫瘤免疫治療腫瘤分子靶向治療目錄戰(zhàn)爭(zhēng)前景第2頁(yè)/共41頁(yè)腫瘤（Tumor）是機(jī)體在各種致癌因素作用下，局部組織的某一個(gè)細(xì)胞在基因水平上失去對(duì)其生長(zhǎng)的正常調(diào)控，導(dǎo)致其克隆性異常增生而形成的異常病變。學(xué)界一般將腫瘤分為良性和惡性?xún)纱箢?lèi)。腫瘤起因人體細(xì)胞電子被搶奪是癌癥之源，不飽和電子物質(zhì)進(jìn)入人體后到處爭(zhēng)奪電子，如果奪去細(xì)胞蛋白分子的電子，使蛋白質(zhì)接上支鏈發(fā)生烷基化，形成畸變的分子而致癌。該畸變分子由于自己缺少電子，又要去奪取鄰近分子的電子，又使鄰近分子也發(fā)生畸變而致癌。這樣，惡性循環(huán)就會(huì)形成大量畸變的蛋白分子，這些畸變的蛋白分子繁殖復(fù)制時(shí)，基因突變。形成大量癌細(xì)胞，最后出現(xiàn)癌癥。第3頁(yè)/共41頁(yè)癌癥致死原因合并感染1營(yíng)養(yǎng)衰竭引起惡病質(zhì)3代謝異常5癌癥危害大出血4重要臟器損害2第4頁(yè)/共41頁(yè)1.中國(guó)每年新增癌癥312萬(wàn)例(一天8550例)，死亡250萬(wàn)例;2.平均每6分鐘就有一人確診癌癥；每5個(gè)死亡病人中就有一個(gè)死于癌癥;

3.我國(guó)癌癥發(fā)病率每年以3%-5%的速度提高，年均癌癥醫(yī)療費(fèi)用都在1500億元以上。4.預(yù)計(jì)到2015年我國(guó)腫瘤醫(yī)院診療人次將達(dá)到21600萬(wàn)人次左右，住院人數(shù)將達(dá)到940萬(wàn)人左右。中國(guó)癌癥現(xiàn)狀第5頁(yè)/共41頁(yè)第6頁(yè)/共41頁(yè)世界癌癥預(yù)測(cè)第7頁(yè)/共41頁(yè)根據(jù)WHO數(shù)據(jù)資料，2012年地球上有1400萬(wàn)人被診斷患上癌癥，并正不斷增大。由于人口老齡化、環(huán)境惡化以及煙草消費(fèi)量不斷增加，癌癥在全球范圍內(nèi)都呈上升趨勢(shì)，預(yù)計(jì)逐年遞增至2025年的1900萬(wàn)人，到2035年將達(dá)到2400萬(wàn)人。預(yù)測(cè)顯示，今天活著的人們當(dāng)中的40%在生命的某一時(shí)刻都將被診斷為患有某種形式的癌癥。未來(lái)這一數(shù)字將上升到50%。如果按數(shù)字衡量，則人類(lèi)看來(lái)即將輸?shù)襞c癌癥之間的戰(zhàn)爭(zhēng)。預(yù)期值得慶幸的是，這些數(shù)字并沒(méi)有講述全部的故事。事實(shí)上，科學(xué)家們對(duì)癌癥治療的前景是樂(lè)觀的。雖然目前也不會(huì)有一種包治癌癥的萬(wàn)靈藥，但是各種創(chuàng)新治療手段預(yù)示著，癌癥是有療法來(lái)加以治愈的。第8頁(yè)/共41頁(yè)1.最古老的治癌方法；優(yōu)點(diǎn)是，在合適的條件下，可能徹底切除癌性腫瘤。手術(shù)治療2.放射療法用來(lái)對(duì)付體積較大或生長(zhǎng)在特殊部位的惡性腫瘤，化學(xué)療法則用來(lái)消滅極其微小的初生癌細(xì)胞。放射/化學(xué)治療3.免疫治療是以激發(fā)和增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能，增強(qiáng)腫瘤微環(huán)境抗腫瘤免疫力，以達(dá)到控制和殺滅癌細(xì)胞的目的。免疫治療4.腫瘤分子靶向治療是將與腫瘤相關(guān)的特異性分子作為靶點(diǎn)，利用靶標(biāo)分子特異性抑制劑或藥物進(jìn)行治療的手段。分子靶向治療目前治療癌癥手段第9頁(yè)/共41頁(yè)敵我雙方簡(jiǎn)介第10頁(yè)/共41頁(yè)癌細(xì)胞：人體里出現(xiàn)的一群有無(wú)限分身的能力“恐怖分子”，并會(huì)鼓動(dòng)其他的“良民”也發(fā)生叛變。當(dāng)“恐怖分子”聚集一定的數(shù)量，就會(huì)占領(lǐng)損失你的地盤(pán)（器官），并向其他的地方遷移。最重要相似點(diǎn)：癌細(xì)胞與恐怖分子一樣，不易被識(shí)別。（免疫逃避）人體內(nèi)的恐怖分子第11頁(yè)/共41頁(yè)免疫系統(tǒng)：人體自身就攜帶許多消滅“恐怖分子”的衛(wèi)士（免疫細(xì)胞），個(gè)個(gè)都是訓(xùn)練有素，本領(lǐng)強(qiáng)大。一對(duì)一正面交戰(zhàn)，恐怖分子（癌細(xì)胞）根本不是其對(duì)手。免疫系統(tǒng)的正義衛(wèi)士正義衛(wèi)士如此強(qiáng)大，為什么會(huì)輸給恐怖分子（癌細(xì)胞）？然而在這場(chǎng)戰(zhàn)爭(zhēng)的初期，我們的正義衛(wèi)士往往不能認(rèn)出癌細(xì)胞就是恐怖分子，任其發(fā)展。戰(zhàn)爭(zhēng)的后期則是此消彼長(zhǎng)的關(guān)系，“好漢架不住人多”。當(dāng)癌細(xì)胞占用絕對(duì)優(yōu)勢(shì)的時(shí)候，免疫細(xì)胞也有可能會(huì)叛變，成為癌細(xì)胞。第12頁(yè)/共41頁(yè)免疫細(xì)胞俗稱(chēng)白細(xì)胞，（正義衛(wèi)士）家族成員有T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、K淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞、肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹(shù)突細(xì)胞等。正義衛(wèi)士家族可以分為常備軍（固有免疫）和后備軍（適應(yīng)性免疫）。常備軍有NK細(xì)胞、肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等；后備軍有T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞等。正義衛(wèi)士部隊(duì)介紹第13頁(yè)/共41頁(yè)正義衛(wèi)士部隊(duì)介紹第14頁(yè)/共41頁(yè)第15頁(yè)/共41頁(yè)腫瘤免疫治療第16頁(yè)/共41頁(yè)免疫治療包括疫苗治療、抗體治療、細(xì)胞因子治療、過(guò)繼免疫治療（細(xì)胞免疫治療）等。重點(diǎn)闡述細(xì)胞免疫治療，是采集人體自身免疫細(xì)胞，經(jīng)過(guò)體外培養(yǎng)，使其數(shù)量成千倍增多，靶向性殺傷功能增細(xì)胞免疫治療強(qiáng)，然后再回輸?shù)饺梭w來(lái)殺滅血液及組織中的病原體、癌細(xì)胞、突變的細(xì)胞，打破免疫耐受，激活和增強(qiáng)機(jī)體的免疫能力。細(xì)胞免疫治療主要有細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞（CIK）療法、樹(shù)突細(xì)胞（DC）療法、DC+CIK細(xì)胞療法、自然殺傷細(xì)胞(NK)療法、DC-T細(xì)胞療法、CAR-T細(xì)胞療法等。免疫細(xì)胞治療第17頁(yè)/共41頁(yè)巡警部隊(duì)：NK細(xì)胞，數(shù)量不多，占淋巴細(xì)胞的10%~15%，隨著年齡的增長(zhǎng),NK細(xì)胞的數(shù)量逐步減少,功能逐步退化,40歲以后急劇下降,60歲時(shí)其活性不到年輕時(shí)的一半NK細(xì)胞殺傷的靶細(xì)胞主要是腫瘤細(xì)胞、病毒感染細(xì)胞、較大的病原體（如真菌和寄生蟲(chóng)）、同種異體移植的器官、組織等。巡警部隊(duì)-

NK細(xì)胞第18頁(yè)/共41頁(yè)第19頁(yè)/共41頁(yè)DC-CIK雷達(dá)部隊(duì)：樹(shù)突(DC)細(xì)胞，一種既具分支或樹(shù)突狀形態(tài)及吞噬功能，又能提呈抗原的細(xì)胞。機(jī)械戰(zhàn)警部隊(duì)：細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞（CIK），cd3+cd56+的T淋巴細(xì)胞，故又稱(chēng)為NK樣T淋巴細(xì)胞，兼具有T淋巴細(xì)胞強(qiáng)大的抗瘤活性和NK細(xì)胞的非MHC限制性殺瘤優(yōu)點(diǎn)。雷達(dá)-機(jī)械戰(zhàn)警部隊(duì)第20頁(yè)/共41頁(yè)第21頁(yè)/共41頁(yè)巨獸部隊(duì)：巨噬細(xì)胞：主要功能是以固定細(xì)胞或游離細(xì)胞的形式對(duì)細(xì)胞殘片及病原體進(jìn)行噬菌作用（即吞噬以及消化），并激活淋巴球或其他免疫細(xì)胞，令其對(duì)病原體作出反應(yīng)。屬于不繁殖細(xì)胞群。肥大細(xì)胞：分泌多種細(xì)胞因子，參與免疫調(diào)節(jié)（TB細(xì)胞，APC細(xì)胞活化），具有弱吞噬功能。巨獸部隊(duì)第22頁(yè)/共41頁(yè)第23頁(yè)/共41頁(yè)特種部隊(duì)：CAR-T細(xì)胞：嵌合抗原受體T細(xì)胞是將能識(shí)別某種腫瘤抗原的抗體的抗原結(jié)合部與CD3-ζ鏈或FcεRIγ的胞內(nèi)部分在體外偶聯(lián)為一個(gè)嵌合蛋白，通過(guò)基因轉(zhuǎn)導(dǎo)的方法轉(zhuǎn)染患者的T細(xì)胞，使其表達(dá)嵌合抗原受體(CAR)?；颊叩腡細(xì)胞被“重編碼”后，生成大量腫瘤特異性的CAR-T細(xì)胞。特種部隊(duì)2012年，諾華與賓夕法尼亞大學(xué)合作，獲得CAR知識(shí)產(chǎn)權(quán)，斥資2000萬(wàn)美元建立了一個(gè)CAR-T細(xì)胞的研發(fā)中心。2014年初，剛成立的Juno

Thera-peutics公司進(jìn)行了1.45億美元的前期融資發(fā)展CAR-T

細(xì)胞治療技術(shù)。第24頁(yè)/共41頁(yè)分子靶向治療第25頁(yè)/共41頁(yè)第26頁(yè)/共41頁(yè)隨著分子生物學(xué)的不斷發(fā)展，與腫瘤發(fā)生、發(fā)展過(guò)程相關(guān)的一些特異性蛋白質(zhì)，如EGFR、VEGF、C-kit等也被相繼發(fā)現(xiàn)。這些靶點(diǎn)都有可能成為腫瘤分子治療的靶點(diǎn)，即利用特異性分子（單克隆抗體、小分子物質(zhì)）封閉或抑制這些分子靶點(diǎn)，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移或誘導(dǎo)其凋亡。分子靶向治療這些特異性蛋白的發(fā)現(xiàn)相當(dāng)于截獲了敵方的秘密情報(bào)，可以直接遠(yuǎn)程精確打擊恐怖分子的基地和后勤補(bǔ)給線(xiàn)，讓其不戰(zhàn)而亡。第27頁(yè)/共41頁(yè)分子診斷的意義就是破譯“恐怖分子”的通訊密碼尋找其的基地和補(bǔ)給線(xiàn)（致癌點(diǎn)位），制定作戰(zhàn)計(jì)劃。分子靶向治療是針對(duì)已經(jīng)明確的致癌位點(diǎn)（該位點(diǎn)可以是腫瘤細(xì)胞內(nèi)部的蛋白分子，也可以是基因片段），來(lái)設(shè)計(jì)相應(yīng)的治療藥物，使腫瘤細(xì)胞特異性死亡。分子診斷意義第28頁(yè)/共41頁(yè)分子診斷意義第29頁(yè)/共41頁(yè)EGFR（epidermalgrowthfactorreceptor）表皮生長(zhǎng)因子受體，是一種酪氨酸激酶受體(RTK)，位于第7號(hào)染色體，由28個(gè)外顯子組成，編碼1186個(gè)氨基酸，其糖蛋白分子量約170kDa。EGFR研究表明在許多實(shí)體腫瘤中存在EGFR的高表達(dá)或異常表達(dá)?？笶GFR治療藥物有單克隆抗體藥物（西妥昔單抗、帕尼單抗）和小分子抑制劑（吉非替尼、厄洛替尼）。第30頁(yè)/共41頁(yè)單克隆抗體治療特點(diǎn)：西妥昔單抗、帕尼單抗這2種單克隆抗體都能直接封閉EGFR的胞外配基結(jié)合位點(diǎn)。單克隆抗體藥物治療單克隆抗體治療是破譯了“恐怖分子”通訊密碼后，給他一個(gè)虛假的錯(cuò)誤指令，讓他無(wú)法擴(kuò)張和攻擊平民，最后自己凋亡。第31頁(yè)/共41頁(yè)吉非替尼是一種可口服的EGFR小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI），主要用于抑制EGFR蛋白的酪氨酸激酶活性，使癌細(xì)胞阻滯于G1期。小分子抑制劑藥物治療小分子抑制劑則是直接找到“恐怖分子”的補(bǔ)給線(xiàn)，切斷其補(bǔ)給來(lái)源，讓其不戰(zhàn)而亡。第32頁(yè)/共41頁(yè)K-ras是ras基因家族之一，在12號(hào)染色體上，因編碼21kD的ras蛋白又名p21基因。在ras基因中，K-Ras對(duì)人類(lèi)癌癥影響最大。K-ras基因就像體內(nèi)一個(gè)“開(kāi)關(guān)”，它在腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)以及血管生成等過(guò)程的信號(hào)傳導(dǎo)通路中起著重要調(diào)控作用，正常的K-ras基因可抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，而一旦發(fā)生突變，它就會(huì)持續(xù)刺激細(xì)胞生長(zhǎng)，打亂生長(zhǎng)規(guī)律，從而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。K-ras對(duì)于晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）患者，在治療前均應(yīng)進(jìn)行K-ras狀態(tài)的檢測(cè)，只有野生型才建議抗EGFR抗治療，突變型不能從該治療中獲益，反而徒增不良反應(yīng)和治療費(fèi)用。第33頁(yè)/共41頁(yè)BRAF是人類(lèi)最重要的原癌基因之一,大約8%的人類(lèi)腫瘤發(fā)生BRAF突變。BRAF絕大部分突變形式為BRAFV600E突變,主要發(fā)生于黑色素瘤、結(jié)腸癌和甲狀腺癌中。BRAF目前已發(fā)現(xiàn)兩大類(lèi)BRAF抑制劑。一類(lèi)是廣譜的RAF激酶抑制劑。其代表為索拉菲尼、RAF-265等。這類(lèi)抑制劑治療一般不需要限定BRAF基因的突變狀態(tài),對(duì)于黑色素瘤尤其是攜帶BRAF突變的惡性黑色素瘤患者目前尚沒(méi)有明顯臨床療效的報(bào)道。另一類(lèi)是BRAFV600E抑制劑,對(duì)BRAF尤其是BRAFV600E有很高的抑制活性,代表為威羅菲尼,威羅菲尼對(duì)BRAFV600E突變的黑色素瘤患者具有明顯的臨床效果。第34頁(yè)/共41頁(yè)幾種靶向藥物基因檢測(cè)的臨床意義基因檢測(cè)內(nèi)容相關(guān)腫瘤常用藥物結(jié)果療效EGFR擴(kuò)增非小細(xì)胞肺癌、食道癌等吉非替尼、厄羅替尼、尼妥珠單抗等擴(kuò)增好不擴(kuò)增差外顯子18、19、21、22、20(S769I)----突變好不突變差外顯子20(T790M)----突變差不突變--K-ras密碼子12、13、6腸癌、肺癌、胃癌西妥昔單抗、帕尼單抗突變差不突變好B-rafV600E位點(diǎn)突變----突變差不突變好C-kit外顯子9、11、13、17胃腸間質(zhì)瘤伊馬替尼突變好不突變差第35頁(yè)/共41頁(yè)戰(zhàn)爭(zhēng)前景第36頁(yè)/共41頁(yè)隨著第一張人類(lèi)基因組測(cè)序圖以及隨后的其他生物基因組測(cè)序圖的發(fā)表，分子診斷學(xué)已進(jìn)入了一個(gè)有著空前機(jī)會(huì)和挑戰(zhàn)的新時(shí)代。而在后基因組時(shí)代，隨著蛋白質(zhì)組學(xué)研究的實(shí)施，功能基因組及其相關(guān)的表達(dá)產(chǎn)物與疾病聯(lián)系的謎團(tuán)被破解，分子診斷又賦予了新的外延：分子診斷的對(duì)象包括基因及其相關(guān)的表達(dá)產(chǎn)物“生物大分子”。蛋白質(zhì)組學(xué)的發(fā)展，成為分子診斷的一個(gè)必不可少的工具。比如，與癌變相關(guān)的DNA、RNA、蛋白質(zhì)、染色體以及細(xì)胞變化譜等將會(huì)逐漸被人們所認(rèn)識(shí)，將會(huì)出現(xiàn)與腫瘤發(fā)生、發(fā)展相關(guān)的基因突變譜、基因甲基化譜、基因多肽譜、基因表達(dá)譜、體液蛋白質(zhì)（或其他化學(xué)成分譜）、染色體譜以及細(xì)胞和組織器官的分子影像譜圖等。這些變化譜將會(huì)成為腫瘤標(biāo)志譜，更準(zhǔn)確地用于指導(dǎo)腫瘤的預(yù)防、診斷和治療。抗癌戰(zhàn)爭(zhēng)前景第37頁(yè)/共41頁(yè)分子診斷前景對(duì)腫瘤發(fā)生發(fā)展分子機(jī)制的深入研究，包括基因治療在內(nèi)的生物治療已經(jīng)成為腫瘤綜合治療中的第四種模式?；蛑委熢谀[瘤治療中有著廣泛的前景。將外源目的基因?qū)肴梭w靶細(xì)胞或組織以取代有缺陷的基因，通過(guò)其正常表達(dá)，以達(dá)到防治腫瘤的目的。常用病毒作為運(yùn)送基因的載體，目前已有基因轉(zhuǎn)導(dǎo)P53（如AV-P53）、基因轉(zhuǎn)導(dǎo)的DC（如AAV-BA46-DC）、基因轉(zhuǎn)導(dǎo)的TIL（IL-2、TNF-α）等用于各期臨床研究。RNA干擾技術(shù)也是基因治療的重大突破。通過(guò)向體內(nèi)注入微小RNA片段，會(huì)干擾生物體本身的R