抗慢性心功不全藥老師的

抗慢性心功不全藥老師的第1頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期一第一節(jié)概述充血性心力衰竭chronic(congestive)heartfailure，CHF——心臟收縮和舒張功能障礙，動(dòng)脈系統(tǒng)供血不足，靜脈系統(tǒng)（肺循環(huán)和體循環(huán)）淤血第2頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期一充血性心力衰竭

（Congestiveheartfailure,CHF)概述心收縮力↓心輸出量↓腎血流量↓水鈉潴留↑血容量↑肺、體循環(huán)淤血↑心臟排空↓激活RSSAAngⅡ升高醛固酮增多激活交感NS心肌耗氧量↑心率↑動(dòng)脈缺血靜脈淤血心臟充血第3頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期一慢性心衰癥狀動(dòng)脈系統(tǒng)供血不足：心輸出量（CO）倦怠、乏力肺充血呼吸困難（勞力性、端坐）

肝淤血上腹飽脹、黃疸、心原性肝硬化

消化道淤血食欲、惡心、嘔吐

腎臟淤血蛋白尿、腎功能減退靜脈系統(tǒng)淤血第4頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期一心腎模式（洋地黃和利尿藥，50年代后）心循環(huán)模式（強(qiáng)心，利尿+擴(kuò)血管藥，70~80年代）神經(jīng)內(nèi)分泌綜合調(diào)控模式（受體阻斷藥，ACE抑制藥，AT1拮抗藥，醛固酮拮抗藥，90年代）三、CHF藥物治療的演變心-心模式，主要是洋地黃類強(qiáng)心苷，50年代以前現(xiàn)代治療目標(biāo)：緩解癥狀、防止或逆轉(zhuǎn)心肌肥厚，延長(zhǎng)壽命，降低病死率和提高生活質(zhì)量第5頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期一1、強(qiáng)心苷類：地高辛等2、利尿藥：氫氯噻嗪、呋塞米3、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥：卡托普利、依那普利等4、血管緊張素Ⅱ（AT1）受體拮抗藥：氯沙坦等5、血管擴(kuò)張藥：硝酸異山梨酯、肼屈嗪等6、β受體阻斷藥：普萘洛爾、美托洛爾、卡維洛爾等7、鈣拮抗劑：氨氯地平等8、非強(qiáng)心苷類正性肌力藥：米力農(nóng)、維司力農(nóng)等（磷酸二酯酶抑制藥）四、治療CHF藥物的分類第6頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期一第二節(jié)強(qiáng)心苷類藥物

Cardiacglycosides長(zhǎng)效類洋地黃毒苷（digitoxin）中效類地高辛（digoxin）短效類去乙酰毛花苷（deslanoside,西地蘭）毒毛花苷K（strophanthinK）

第7頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期一第8頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期一化學(xué)結(jié)構(gòu)

強(qiáng)心苷=苷元（配基）＋糖

甾核、不飽和內(nèi)酯環(huán)葡萄糖、稀有糖第9頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期一構(gòu)效關(guān)系

1.苷元：是強(qiáng)心苷作用的關(guān)鍵部位①C3位β–羥基必與糖結(jié)合，若脫掉糖，轉(zhuǎn)為α構(gòu)型失效②C14位β–羥基（強(qiáng)心必需)③C17位β–不飽和內(nèi)酯環(huán)（打開，被飽和失效）④甾核上“OH”數(shù)目影響藥動(dòng)學(xué)（OH多極性高）毒毛花苷-K（4個(gè)“OH”）速效、短效洋地黃毒苷（1個(gè)“OH”）慢效、長(zhǎng)效2.糖數(shù)目作用加強(qiáng)稀有糖維持久第10頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期一

(一）對(duì)心臟的作用

1.正性肌力作用（positiveinotropicaction)

直接作用于心臟（在體、離體、體外培養(yǎng)細(xì)胞）收縮加強(qiáng)、敏捷表現(xiàn)：①心臟左室壓力上升最大速（dp/dtmax)②心肌最大縮短速率(Vmax）－收縮速度加快（敏捷）③左室功能曲線左移、上升（見圖）一、藥理作用第11頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期一第12頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期一結(jié)果：（1）衰心心輸出量衰心心收縮力CO交感強(qiáng)力外阻

惡性循環(huán)，CO進(jìn)一步減少?gòu)?qiáng)心苷第13頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期一第14頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期一第15頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期一（2）衰心工作效率

①室壁張力T=P(室內(nèi)壓）×R(心室半徑）②心肌收縮力

③每分射血時(shí)間＝每博射血時(shí)間×心率腎上腺素？心肌耗氧因素強(qiáng)心苷第16頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期一強(qiáng)心苷作用機(jī)制－抑制Na+-K+-ATP酶正性肌力作用：酶活性部分抑制（約20％）Na＋

Na＋-Ca2+交換內(nèi)Ca2+（Ca2+內(nèi)流、釋放)

中毒機(jī)制：酶活性抑制>30%中毒

（心律失常）

細(xì)胞內(nèi)失K+最大復(fù)極電位細(xì)胞內(nèi)Ca2+堆積后除極與觸發(fā)活動(dòng)（治療量）（過(guò)量）接近閾電位自律性

0相除極速度、幅度傳導(dǎo)抑制第17頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期一心肌收縮機(jī)制第18頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期一

強(qiáng)心苷作用機(jī)制

3Na+細(xì)胞膜內(nèi)外ATP酶2K+Ca2+3Na+3Na+第19頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期一心肌細(xì)胞的收縮第20頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期一減慢心率：負(fù)性頻率作用心功能不全而頻率加快的病人反射性第21頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期一3.對(duì)心肌電生理的影響治療量減慢房室結(jié)傳導(dǎo)速度中毒量減慢房室結(jié)傳導(dǎo)治療量竇房結(jié)和心房自律性降低

中毒量自律性增高

對(duì)自律性的影響對(duì)傳導(dǎo)的影響增強(qiáng)心肌收縮力，反射性興奮迷走神經(jīng)，---能被阿托品取消。明顯抑制Na+,K+-ATP酶，使細(xì)胞失K+，而多Na+，減少膜最大舒張電位，----不被阿托品阻斷。因迷走神經(jīng)興奮能促進(jìn)K+外流，膜最大舒張電位加大，遠(yuǎn)離閾電位，所以降低自律性。由于直接抑制浦肯纖維細(xì)胞膜Na+,K+-ATP酶，使細(xì)胞失K+而多Na+

，減少最大舒張電位負(fù)值。還由于鈣通道激活，Ca2+內(nèi)流觸發(fā)遲后除極。對(duì)不應(yīng)期的影響ERP縮短通過(guò)迷走神經(jīng)加快心房肌細(xì)胞K+外流，使復(fù)極加速。第22頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期一治療量：T波壓低，雙相，倒置

ST-T波呈魚鉤狀

P-R間期延長(zhǎng)（房室傳導(dǎo)減慢）

Q-T間期縮短（復(fù)極加快，浦肯野纖維、心室肌APD縮短）

P-P間期延長(zhǎng)（心率）中毒量：各種心律失常4.對(duì)心電圖的影響第23頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期一（二）對(duì)腎臟的作用

強(qiáng)心苷CO腎血流量

Na+-K+-ATP酶（腎小管細(xì)胞）Na+重吸收利尿

抑制RAAS活性（三）對(duì)血管的作用正常人收縮血管，外周阻力增加，局部血流減少，心衰病人強(qiáng)心苷抑制交感神經(jīng)，外阻降低，局部血流增加第24頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期一二、體內(nèi)過(guò)程

吸收率起效作用消半衰期消除肝腸循環(huán)

(%)時(shí)間失時(shí)間方式(%)洋地黃毒苷90-1002-4h3-10d5-7d肝為主26地高辛60-851-2h1-2d33-36h60-90%

腎排毛花苷C20-3010-301-1.5d33h90-100%少

min毒毛花苷K2-55-106h19h100%少

min腎排第25頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期一1.CHF：增加心輸量，降低舒張末壓與容積，改善血流動(dòng)力學(xué)，緩解癥狀（水腫、呼吸困難），提高生活質(zhì)量。伴高血壓、瓣膜病、先天性心臟病療效好嚴(yán)重二尖瓣狹窄及縮窄心包炎無(wú)效貧血、甲亢、VitB1缺乏、肺心病、心肌炎誘發(fā)CHF較差

2.心律失常心房顫動(dòng)：減慢房室結(jié)傳導(dǎo)，減慢心室率心房撲動(dòng)：縮短心房肌ERP，房撲房顫心室率陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速三、臨床應(yīng)用第26頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期一四、不良反應(yīng)

1、胃腸道反應(yīng)：厭食、惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛

2、神經(jīng)系統(tǒng)：頭痛、疲乏、眩暈、惡夢(mèng)、視力模糊色視障礙（黃、綠視）

3、心臟毒性：室性早搏、房室結(jié)性、室性心動(dòng)過(guò)速、房室傳導(dǎo)阻滯等

胞內(nèi)Ca2+后除極觸發(fā)活動(dòng)胞內(nèi)K+

最大舒張電位自律性、傳導(dǎo)心律失常

強(qiáng)心苷

抑制Na+-K+-ATP酶

第27頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期一中毒的預(yù)防①劑量個(gè)體化。②警惕中毒先兆③必要時(shí)監(jiān)測(cè)血藥濃度④注意避免各種促發(fā)因素中毒救治：1.停藥2.血K+應(yīng)補(bǔ)K+

（口服或靜滴）3.心動(dòng)過(guò)緩、傳導(dǎo)阻滯（阿托品）4.苯妥英鈉（阻止強(qiáng)心苷與受體結(jié)合）5.地高辛抗體Fab片段（中和地高辛）第28頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期一1、奎尼丁提高地高辛血濃度（組織置換）

2、胺碘酮、鈣結(jié)抗藥、普羅帕酮

提高地高辛血濃度

3、苯妥英鈉地高辛濃度五、藥物相互作用第29頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期一全效量法（洋地黃量、負(fù)荷量，即有

效控制癥狀的足夠劑量）

適用于急、重癥（少用，中毒率達(dá)20％）

每日維持量給藥方法地高辛全效量0.25mgtid×2維持量0.25mg/天每日維持量0.25mg/天，6－7天達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度給藥方法第30頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期一血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制藥及血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥一、血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制藥（ACEI)

卡托普利（captopril）依那普利（enalapril）西拉普利（cilazapril）貝拉普利（benazapril）雷米普利（ramipril）第31頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期一血管緊張素原腎素

AngⅠ

緩激肽PGI2、NO

ACE

AngⅡ

失活肽舒血管抗生長(zhǎng)增殖收縮血管促NE釋放促醛固酮分泌促ET-1分泌促細(xì)胞增殖ACE抑制劑第32頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期一1、治療CHF的作用機(jī)制

ACE抑制藥抑制循環(huán)與局部組織ACEAngⅡ

緩激肽①擴(kuò)張血管，降低前后負(fù)荷，CO②擴(kuò)張冠脈，增加冠脈供血，保護(hù)心肌，增加運(yùn)動(dòng)耐量③腎血管阻力，腎血流量，腎小球?yàn)V過(guò)，尿量④減少醛固酮釋放，減輕水鈉潴留⑤減少NA釋放和ET-1分泌，保護(hù)心臟⑥抑制心肌和血管的肥厚、增生，阻止或逆轉(zhuǎn)重構(gòu)肥厚第33頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期一逆轉(zhuǎn)重構(gòu)肥厚的機(jī)制AngⅡ增加心肌細(xì)胞內(nèi)DNA、RNA含量，增加蛋白合成AngⅡ

AngⅡ受體激活多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑①AngⅡ與AT1

結(jié)合激活PLC

三磷酸肌醇、二酰甘油細(xì)胞內(nèi)Ca2+

激活C-fosxc-myc

促細(xì)胞生長(zhǎng)②激活酪氨酸蛋白激酶通路激活核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子促細(xì)胞生長(zhǎng)③激活絲裂原激活的蛋白激酶（MAPK）核蛋白磷酸化促細(xì)胞生長(zhǎng)第34頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期一2、臨床應(yīng)用－廣泛用于治療CHF

改善血流動(dòng)力學(xué)，改善左心室功能提高運(yùn)動(dòng)耐力，逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)肥厚改善生活質(zhì)量，降低死亡率為治療CHF的基礎(chǔ)藥物，與利尿藥、地高辛合用第35頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期一二、血管緊張素Ⅱ受體（AT1）拮抗

氯沙坦（losartan）

纈沙坦（valsavtan）

厄貝沙坦（irbesartan）治療CHF作用同ACE抑制藥完全阻斷AngⅡ的作用（ACE和糜酶途徑）對(duì)緩激肽無(wú)影響（避免干咳、血管神經(jīng)性水腫）第36頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期一利尿藥中效能：噻嗪類（氫氯噻嗪、氯酞酮、吲達(dá)帕胺等）高效能：呋塞米、托拉塞米等低效能：螺內(nèi)酯、阿米洛利第37頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期一第38頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期一一、藥理作用

水鈉排泄血容量前負(fù)荷利尿藥鈉排泄胞內(nèi)Ca2+外圍阻力后負(fù)荷

改善心功能，CO，緩解淤血癥狀第39頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期一二、臨床應(yīng)用輕度CHF——單用噻嗪類中度CHF——袢利尿藥或噻嗪類和留鉀利尿藥合用重度CHF、慢性CHF的急性發(fā)作、急性肺水腫——呋塞米第40頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期一β受體阻斷藥美托洛爾（metoprolol）比素洛爾（bisoprolol）卡維洛爾（carvedilol）

CHF交感神經(jīng)活性增高心肌耗氧量，損傷心肌

RAAS活性

β受體下調(diào)（肌漿網(wǎng)攝入Ca2+，加劇

CHF舒張功能障礙）第41頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期一一、藥理作用及機(jī)制

1、阻斷β受體，阻斷兒茶酚胺的心臟毒性

2、上調(diào)β受體——恢復(fù)對(duì)兒茶酚胺的敏感性，促進(jìn)心肌舒縮功能的協(xié)調(diào)性

3、抑RAAS和精氨酸加壓素的作用，擴(kuò)張血管，減輕水鈉潴留，降低心臟前后負(fù)荷，減少心肌耗氧量

4、減慢心率，延長(zhǎng)左室充盈時(shí)間，增加心肌血流灌注

5、抗心率失常作用，降低CHF猝死的發(fā)生率

6、卡維洛爾阻斷α受體，降低后負(fù)荷。第42頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期一二、臨床應(yīng)用負(fù)性肌力作用－可能使CHF惡化（1975年前禁用）用途：

1.擴(kuò)張型心肌病的CHF2.伴有高血壓、心律失常、冠心病、心梗等

3.常規(guī)治療無(wú)效者第43頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期一應(yīng)用注意

1.小劑量（大劑量可加重心衰）

2.療效發(fā)揮需2－3月

3.合用其他抗CHF藥（如利尿藥、

ACEI、強(qiáng)心苷等）

4.嚴(yán)重心動(dòng)過(guò)緩、左室功能減退、房室傳導(dǎo)阻滯、低血壓及支氣管哮喘慎用或禁用。第44頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期一鈣拮抗藥短效制劑：硝苯地平、地爾硫卓、維拉帕米—致CHF惡化，CHF者的病死率，不用長(zhǎng)效制劑：氨氯地平

——大規(guī)模研究仍在進(jìn)行中（可能與心肌肥厚、抗AS、抗TNF-α及白介素等作用有關(guān)）第45頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期一非強(qiáng)心苷正性肌力藥磷酸二酯酶抑制藥米力農(nóng)（milrinone）維司力農(nóng)（vesnarinone）cAMP正性肌力，擴(kuò)血管磷酸二酯酶（PDE）（—）5’—AMP米力農(nóng)、維司力農(nóng)維司力農(nóng)——還可促進(jìn)Na+內(nèi)流,增加心肌收縮成分對(duì)Ca