從動脈粥樣硬化形成機(jī)制看調(diào)脂治療策略叢洪良

（優(yōu)選）從動脈粥樣硬化形成機(jī)制看調(diào)脂治療策略叢洪良目前一頁\總數(shù)四十三頁\編于一點(diǎn)正常動脈內(nèi)膜結(jié)構(gòu)

中型肌彈力動脈Nature.2000.407,233-241目前二頁\總數(shù)四十三頁\編于一點(diǎn)Braunwald'sHeartDiseaseATextbookofCardiovascularMedicineNINTHEDITIONLDL-C是導(dǎo)致動脈粥樣硬化形成的始動因素

目前三頁\總數(shù)四十三頁\編于一點(diǎn)氧化的LDL作用目前四頁\總數(shù)四十三頁\編于一點(diǎn)NativeLDLox-LDL結(jié)合慢結(jié)合快LDL-RSR-A表達(dá)減少

功能下調(diào)表達(dá)增加

功能上調(diào)巨噬細(xì)胞DanielS,etal.NatureMedicine.2002Nov;8(11):1211-7巨噬細(xì)胞的保護(hù)性吞噬作用目前五頁\總數(shù)四十三頁\編于一點(diǎn)脂蛋白顆粒直徑<75nm（LDL20-30）脂蛋白顆粒濃度(LDL>50-80mg/dL）內(nèi)皮下基質(zhì)的特性（蛋白多糖）內(nèi)皮屏障完整性暴露時間影響脂蛋白內(nèi)皮下沉積的因素ArteriosclerThrombVascBiol.2004;24:2162-2167

ArteriosclerThrombVascBiol.1995May;15(5):551–561.目前六頁\總數(shù)四十三頁\編于一點(diǎn)LDL-C在動脈粥樣硬化形成機(jī)制中的作用LDL-C是動脈粥樣硬化形成的始動因素影響LDL-C內(nèi)皮下沉積的因素:脂蛋白顆粒大小,脂蛋白顆粒濃度,暴露內(nèi)皮下基質(zhì)的特性以及內(nèi)皮屏障完整性LDL-C的沉積導(dǎo)致內(nèi)皮功能損傷以及炎性標(biāo)志物表達(dá)增加

目前七頁\總數(shù)四十三頁\編于一點(diǎn)2013IAS血脂管理建議

——LDL是動脈粥樣硬化形成和發(fā)展所必需的目前八頁\總數(shù)四十三頁\編于一點(diǎn)內(nèi)容2臨床調(diào)脂治療的瓶頸和新的膽固醇治療指南解讀1動脈粥樣硬化形成機(jī)制形成機(jī)制3降低LDL-C與降低心血管事件的關(guān)系目前九頁\總數(shù)四十三頁\編于一點(diǎn)Lancet2012：5歲男孩AMILancet2012;379:1330目前十頁\總數(shù)四十三頁\編于一點(diǎn)MendelianRandomization

（孟德爾隨機(jī)研究）符合條件的入選人群與LDL-C相關(guān)的SNP隨機(jī)分配等位基因LDL-C的平均差異CHD結(jié)果:心血管死亡,MI,冠心病血運(yùn)重建長期隨訪在孕育階段的隨機(jī)分配應(yīng)該是可促成已知和未知混雜因素的平均分配遺傳較低LDL的基因類似于在出生時即隨機(jī)接受降LDL治療，遺傳其它等位基因者類似于隨機(jī)接受常規(guī)治療。JAmCollCardiol2012;60:2631–9目前十一頁\總數(shù)四十三頁\編于一點(diǎn)調(diào)整為降低每單位LDL-C降低LDL-CORCHD(95%CI)RRR(95%CI)1.0mmol/L(38.7mg/dl)0.46(0.41-0.52)54%(48-59)0.5mmol/L(19.3mg/dl)0.68(0.64-0.71)32%(29-36)0.25mmol/L(9.7mg/dl)0.82(0.80-0.85)18%(15-20)0.125mmol/L(4.8mg/dl)0.91(0.90-0.92)9%(8-10)Mega-mRCTN=312.321（多種SNPs的非重疊數(shù)據(jù)）0.40.50.60.70.80.91.0*SNPsprioritizedforinclusioninmega-mRCTbyinversevarianceofsummaryORadjustedperunitlowerLDL-C*Objective:MorepreciselyquantitytheeffectoflifelongexposuretoeachunitlowerLDL-ConriskofCHDJAmCollCardiol2012;60:2631–9目前十二頁\總數(shù)四十三頁\編于一點(diǎn)Proportionalreductionineventrate(SE)50%40%30%20%10%0%-10%0.51.01.52.0ReductioninLDLcholesterol(mmol/L)21%MajorVascularEventsCTT：LDL-C降低與主要血管事件LDL-C每降低1mmol/l，MVE風(fēng)險降低20%Lancet2005；366：1267-78目前十三頁\總數(shù)四十三頁\編于一點(diǎn)調(diào)整為降低每單位LDL-C降低LDL-CORCHD(95%CI)RRR(95%CI)1.0mmol/L(38.7mg/dl)mRCT0.46(0.41-0.52)54%(48-59)StatinMA0.76(0.74-0.78)24%(22-26)0.5mmol/L(19.3mg/dl)mRCT0.68(0.64-0.71)32%(29-36)StatinMA0.87(0.86-0.88)13%(1-14)0.25mmol/L(9.7mg/dl)mRCT0.82(0.80-0.85)18%(15-20)StatinMA0.93(0.92-0.94)7%(6-8)0.125mmol/L(4.8mg/dl)mRCT0.91(0.90-0.92)9%(8-10)StatinMA0.97(0.96-0.97)3%(3-4)他汀的獲益并未超越LDL-C降低帶來的獲益p=8.43×10-19*開始他汀隨機(jī)化治療的平均年齡:63years0.40.50.60.70.80.91.0JAmCollCardiol2012;60:2631–9目前十四頁\總數(shù)四十三頁\編于一點(diǎn)NEnglJMed.2005Apr7;352(14):1425-35AmJCardiol.2007Sep1;100(5):747-52TNT研究:

心血管獲益來自于LDL-C的降低TNT研究事后分析顯示心血管事件的獲益來自于LDL-C的降低，而不是應(yīng)用的藥物劑量。目前十五頁\總數(shù)四十三頁\編于一點(diǎn)LDL-C降低與抗炎作用：

LDL-C降低與CRP降低呈線性關(guān)系

JAmCollCardiol2007;49:2003–9

StatinOnlyStatin+EzeEzeOnlyNiacinFibrateFishOilDiet共納入23個對照研究，包括57個干預(yù)組的Meta分析目前十六頁\總數(shù)四十三頁\編于一點(diǎn)共6項研究被納入，總?cè)藬?shù)為213人兩組的FMD改變并無差別（FMD平均差別為0.22%，P=0.68）兩組之間的LDL-C下降和CRP之間沒有差別結(jié)論：根據(jù)現(xiàn)有的證據(jù)，小劑量他汀和依折麥布的聯(lián)合和大劑量他汀對于內(nèi)皮功能的影響是類似的。JCARDIOVASCPHARMACOLTHERpublishedonline18June2012LDL-C降低與內(nèi)皮功能：大劑量他汀vs他汀聯(lián)合依折麥布對于內(nèi)皮功能的影響的薈萃目前十七頁\總數(shù)四十三頁\編于一點(diǎn)旨在評估LDL-C降低與5年非致死性MI以及CHD死亡的相對風(fēng)險減少之間的關(guān)系。共納入5個生活方式改變研究、3個膽汁酸螯合劑研究、1個手術(shù)研究、10個他汀研究，共計81,859例樣本。生活方式改變、膽汁酸螯合劑、手術(shù)以及他汀的研究（虛線），實線為斜率=1。每個研究相應(yīng)的風(fēng)險減少以及95%可信限在圖中標(biāo)示為陰影。RobinsonJGetal.JAmCollCardiol.2005;46(10):1855–1862.非致死性MI和CHD相對風(fēng)險的減少,%–20100806040200LDL-C降低,%253015354020LondonOsloMRCLosAngelesUpjohnLRCNHLBIPOSCH4SbWOSCOPSbCAREbLIPIDbAF/TexCapsbHPSbALERTbPROSPERbASCOT-LLAbCARDSb降低LDL-C幅度相同降低心血管風(fēng)險相似目前十八頁\總數(shù)四十三頁\編于一點(diǎn)啟示CONCLUSION：ThepleiotropiceffectsofstatinsdonotseemtocontributeanadditionalcardiovascularriskreductionbenefitbeyondthatexpectedfromthedegreeofLDL-CloweringobservedinothertrialsthatprimarilyloweredLDL-C.

--RobinsonJG,etal.

結(jié)論：與其他降LDL-C的研究相比，所謂的他汀多效性并沒有帶來超越LDL-C降幅以外的心血管危險的降低。

RobinsonJGetal.JAmCollCardiol.2005;46(10):1855–1862.目前十九頁\總數(shù)四十三頁\編于一點(diǎn)內(nèi)容2臨床調(diào)脂治療的瓶頸和新的膽固醇治療指南解讀1動脈粥樣硬化形成機(jī)制3降低LDL-C與降低心血管事件的關(guān)系目前二十頁\總數(shù)四十三頁\編于一點(diǎn)中國人群膽固醇水平呈上升趨勢a.CirculationpublishedonlineApril9,2012.b.EuropeanHeartJournal(2012)33,213–220.a中國2002年居民營養(yǎng)與健康狀況調(diào)查，n=49252b2007-2008年中國國家糖尿病和代謝紊亂研究，n=46239(年齡≥20歲)ab目前二十一頁\總數(shù)四十三頁\編于一點(diǎn)第二次中國臨床血脂控制狀況調(diào)查：

總達(dá)標(biāo)率僅為34%，高危/極高?；颊哌_(dá)標(biāo)率更低中華心血管病雜志2007;35:420-7.查閱2004-2006年開始服調(diào)脂藥物，且同一藥物同一劑量維持≥2個月的2237名患者病例資料，根據(jù)美國2004年NCEPATPⅢ指南的目標(biāo)值（達(dá)標(biāo)目標(biāo)值：極高危LDL-C<70mg/dl；高危LDL-C<100md/dl；中高危LDL-C<130md/d（可選目標(biāo)<100md/dl）；中危LDL-C<130md/dl；低危LDL-C<160md/dl

）計算血脂控制達(dá)標(biāo)率目前二十二頁\總數(shù)四十三頁\編于一點(diǎn)中國CHD患者LDL-C達(dá)標(biāo)狀態(tài)基線及他汀治療6.4–26.5個月后LDL-C水平LDL-C達(dá)標(biāo)率（%）:HighRisk<2.6mmol/L;VeryHighRisk1<2.6mmol/L;VeryHighRisk2<1.82mmol/LN=1,171N=3,607N=1,171N=3,607N=3,607中國膽固醇教育計劃（CCEP）：52個中心，6個城市，共納入4778例門診CHD患者，調(diào)查其血脂水平、他汀治療率及LDL-C達(dá)標(biāo)率。CircJ2008;72:2040-2045<100mg/dl<70mg/dl目前二十三頁\總數(shù)四十三頁\編于一點(diǎn)2011

ESC/EAS血脂異常管理指南確診心血管疾病陳舊性心梗急性冠脈綜合癥(ACS)冠脈血運(yùn)重建(PCI或CABG)缺血性卒中外周動脈疾病(PAD)2型糖尿病或1型糖尿病靶器官損傷的患者中重度慢性腎臟疾?。℅FR<60mL/min/1.73m3）10年心血管風(fēng)險SCORE評分≥10%LDL-C目標(biāo)值70mg/dL和/或降幅≥50%EuropeanHeartJournal2011;32:1769–1818.對于以下極高?；颊吣壳岸捻揬總數(shù)四十三頁\編于一點(diǎn)前瞻性研究結(jié)果顯示：LDL-C降至70mg/dL以下，極高?；颊邿o事件生存比例增加ExpertOpin.Pharmacother.2011;12(10):1481-1489.無心血管事件率隨訪時間（年）極高?；颊週DL-C降至<70mg/dL(18mmol/L)無心血管事件生存的Kaplan-Meier分析，n=809LDL-C>70mg/dLLDL-C<70mg/dLP<0.0011.00.80.60.40.20.00.01.02.03.04.0目前二十五頁\總數(shù)四十三頁\編于一點(diǎn)只有少數(shù)大劑量他汀單藥治療

能達(dá)到LDL-C≥50%的降幅Weng

TC,

et

al.

J

Clin

Pharm

Ther

2010;35:139-151.阿托伐他汀氟伐他汀洛伐他汀普伐他汀辛伐他汀瑞舒伐他汀匹伐他汀他汀類藥物的系統(tǒng)性回顧和薈萃分析**本研究系統(tǒng)的回顧了多種他汀類藥物的有效性和安全性，包括75項頭對頭項研究，其中62項研究比較了兩種不同的他汀類，4項研究比較了3種不同的他汀類，6項研究比較了4種他汀類，另有3項研究同時比較了5種他汀類。注：橫坐標(biāo)的字母分別是各種他汀類藥物名稱的縮寫，數(shù)字代表給藥劑量（mg）目前二十六頁\總數(shù)四十三頁\編于一點(diǎn)他汀“6原則”的存在

決定難以通過提高劑量使降脂達(dá)標(biāo)KnoppRH.NEnglJMed.1999;341(7):498-511.SteinE.AmJCardiol.2002;89(5A):50C-57C.降低6%010305080他汀劑量(mg)LDL-C降低(%)他汀“6原則”20407060進(jìn)一步降低約18%的LDL-C8倍劑量降低6%降低6%目前二十七頁\總數(shù)四十三頁\編于一點(diǎn)藥物相關(guān)不良事件OR95%CIZPOR和95%CI任何不良事件1.4371.329-1.5539.131<0.001任何需停用他汀的不良事件1.2821.182-1.3906.008<0.001肝功能試驗異常AST/ALT≥3×ULN)4.4843.265-6.1599.268<0.001肌酸磷酸激酶≥10×ULN9.9721.276-77.9192.1920.028橫紋肌溶解癥1.6610.604-4.5700.9830.326總計1.4131.337-1.49312.287<0.001藥物因素：

大劑量他汀治療顯著增加不良反應(yīng)

薈萃分析結(jié)果顯示：使用大劑量他汀顯著增加藥物相關(guān)不良反應(yīng)SilvaM,etal.ClinTher2007;29:253-260.0.10.51.02.05.010.00.2大劑量治療更佳中等劑量治療更佳目前二十八頁\總數(shù)四十三頁\編于一點(diǎn)藥物因素：

對于他汀類藥物反應(yīng)的個體差異很大順應(yīng)性差飲食習(xí)慣藥物的劑量和調(diào)整合并的藥物治療LDL-受體基因變異apo-B-100基因變異PCSK9基因變異膽固醇生物合成的速度膽固醇吸收的速度apoE多態(tài)性O(shè)ATP多態(tài)性內(nèi)源性因素（基因決定）外源性因素目前二十九頁\總數(shù)四十三頁\編于一點(diǎn)強(qiáng)化降脂的理念

臨床實踐中應(yīng)明確：強(qiáng)化降脂不是選擇大劑量他汀，而是目標(biāo)的強(qiáng)化強(qiáng)化降脂=目標(biāo)強(qiáng)化強(qiáng)化降脂≠大劑量他汀目前三十頁\總數(shù)四十三頁\編于一點(diǎn)KesaniemiYA,etal..EurJClinInvest1987;17:391-395LDL-C504540345（mmol/L）＊＊=與最低十分位數(shù)的差異

（P<0.02）115154192(mg/dL)血漿LDL-C水平與膽固醇吸收正相關(guān)膽固醇吸收（%）目前三十一頁\總數(shù)四十三頁\編于一點(diǎn)高膽固醇吸收的人群不能單從他汀的治療中獲益4S研究亞組分析結(jié)果顯示：MiettinenTA,etal.BMJ1998;316:1127–30膽固醇吸收比例4分位I<107II107-126III127-148IV>148膽甾烷醇(102mmol/mol膽固醇)434例冠心病患者使用辛伐他?。?0-40mg/天）治療5年3個月與安慰劑對照的心血管事件風(fēng)險N=868高膽固醇吸收水平的冠心病患者心血管事件發(fā)生風(fēng)險并沒有減低膽固醇水平(mmol/l)LDL-C水平(mmol/l)HDL-C水平(mmol/l)辛伐他丁6.45安慰劑(n=106)(n=111)4.501.186.674.711.15辛伐他丁6.64安慰劑(n=106)(n=111)4.701.196.624.701.19辛伐他丁6.60安慰劑(n=113)(n=104)4.681.256.514.581.21辛伐他丁6.60安慰劑(n=110)(n=107)4.681.326.654.711.33目前三十二頁\總數(shù)四十三頁\編于一點(diǎn)2013AHA/ACC降低成人動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）膽固醇治療指南更新StoneNJ,etal.JACC(2013),doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.目前三十三頁\總數(shù)四十三頁\編于一點(diǎn)新指南要解決的三個關(guān)鍵問題

CriticalQuestions（CQ）CQ1:在ASCVD二級預(yù)防中LDL-C與非HDL-C目標(biāo)值的證據(jù)？3W：Whoshouldget

which

therapyat

what

intensity誰應(yīng)該接受哪類藥物的何種強(qiáng)度的治療？CQ2:在ASCVD一級預(yù)防中LDL-C與非HDL-C目標(biāo)值的證據(jù)？CQ3:在ASCVD一級/二級預(yù)防的血脂管理中，哪些因素影響調(diào)脂藥物的降脂水平、有效性及安全性？StoneNJ,etal.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.目前三十四頁\總數(shù)四十三頁\編于一點(diǎn)35NCEPATPIIIAHA/ACC公布時間2001年公布（2004年更新）2013年制定目的降低CHD風(fēng)險降低ASCVD風(fēng)險，包括CHD、

卒中/TIA、外周動脈疾病或血管重建風(fēng)險評估風(fēng)險分層/主要風(fēng)險因素以確定LDL-C目標(biāo)Framingham10年風(fēng)險評分(CHD死亡+非致死性MI)匯集隊列方程（致死或非致死性CHD+

致死或非致死性卒中）風(fēng)險分層3個主要風(fēng)險分層（1）CHD或CHD風(fēng)險等同；（2）≥2個風(fēng)險因素且10年CHD風(fēng)險≤20%；（3）0-1個風(fēng)險因素且10年CHD風(fēng)險<10%CHD風(fēng)險等同：糖尿病、臨床CHD、癥狀性頸動脈疾病、外周動脈疾病四類他汀獲益人群:（1）確診ASCVD；（2）原發(fā)性LDL–C≥190mg/dL(≥4.9mmol/L)；（3）無ASCVD的糖尿病

；（4）無糖尿病或CVD，

但10年ASCVD風(fēng)險≥7.5%治療靶標(biāo)LDL-C作為首要靶標(biāo)CHD或CHD等同：<100mg/dL(<2.6mmol/L)(極高危患者理想選擇<70mg/dL[<1.8mmol/L])≥2個風(fēng)險因素且10年CHD風(fēng)險≤20%:<130mg/dL(<3.4mmol/L)(如果風(fēng)險10-20%理想選擇<100mg/dL[<2.6mmol/L),0-1個風(fēng)險因素且10年風(fēng)險<10%:<160mg/dL(<4.1mmol/L)他汀治療強(qiáng)度作為目標(biāo)大部分4類他汀獲益人群推薦高強(qiáng)度他汀(LDL-C降低>50%):阿托伐他汀40-80mg瑞舒伐他汀20-40mg治療推薦他汀(或膽汁酸螯合劑或煙酸)治療，達(dá)到LDL-C目標(biāo)最大耐受劑量他汀作為降低ASCVD事件的一線選擇從ATPIII到ACC/AHA：新的改變目前三十五頁\總數(shù)四十三頁\編于一點(diǎn)新指南，創(chuàng)新之處？1明確4類他汀獲益人群2不設(shè)定LDL-C和非HDL-C治療靶目標(biāo)值3注重一級預(yù)防的總體風(fēng)險評估4更新了他汀治療的安全性推薦StoneNJ,etal.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.目前三十六頁\總數(shù)四十三頁\編于一點(diǎn)新指南確定的四類他汀獲益人群臨床存在ASCVD者

（包括ACS；MI病史，穩(wěn)定或不穩(wěn)定性心絞痛；冠脈血管重建；動脈粥樣硬化源性卒中或TIA，外周動脈疾病或外周血管重建）原發(fā)性LDL–C升高≥190mg/dL（4.9mmol/l）臨床無ASCVD的糖尿病，年齡40-75歲，LDL–C70-189mg/dL臨床無ASCVD或糖尿病，LDL–C70-189mg/dL，但10年ASCVD風(fēng)險≥7.5%者(匯集隊列風(fēng)險方程，PooledCohortRiskEquations)StoneNJ,etal.JACC(2013),doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.目前三十七頁\總數(shù)四十三頁\編于一點(diǎn)四類他汀獲益人群治療方案推薦ASCVD他汀獲益人群健康生活方式是ASCVD預(yù)防的基石。在未接受降膽固醇藥物治療的個體中，年齡40-75歲，無臨床ASCVD或糖尿病，且LDL–C70-189mg/dL的個體，應(yīng)每4-6年評估一次10年ASCVD風(fēng)險臨床ASCVDLDL-C≥190mg/dl糖尿病1或2型40-75歲>21歲的成人（ATP定義）且是他汀治療候選人*高和中等強(qiáng)度他汀治療定義（參見表5）高強(qiáng)度降LDL-C≥50%的他汀日劑量中等強(qiáng)度降LDL-C30%-50%他汀日劑量年齡≤75歲高強(qiáng)度他?。ㄈ绻贿m用換用中等強(qiáng)度他汀）年齡>75歲或不適用高強(qiáng)度他汀中等強(qiáng)度他汀高強(qiáng)度他?。ㄈ绻贿m用換用中等強(qiáng)度他?。┲械葟?qiáng)度他汀評估10年ASCVD風(fēng)險≥7.5%高強(qiáng)度他汀是是是是是是否否否IAIAIBIAIIaB目前三十八頁\總數(shù)四十三頁\編于一點(diǎn)新指南推動治療模式的轉(zhuǎn)變：降低ASCVD事件

新指南從LDL-C目標(biāo)值到直接推薦有明確獲益證據(jù)的治療方案是更簡單、易操作的臨床實踐模式

對于四類他汀獲益人群，推薦大部分患者使用高強(qiáng)度他汀治療，目的是降低ASCVD事件，而不是降低LDL