腎上腺皮質激素類藥物new

一.腎上腺皮質激素

腎上腺皮質激素是腎上腺皮質所分泌的激素的總稱。腎上腺位于腎臟的上方，左右各一，腎上腺分為兩部分：外周部分為皮質，占大部分；中心部分為髓質，占小部分。腎上腺皮質的組織結構分為三層：自外向內分為：球狀帶鹽皮質激素束狀帶糖皮質激素網狀帶性激素各層分泌不同的激素主要是各層細胞所含的促進激素合成的酶不同，因而產生不同的促酶反應，結果所合成的激素不同。目前一頁\總數四十九頁\編于二十二點1

腎上腺皮質

(AdnenalCortex)腎上腺皮質是人體必不可少的內分泌器官之一，是維持生命所必須，對機體的生理代謝具有重要的意義。

一、腎上腺皮質激素的種類、運輸和滅活（一）種類腎上腺皮質由三層上皮細胞組成，從外向內依次為：1.球狀帶：分泌鹽皮質激素，主要是醛固酮和脫氧皮質酮，在人體以醛固酮為主，因其主要參與體內水鹽代謝的調節(jié)，故稱為鹽皮質激素。2.束狀帶：分泌糖皮質激素，人體以皮質醇（又名氫化可的松）為主，因為最早發(fā)現它具有生糖作用而得名，這類激素的生理作用非常廣泛。3.網狀帶：分泌少量的雄性激素和微量的雌二醇，亦可分泌皮質醇，束狀帶與網狀帶的分工不那樣清楚，兩帶之間有重疊現象。這三類激素都是固醇衍生物，故統(tǒng)稱為甾體激素。

目前二頁\總數四十九頁\編于二十二點2（二）運輸1.糖皮質激素的運輸皮質醇分泌入血后，與血中皮質類固醇結合球蛋白(CBG)、白蛋白結合，其中以與CBG結合為主，血中很少有游離皮質醇，當血中皮質醇大量增加時，可出現少量游離型皮質醇，目前認為CBG對皮質醇的轉運起“儲備”的作用，而游離的激素對細胞，組織發(fā)揮激素的立即生物效應。2.鹽皮質激素的運輸醛固酮與血中白蛋白及CBG結合很少，主要以游離狀態(tài)存在和運輸。

（三）滅活腎上腺皮質激素代謝滅活的主要場所是肝臟。產生葡萄糖醛酸脂和硫酸脂及非結合代謝物，隨尿液排出。目前三頁\總數四十九頁\編于二十二點3

糖皮質激素

鹽皮質激素

性激素腎上腺皮質激素：構效關系：

化構：特點：

1)共同的有C3的酮基，C20的羰基，C4.5的雙鍵，C17的二碳側鏈；2)C11上為酮基的屬前體物，經肝還原轉化才具活性；3)C1-2為雙鍵時，抗炎及對糖代作用強；水鹽代謝作用稍減弱；4)C9引入F，C6引入-CH3，抗炎強，水鹽代謝弱。5）C9以α-氯取代α-氟，并制成二丙酸酯，則抗炎作用強而持久。6）酯化C21羥基，可使作用時間延長。

由此可獲得多種新型藥物目前四頁\總數四十九頁\編于二十二點4吸收：口服、注射均易吸收；局部用藥大量可致全身作用.分布：90%與血漿蛋白結合（80%與皮質激素結合球蛋白，（transcortin,corticosteroidbindingglobulin,CBG)結合，10%與白蛋白結合），10%為游離型；肝、腎疾病時，游離型GC增加。代謝：肝臟內還原代謝（A環(huán)C4-5雙鍵）肝功不良時該代謝作用減慢。合用苯巴比妥、苯妥英鈉使其代謝加速。排泄：90%以上在48小時內出現于尿中，尿中其代謝產物17-羥皮質素、17-羥酮皮質素可反映腎上腺-垂體功能。[體內過程]根據半衰期長短GC分為：短效<12h，中效12～36h，長效>36hGlucocorticoid，GC目前五頁\總數四十九頁\編于二十二點5根據半衰期長短可以分四類：目前六頁\總數四十九頁\編于二十二點6

可的松潑尼松在肝臟轉化為氫化可的松潑尼松龍（C環(huán)C11）生物效應[體內過程]肝功能不全患者只可使用后者目前七頁\總數四十九頁\編于二十二點7二.糖皮質激素的生物學作用在生理情況下所分泌的糖皮質激素主要影響正常物質代謝過程，是維持其自身穩(wěn)定的重要物質；超生理劑量時,影響物質的代謝，還可產生抗炎、免疫抑制抗休克等藥理作用。1.糖代謝2.蛋白質代謝3.脂肪代謝4.對水鹽代謝的影響5.對血細胞生成與破壞的影響6.對血管反應的影響7.在應激反應中的作用目前八頁\總數四十九頁\編于二十二點81.糖代謝：正常量：對抗胰島素，使血糖升高，維持血糖的正常水平和肝臟與肌肉的糖原含量。

過量時：糖皮質激素可引起血糖明顯升高，有加重或誘發(fā)糖尿病的傾向。2.蛋白質代謝：促進蛋白質分解，使氨基酸在肝中轉變?yōu)樘窃?；加速肌肉、皮膚、骨、淋巴腺、胸腺等肝外組織的蛋白質分解，抑制其合成。過量的糖皮質激素可使兒童生長減慢，肌肉萎縮無力、皮膚變薄，淋巴組織萎縮與傷口愈合不良等。目前九頁\總數四十九頁\編于二十二點93.脂肪代謝：糖皮質激素能加速脂肪組織中脂肪的分解，抑制其合成。分泌過多時，可激活四肢皮下脂酶，升高血膽固醇?？墒顾闹は轮緶p少，還使脂肪重新分布在面、頸、上胸部、背、腹及臀部，形成水牛背、滿月臉的向心性肥胖。目前十頁\總數四十九頁\編于二十二點10糖皮質激素對糖、蛋白質、脂肪代謝的作用:

┌────糖皮質激素────┐↓↓↓組織細胞肝細胞脂肪細胞┌───┐┌───────┐┌────┐│蛋白質││糖原異生│││││分││││││脂肪動員││↓解││↓↓││(分解)│←─┐│氨基酸││糖原葡萄糖││││└─┬─┘└───┬───┘└──┬─┘│↓↓↓│血中氨血中葡萄糖↑血中脂肪酸↑│基酸↑↑↓││脂肪重新分布│││組織細胞利用↓─────────┘

糖皮質激素對糖、蛋白質、脂肪代謝的作用目前十一頁\總數四十九頁\編于二十二點114.對水鹽代謝的影響：類似醛固酮儲鈉排鉀。低鈣。5.對血細胞生成與破壞的影響：增強骨髓對紅細胞和血小板的造血功能。6.對血管反應的影響：

提高血管平滑肌對去甲腎上腺素的敏感性，降低毛細血管的通透性。7.在應激反應中的作用：在這一反應中，糖皮質激素分泌相應增加。糖皮質激素能增強機體的應激能力。

目前十二頁\總數四十九頁\編于二十二點12

內環(huán)境情緒反應

外部

強烈刺激│

強烈刺激

││↓││外感受器

│↓↓│┌────┐┌──────┐││邊緣腦││腦干網狀結構││└────┘└───┬──┘│(＋)↓(＋)(＋)│└─→┌────┐←──┘┌─→│下丘腦│←──┐│(-)└────┘(-)│短

長│↓CRF││┌────┐│反

├─→│腺垂體││

反│(-)└────┘│饋

│↓ACTH────┘│┌─────┐

饋││腎上腺皮質││└─────┘│↓└───糖皮質激素

糖皮質激素分泌調節(jié)示意圖

目前十三頁\總數四十九頁\編于二十二點13

與糖代謝有關的激素━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━激

素

主要作用────────────────────────────────────胰島素血糖↓(促糖氧化利用,抑糖原分解和異生,減少時→糖尿病)生長素血糖↓(生理量促胰島素分泌),血糖↑(過量抑糖利用→垂體性糖尿)胰高血糖素血糖↑(促糖原分解和異生)糖皮質激素血糖↑(抑糖利用,促糖原異生)甲狀腺素血糖↑(促糖吸收,促糖原異生)腎上腺素血糖↑(促糖原分解)━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━目前十四頁\總數四十九頁\編于二十二點14與脂肪代謝有關的激素━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

激素主要作用──────────────────────────────────胰島素促脂肪合成,抑脂肪分解生長素對脂肪氧化酶具有允許作用胰高血糖素促脂肪分解糖皮質激素脂肪重新分布→出現怪現象:向中性肥胖、水牛背、滿月臉甲狀腺素促膽固醇分解腎上腺素促脂肪分解━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━目前十五頁\總數四十九頁\編于二十二點15

與蛋白質代謝有關的激素━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━激素主要作用────────────────────────────胰島素促蛋白質合成,抑蛋白質分解生長素促蛋白質合成糖皮質激素抑蛋白質合成,促蛋白質分解甲狀腺素促蛋白質合成(生理量),促蛋白質分解(過量)雄激素促蛋白質合成雌激素促蛋白質合成━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━目前十六頁\總數四十九頁\編于二十二點16與水鹽代謝有關的激素━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━激素主要作用────────────────────────────鹽皮質激素對腎小管、集合管的排K+保Na+作用糖皮質激素與上類似,但腎上腺功能↓時排水↓→水中毒抗利尿素對腎小管、集合管水通透性↑(↓→尿崩癥)雄激素增加鈣磷沉積,并有引起水鈉潴留的作用雌激素增加醛固酮的分泌及腎小管對ADH的敏感性心房鈉尿素抑腎小管、集合管Na+的重吸收,排鈉排水━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━目前十七頁\總數四十九頁\編于二十二點17

與生長發(fā)育有關的激素━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━激素主要作用─────────────────────────────生長素促骨骼的發(fā)育(幼年↑→巨人癥,成年↑→肢端肥大癥)甲狀腺素促神經系統(tǒng)的發(fā)育,對生長素有允許作用(幼年↓→呆小癥)糖皮質激素抑蛋白質合成,促蛋白質分解(生長停滯,骨痂不易愈合)胰島素促蛋白質合成,抑蛋白質分解(利生長)雄激素促蛋白質合成、骨骼、肌肉、性器官生長,加速骨愈合雌激素促蛋白質合成、骨骼、性器官生長,加速骨愈合催乳素利于胎兒生長發(fā)育━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━目前十八頁\總數四十九頁\編于二十二點18二.糖皮質激素的藥理作用1.抗炎作用2.免疫抑制作用3.抗休克作用4.允許作用5.對血液系統(tǒng)的影響6.中樞作用7.骨骼和骨骼肌8.其它目前十九頁\總數四十九頁\編于二十二點19作用機制：GCs+GR(胞質中)→復合體→胞核→改變功能蛋白合成→效應鋅指ZnZn配體結合區(qū)DNA結合區(qū)Tau1區(qū)HSP90等結合區(qū)NCGR目前二十頁\總數四十九頁\編于二十二點20目前二十一頁\總數四十九頁\編于二十二點21活化的GC-R（2）活化的GC-R與其他轉錄因子的相互作用調節(jié)GCs發(fā)揮作用轉錄中介因子(transcriptionalintermediaryfactors,TIF)共調因子(co-regulators)或相互作用促進靶基因表達抑制轉錄因子活化蛋白(activatorprotein-1,AP-1)減少IL-2、IL-4、iNOS等表達抑制核因子-kB(NF-kB)表達減少炎細胞因子、趨化因子、粘附因子等表達抗炎、抗免疫等效應目前二十二頁\總數四十九頁\編于二十二點221.抗炎作用炎癥是機體對各種刺激（物理、化學、生物、免疫等）產生的一種防御反應，可有多種表現。超生理劑量的糖皮質激素對各種原因所致的炎癥以及炎癥的不同階段均有強大的抗炎作用。表現為增加機體對炎癥的耐受性以及降低炎癥的血管反應與細胞反應。糖皮質激素的抗炎機制十分復雜，目前尚未完全闡明。目前二十三頁\總數四十九頁\編于二十二點23

mRNA(-)GCSGRGCS-GRAP-1細胞因子合成炎癥-GREhsp90活化+GREmRNA

(+)脂皮素1(+)PLA2(-)炎癥目前二十四頁\總數四十九頁\編于二十二點24作用復雜，認為與以下因素有關：（1)對炎癥抑制蛋白及某些靶酶的影響（2）抑制細胞因子和黏附分子的表達和生物活性（3）誘導炎細胞凋亡

目前二十五頁\總數四十九頁\編于二十二點252.免疫抑制作用抑制巨噬細胞的吞噬和加工抗原的能力;破壞淋巴細胞抑制淋巴因子所引起的炎癥反應;小劑量—細胞免疫;大劑量—體液免疫目前二十六頁\總數四十九頁\編于二十二點263.抗休克作用可用于治療中毒性、心源性和過敏性休克機制：A與抗炎、免疫抑制有關B穩(wěn)定溶酶體膜，阻止蛋白水解酶釋放，但對已釋放的酶無滅活作用，故對休克晚期效果不好C增強心肌收縮力，擴張痙攣的血管D對抗內毒素，緩解毒血癥狀，但對外毒素無效目前二十七頁\總數四十九頁\編于二十二點274.允許作用（permissiveaction）糖皮質激素對某些組織細胞雖無直接作用，但可給其他激素發(fā)揮作用創(chuàng)造有力條件，稱為允許作用如糖皮質激素可增強兒茶酚胺的收縮血管作用和高血糖素的升血糖作用目前二十八頁\總數四十九頁\編于二十二點28

5.對血液和造血系統(tǒng)的影響

能降低外周血單核細胞、淋巴細胞、嗜酸和嗜堿粒細胞數；糖皮質激素也能刺激骨髓造血功能，使紅細胞、血紅蛋白含量、血小板、多核白細胞及纖維蛋白原濃度增加，凝血時間縮短。6.中樞神經系統(tǒng)糖皮質激素能提高中樞神經系統(tǒng)的興奮性，出現欣快、失眠、激動，偶可誘發(fā)精神失常，大劑量可致兒童驚厥或癲癇樣發(fā)作。目前二十九頁\總數四十九頁\編于二十二點297、骨骼和骨骼肌

長期大量使用可致骨質疏松。缺乏時表現為軟弱、疲勞等；過量可致類固醇肌病。8.其他

促進胃酸和胃蛋白酶分泌；抑制松果體褪黑激素分泌；減少甲狀腺對碘的攝取、清除和轉化。目前三十頁\總數四十九頁\編于二十二點30四.糖皮質激素的臨床應用替代療法急性嚴重感染自身免疫性疾病和過敏性疾病解除炎癥癥狀和抑制疤痕形成血液病皮膚病眼部疾病腦水腫急性脊髓損傷目前三十一頁\總數四十九頁\編于二十二點311.替代療法

適用于治療腎上腺皮質功能不全癥、腦垂體前葉功能減退癥等。2.嚴重感染在應用足量有效抗生素前提下，主要用于中毒性感染或伴有休克者，如卡氏肺囊蟲肺炎、嬰兒Ｂ型流感嗜血桿菌肺炎等。一般感染不用。原因：主要是由于糖皮質激素抗炎而不抗病原體，并且有免疫抑制的作用，因此中毒性感染時要在足量抗生素的前提下使用糖皮質激素。對病毒感染，一般不用。目前三十二頁\總數四十九頁\編于二十二點323.自身免疫性疾病和過敏性疾病

１.自身免疫性疾?。嚎删徑獍Y狀不能根治，通常采用綜合治療。２.過敏性疾病：一般在其它抗過敏藥物無效時才選用或并用本藥。３.抑制排斥反應。４.支氣管哮喘目前三十三頁\總數四十九頁\編于二十二點334.解除炎癥癥狀及抑制疤痕形成

早期可防止或減輕腦膜、胸膜等炎癥損害；后期可抑制粘連，改善疤痕過度形成所致的功能障礙。5.血液病可用于治療急性淋巴細胞性白血病、再生障礙性貧血等。停藥后易復發(fā)。6.皮膚病局部應用，可用于治療接觸性皮炎、濕疹等目前三十四頁\總數四十九頁\編于二十二點34７.眼部疾?。植繎糜谇把凵貙友住⑼庋垩装Y性疾病等。８.腦水腫－減輕寄生蟲或新生物所致水腫，對創(chuàng)傷或腦血管疾病所致的水腫效果不明顯。９.急性脊髓損傷－24-36h內大劑量應用，抑制自由基造成的細胞損傷目前三十五頁\總數四十九頁\編于二十二點35五.不良反應糖皮質激素的不良反應有兩大類：持續(xù)超生理劑量應用醫(yī)源性腎上腺皮質功能亢進誘發(fā)或加重感染高血壓“甾體激素樣潰瘍”其它停藥后醫(yī)源性腎上腺皮質功能不全：停藥給予適量ACTH反跳現象與停藥癥狀目前三十六頁\總數四十九頁\編于二十二點36禁忌證抗菌藥不能控制的病毒、真菌感染，嚴重的精神病和癲癇，活動性消化性潰瘍、新近胃腸吻合術、創(chuàng)傷修復期、骨折、腎上腺皮質機能亢進癥、糖尿病、嚴重高血壓、孕婦等。病情危急的適應證，雖有禁忌證存在，仍不得不用，待危急情況過去后，盡早停藥或減量目前三十七頁\總數四十九頁\編于二十二點37藥物相互作用1.與強心苷和排鉀利尿藥合用，需補鉀2.降低降糖藥、胰島素、水楊酸鹽、口服抗凝血藥的作用3.苯巴比妥、苯妥英鈉等可加速其代謝4.兒童和絕經期婦女用時需補充蛋白質、VD和鈣鹽目前三十八頁\總數四十九頁\編于二十二點38用法與劑量1.小劑量替代療法

垂體前葉功能減退及腎上腺皮質次全切除一般維持量，可的松12.5-25mg/d,氫化可的松10-20mg/d２.大劑量突擊療法

用于嚴重中毒性感染及各種休克常用氫化可的松靜滴，療程<3天目前三十九頁\總數四十九頁\編于二十二點393.一般劑量長程療法

風濕性關節(jié)炎、腎病綜合征等常用潑尼松口服，病情控制后逐漸減量a每日晨給藥法：用短時作用氫化可的松b隔晨給藥法：用中效皮質激素如潑尼松、潑尼松龍問題：為什么在早晨7·8時給藥？４.中程療法急性風濕熱、結核性腦膜炎等療程<2-3月用法與劑量目前四十頁\總數四十九頁\編于二十二點40GCs藥理作用與臨床應用物質代謝抗炎免疫抑制抗毒抗休克其他保鈉排鉀脂肪分解蛋白質分解升血糖嚴重感染或炎癥局部應用自身免疫性疾病過敏性疾病抗休克血液病替代療法穩(wěn)定溶酶體膜穩(wěn)定肥大細胞增血管敏感性抑制巨噬細胞移行、成纖維細胞合成、磷脂酶A2活性干擾巨噬細胞減少淋巴細胞干擾補體作用耐受內毒素減少致熱原改善微循環(huán)穩(wěn)定溶酶體膜造血改變中樞興奮骨質脫鈣目前四十一頁\總數四十九頁\編于二十二點41GCs藥理作用與不良反應物質代謝抗炎免疫抑制抗毒抗休克其他保鈉排鉀脂肪分解蛋白質分解升血糖誘發(fā)或加重感染神經興奮骨質疏松消化系統(tǒng)并發(fā)癥功能亢進綜合征停藥反應心血管系統(tǒng)并發(fā)癥穩(wěn)定溶酶體膜穩(wěn)定肥大細胞增血管敏感性抑制巨噬細胞移行、成纖維細胞合成、磷脂酶A2活性干擾巨噬細胞減少