腫瘤科常見分子靶向藥物的臨床應用

腫瘤科常見分子靶向藥物的臨床應用目前一頁\總數五十六頁\編于點目前二頁\總數五十六頁\編于點

驅動機制（細胞能否增殖）

監(jiān)控機制(能否“忠實”增殖）目前三頁\總數五十六頁\編于點目前四頁\總數五十六頁\編于點抗癌藥物的發(fā)展歷程古代我國以砒霜、馬錢子等治療“惡瘡”40年代的芥子氣—烷化類藥物治療腫瘤60年代fluorouuracil類似物的發(fā)現70年代Adramycin的臨床應用80年代Cisplatinde的廣泛臨床使用90年代taxel和拓撲異構酶Ｉ抑制劑的出現基因藥物研究深入和臨床使用

目前五頁\總數五十六頁\編于點21世紀臨床醫(yī)學的特征：個體化治療

最具代表性的個體化治療是分子靶向治療。靶向治療具有高選擇性，能“穩(wěn)、準、狠”地打擊腫瘤細胞與分子靶向治療相比，傳統化療可以理解：槍打出頭鳥、陪葬、兩敗俱傷目前六頁\總數五十六頁\編于點最大缺陷——缺乏選擇

解決方法——靶向作用分子標志物引領下的惡性腫瘤靶向治療目前七頁\總數五十六頁\編于點按分子大小分類小分子靶向藥物大分子靶向藥物按作用機制分類

激酶阻斷靶向治療（TKI）

抗腫瘤新生血管靶向治療

放射免疫靶向治療

凋亡激動靶向治療

……腫瘤分子靶向治療的分類目前八頁\總數五十六頁\編于點按靶點多少分類單靶點靶向藥物多靶點靶向藥物按治療模式分類單用靶向藥物聯合靶向藥物生物化療/生物放療放射免疫靶向治療腫瘤分子靶向治療的分類目前九頁\總數五十六頁\編于點已上市的分子靶向藥物商品名藥品名靶點Glivec（格列衛(wèi)）Imatinib（伊馬替尼）CD117Iressa（易瑞沙）Gefitinib（吉非替尼）EGFRTarceva（特羅凱）Erlotinib（厄洛替尼）EGFRTorisel（馱瑞塞爾）TemsirolimusmTOR抑制劑Celecoxib（西樂葆）Celebrex（塞來考昔）COX2抑制劑Velcade（萬珂）Bortezomib（硼替唑咪）蛋白酶體抑制劑TykerbLapatinib（拉帕替尼）Her-1/2Nexavar（多吉美）Sorafinib（索拉非尼）多激酶抑制劑Sutent（索坦）Sunitinib（舒尼替尼）多激酶抑制劑目前十頁\總數五十六頁\編于點商品名藥品名靶點Mabthera（美羅華）Rituximab（利妥昔單抗）

CD20Herceptin（赫賽?。㏕rastuzumab（曲妥珠單抗）Her-2Erbitux（愛必妥）Cetuximab（西妥昔單抗）EGFRAvastin（安維汀）Bevacizumab（貝伐單抗）VEGFEndostar（恩度）Afinitor（飛尼妥）Conmana（凱美納）Endostatin依維莫司鹽酸埃克替尼血管內皮TKI-mTOR-TKIEGFR

已上市的分子靶向藥物目前十一頁\總數五十六頁\編于點小分子與大分子靶向藥物的不同點與大分子靶向藥物相比，小分子化合物的優(yōu)勢在于分子量小，可口服給藥，并且易于化學合成，生產成本比較低廉；缺點在于其半衰期只有幾小時，需每天服用。大分子靶向藥物也有其自身優(yōu)勢，例如對腫瘤的靶向性強、半衰期長等，大分子靶向藥物的半衰期一般達數天至數周，一般每1～4周給藥1次。

目前十二頁\總數五十六頁\編于點格列衛(wèi)?Gleeve（伊馬替尼）

伊馬替尼（imatinib）：一種選擇性抑制bcr-abl酪氨酸激酶，同時還是PDGFR和干細胞因子受體c-kit的強抑制劑。目前，伊馬替尼主要用于治療慢性粒細胞白血病和胃腸間質瘤（GIST）。目前十三頁\總數五十六頁\編于點用法及不良反應

基因型可指導Glivec的治療劑量外顯子9突變時，800mg更有效，而外顯子11突變的可為每日400mg目前十四頁\總數五十六頁\編于點用法及不良反應

服藥一周后面部、眼眶水腫，間斷給予利尿劑，中藥冬瓜皮煎服來減輕癥狀。長期使用格列衛(wèi)對病人體質和免疫能力有一定的影響（常出現支原體和衣原體感染）——配合生物治療目前十五頁\總數五十六頁\編于點目前十六頁\總數五十六頁\編于點CT掃描結果：腫瘤體積縮小伊馬替尼治療前伊馬替尼治療后目前十七頁\總數五十六頁\編于點靶點：EGFR突變優(yōu)勢人群：女性、不吸煙、腺癌、血源性肺轉移及BAC藥物：易瑞沙、特羅凱、?？颂婺幔ㄖ袊┳畛Ｒ姷乃幬锵嚓P不良事件（AE）：皮疹、腹瀉、ALT和（或）AST升高、惡心。

靶向非小細胞肺癌的治療目前十八頁\總數五十六頁\編于點目前十九頁\總數五十六頁\編于點日前，美國食品藥品管理局批準克唑替尼（crizotinib）用于治療間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性的局部晚期和轉移的非小細胞肺癌（NSCLC）克唑替尼是ALK/c-MET小分子抑制劑。靶向非小細胞肺癌的治療警告和注意事項

（1）肺炎：嚴重，包括致命性，治療-相關肺炎曾觀察到。有治療-相關肺炎診斷患者中永遠終止。（2）肝實驗室異常。（3）QT間隔延長。（4）妊娠：當給予妊娠婦女時XALKOR可能致胎兒危害。

最常見不良反應(≥25%)是視力障礙，惡心，腹瀉，嘔吐，水腫，和便秘。

目前二十頁\總數五十六頁\編于點

索拉非尼（Sorafenib）多吉美多吉美在RAF激酶水平通過作用于RAF/MEK/ERK抑制腫瘤細胞的增殖多吉美通過作用于內皮細胞表面受體酪氨酸激酶VEGFR和PDGFR，抑制相關的信號級聯反應，抑制腫瘤血管生成腫瘤細胞血管內皮細胞目前二十一頁\總數五十六頁\編于點索拉非尼（Sorafenib）多吉美主要用于治療晚期腎細胞癌、肝癌、甲狀腺髓樣癌等。

400mgbid目前二十二頁\總數五十六頁\編于點腹瀉(40%)EGFR抑制劑可通過增加氯分泌引起分泌性腹瀉、藥物直接損傷正常腸黏膜、正常腸道菌群的改變手足皮膚反應(37%)VEGFR和PDGFR的抑制影響維持正常功能的血管修復機制，承重部位，例如手掌和腳跟，易反復受到亞臨床的損傷。

乏力(27%)高血壓索拉非尼（Sorafenib）多吉美目前二十三頁\總數五十六頁\編于點目前二十四頁\總數五十六頁\編于點Sunitinib舒尼替尼(Sunitinib)是一種小分子TKI,能和VEGFR酪氨酸殘基磷酸化后結合舒尼替尼對格列衛(wèi)耐藥GIST的治療、轉移性腎癌目前二十五頁\總數五十六頁\編于點Sunitinib常見副反應

疲乏，其他輕度的毒性反應是皮疹、皮膚毛發(fā)色素脫失、口腔潰瘍;高血壓22.5%目前二十六頁\總數五十六頁\編于點抗血管內皮生長因子受體（VEGFR）的單克隆抗體目前二十七頁\總數五十六頁\編于點Folkman,J.Tumorangiogenesis:therapeuticimplication.N.Engl.J.Med.1971.285：1182-1186.腫瘤血管生成理論JudahFolkman

教授1971年，提出“腫瘤的生長依賴于新生血管生成”這一觀點，開創(chuàng)了一個新的研究領域。腫瘤的生長有兩個明顯不同的階段，即無血管的緩慢生長階段和有血管的快速增殖階段。大部分實體瘤可長期處于無血管的休眠(dormant)狀態(tài),腫瘤細胞依靠被動擴散獲得營養(yǎng),最大直徑小于2mm。波士頓兒童醫(yī)院醫(yī)療中心外科教授目前二十八頁\總數五十六頁\編于點“抗血管生成療法”示意圖目前二十九頁\總數五十六頁\編于點雞胚血管

生成抑制試驗目前三十頁\總數五十六頁\編于點貝伐單抗（Bevacizumab）商品名：阿瓦斯?。ˋvastin）

針對血管內皮生長因子A（VEGFR-A）亞型的重組人源化單克隆抗體。用于治療：結直腸癌，與某些化療方案聯合治療晚期非小細胞肺癌【注意事項】（1）一旦出現胃腸道穿孔應永久停用。（2）有影響傷口愈合的潛在危險。（3）治療期間應監(jiān)測血壓，出現需要治療的嚴重高血壓時應暫停治療，如果出現難以控制的高血壓、高血壓危象或高血壓腦病時，應永久停用。（4）治療前及治療中監(jiān)測尿蛋白，出現4級蛋白尿（腎病綜合征）時應停用。（5）出現嚴重的動脈血栓事件應永久停用。（6）不用于已有中樞神經轉移的患者。（7）曾有使用本品后出血的患者應永久停用。（8）發(fā)生充血性心力衰竭的風險增加，用藥時應予關注。（9）妊娠期婦女應謹慎使用，哺乳期婦女應停止哺乳。目前三十一頁\總數五十六頁\編于點阿瓦斯?。ㄘ惙慰梗┌⑼咚雇４嬖?-8°的冰箱中，避光保存于原先的紙箱中直到使用。稀釋后的阿瓦斯汀溶液應在2-8°環(huán)境中保存，最長可達8小時阿瓦斯汀不應使用糖溶液配制或與糖溶液混合

首次應用阿瓦斯汀應在化療后靜脈輸注90分鐘以上。如果第一次輸注耐受良好，第二次輸注可為60分種以上,。如果60分鐘也耐受良好，以后的輸注可控制在30分鐘以上。目前三十二頁\總數五十六頁\編于點美羅華（rituximab)抗CD20人鼠嵌合抗體1997年11月26日上市，是第1個應用于臨床腫瘤的靶向治療藥物批準用于治療復發(fā)或難治性低度惡性或濾泡性CD20陽性的B細胞淋巴瘤目前三十三頁\總數五十六頁\編于點作用的機制ADCC（抗體依賴的細胞毒作用）CDC（補體依賴的細胞毒作用）Apoptosis（凋亡）目前三十四頁\總數五十六頁\編于點美羅華不良反應滴注相關癥候首先表現為發(fā)熱和寒顫，主要發(fā)生在第一次滴注時，通常在2個小時內。其他隨后的癥狀包括惡心，蕁麻疹/皮疹，疲勞，頭痛，瘙癢，支氣管痙攣/呼吸困難，舌或喉頭水腫（血管神經性水腫），鼻炎，嘔吐，暫時性低血壓，潮紅，心律失常，腫瘤性疼痛。其次常見的是原有的心臟病，如心絞痛和充血性心力衰竭加重。用藥的不良反應隨著滴注的繼續(xù)而減輕。病人在靜脈給予蛋白制品治療時，可能會發(fā)生過敏樣或高敏感性反應。若用本藥時發(fā)生過敏反應，應給予抗過敏治療，如腎上腺素、抗組胺藥和皮質類固醇。由于在本藥輸入中可能發(fā)生暫時性低血壓，所以需考慮在輸入本藥前12小時及輸入過程中停止抗高血壓藥治療，對有心臟病病史的病人（如心絞痛，心律不齊或心衰）應密切監(jiān)護。目前三十五頁\總數五十六頁\編于點美羅華相關的細胞因子釋放綜合癥：細胞因子釋放綜合征出現的時間最常見是在輸注美羅華的1-2小時,這可以和美羅華的急性過敏反應相鑒別.過敏反應常常為速發(fā),多發(fā)生在5分鐘左右。發(fā)熱伴寒戰(zhàn)是應用美羅華時主要的不良反應，是細胞因子釋放綜合征的表現。美羅華不良反應目前三十六頁\總數五十六頁\編于點美羅華用法每平方米體表面積375mg，輸注美羅華時用美羅華500mg加入生理鹽水500ml中稀釋，配置的濃度為1mg/ml,每次滴注利妥昔單抗前應預先使用止痛劑（例如撲熱息痛）、地米和抗組胺藥（例如苯海拉明）（開始滴注前30到60分鐘）。推薦首次滴入速度為50mg/hr，隨后可每30分鐘增加50mg/hr，最大可達400mg/hr。如果發(fā)生過敏反應或與輸液有關的反應，應暫時減慢或停止輸入。如病人的癥狀改善，則可將輸入速度提高一半。隨后的輸入速度開始可為100mg/hr，每30分鐘增加100mg/hr，最大可達到400mg/hr。

目前三十七頁\總數五十六頁\編于點EGFR表皮生長因子受體EGFR可被配體（EGF和TGF-）激活

EGFR活化可導致受體的二聚體化。受體的二聚體化啟動了細胞內信號級聯反應和基因活化，從而促進細胞周期的進程目前三十八頁\總數五十六頁\編于點

EGFR在人類癌癥中的表達

Salomon(1995);Chow(1997)31-48%膀胱癌Salomon(1995);Watanabe(1996);

Rieske(1998)40-63%神經膠質瘤Bartlett(1996);35-70%卵巢癌Klijn(1992);Bucci(1997);

Walker(1999)14-91%乳腺癌Salomon(1995);Yoshida(1997)50-90%腎癌Fujino(1996);Fontanini(1998)40-90%非小細胞肺癌Salomon(1995);Uegaki(1997)30-95%胰腺癌Salomon(1995);Grandis(1996)95-100%頭頸部腫瘤Salomon(1995);Messa(1998)72-82%

結直腸癌參考文獻腫瘤的EGFR表達百分比腫瘤類型目前三十九頁\總數五十六頁\編于點HER-2inbreastcancerHER-2一種原癌基因，其表達與患者總生存期、無疾病生存期短有關，對激素治療和某些化療制劑反應差有關FISH目前四十頁\總數五十六頁\編于點Herceptin(Trastuzumab，赫賽汀)——針對HER-2原癌基因產物的人/鼠嵌合單抗——能特異地作用于HER-2受體過度表達的乳腺癌細胞——1998年被美國FDA批準上市赫賽汀目前四十一頁\總數五十六頁\編于點殺傷細胞巨噬細胞腫瘤細胞赫賽汀作用機理赫賽汀?

激發(fā)ADCC、CDC作用

目前四十二頁\總數五十六頁\編于點赫賽汀不良反應整體：腹痛，意外損傷，乏力，背痛，胸痛，寒戰(zhàn)，發(fā)熱，感冒樣癥狀，頭痛，感染，頸痛，疼痛。心血管：心臟毒性、血管擴張。消化：厭食，便秘，腹瀉，消化不良，胃腸脹氣，嘔吐和惡心。代謝：周圍水腫，水腫。肌肉骨骼：關節(jié)痛，肌肉疼痛。神經系統：焦慮，抑郁，眩暈，失眠，感覺異常，嗜睡。呼吸：哮喘，咳嗽增多，呼吸困難，鼻出血，肺部疾病，胸腔積液，咽炎，鼻炎，鼻竇炎。皮膚：瘙癢，皮疹。目前四十三頁\總數五十六頁\編于點建議初次負荷量為4mg/kg，90分鐘內靜脈輸入。第一次輸注本藥時，約40%患者會出現通常包括寒戰(zhàn)和/或發(fā)熱等的癥候群。這些癥狀一般為輕或中度，很少需停用，可用解熱鎮(zhèn)痛藥如對乙酰氨基酚或抗組織胺藥如苯海拉明治療。

每瓶赫賽汀應由同時配送的20mL滅菌注射用水衡釋，配好的溶液可多次使用，在2-8°C冰箱中可穩(wěn)定保存28天。所需的溶液量從小瓶中吸出后加入250mL0.9%NaCl輸液袋中，5%的葡萄糖液不可使用（可使蛋白凝固），一旦輸注液配好即應馬上使用。如果在無菌條件下稀釋的，可在2-8°C冰箱中保存24小時。

赫賽汀用法目前四十四頁\總數五十六頁\編于點HER2與胃癌分子靶向治療810名胃癌病人有HER2基因的擴增，約占參與實驗總人數的22%；無HER2基因擴增的晚期胃癌患者中位生存期12.6個月，而有基因擴增者中位生存期僅5.5個月；晚期胃癌接受標準化療聯合Herceptin治療的患者：平均生存期由11.1個月延長到13.8個月；晚期胃癌患者在確診時都應接受HER2檢測目前四十五頁\總數五十六頁\編于點目前四十六頁\總數五十六頁\編于點目前四十七頁\總數五十六頁\編于點愛必妥(西妥昔單抗)cetuximab,Erbitux目前四十八頁\總數五十六頁\編于點愛必妥(西妥昔單抗)本品單用或與伊立替康(irinotecan)聯用于表皮生長因子（EGF）受體過度表達的，對以伊立替康為基礎的化療方案耐藥的轉移性直腸癌的治療CRYSTAL-OPUS：對于KRAS野生型患者，在標準一線化療基礎上加用西妥昔單抗不僅能夠明顯提高緩解率，提高疾病緩解的幾率，而且患者的總生存期也明顯延長中位腫瘤進展時間(TTP)分別為4.1個月和1.5月(P<0.001)中位生存期分別為8.6個月和6.9個月目前四十九頁\總數五十六頁\編于點愛必妥(西妥昔單抗)頭頸部鱗狀細胞癌放療-/+西妥昔單抗治療頭頸部腫瘤隨機III期臨床試驗證明有效率放療+西妥昔單抗單純放療mOS（月）4929.3PFS（月）24.414.4424名局部晚期頭頸部鱗狀細胞癌患者參加的隨機III期臨床試驗，顯示出良好的安全性，且不會明顯增加放療相關副作用。目前五十頁\總數五十六頁\編于點愛必妥不良反應及用法

最常見的是痤瘡樣皮疹、疲勞、腹瀉、惡心、嘔吐、腹痛、發(fā)熱和便秘等。在用藥過程中及用藥結束后一小時內，必須密切監(jiān)察患者的狀況，并必須配備復蘇設備。首次注滴本品之前，患者必須接受抗組胺藥物治療，建議在隨后每次使用本品之前都對患者進行這種治療。本品每周給藥一次。初始計量為400mg/m2體表面積，其后每周250mg/m2體表面積。初次給藥時，建議滴