原料藥制備工藝和常見問題課件

原料藥制備工藝研究和常見問題分析

主講人：講習(xí)班成員：

藥品審評中心前言原料藥制備工藝研究的主要內(nèi)容及評價要點常見問題分析結(jié)語前言一、原料藥制備工藝在藥物研發(fā)中的地位、目的、意義

原料藥的制備是藥物研發(fā)的起始階段，是藥物研發(fā)的基礎(chǔ)。

主要目的：1、為藥物研發(fā)過程中藥理毒理研究、制劑研究、臨床研究提供合格的原料藥。2、為質(zhì)量研究提供詳細(xì)的信息。

3、提供符合工業(yè)化生產(chǎn)的制備工藝。前言二、目前國內(nèi)原料制備存在的主要問題：

1、批準(zhǔn)的工藝不生產(chǎn)。2、生產(chǎn)的工藝不是原審評的工藝。

主要原因：（1）小試工藝的研究工作不完整，重現(xiàn)性不好。(2)缺少中試工藝研究或中試工藝的研究不仔細(xì)，沒有充分認(rèn)識到中試是鏈接小試和生產(chǎn)工藝的重要環(huán)節(jié)。

前言三、講習(xí)的目的

1、在原料藥制備工藝的研究中，要按照原料藥的研發(fā)規(guī)律，重視原料藥制備全過程的控制從而達(dá)到順利的進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)。2、提供一個原料藥研發(fā)的科學(xué)思路，引導(dǎo)原料藥的制備研究朝著更科學(xué)合理的方向發(fā)展，并有利于創(chuàng)新藥物的研發(fā)，使我國原料藥的研發(fā)上一個新臺階。原料藥制備工藝研究的主要

內(nèi)容及評價要點

原料藥制備工藝研究的主要內(nèi)容：1、確定目標(biāo)化合物2、設(shè)計合成路線3、制備目標(biāo)化合物4、結(jié)構(gòu)確證5、工藝優(yōu)化6、中試放大研究、工業(yè)化生產(chǎn)原料藥制備工藝研究的主要內(nèi)容及評價要點核心內(nèi)容主要有：1、工藝路線的選擇2、起始原料、試劑、有機(jī)溶劑的要求3、中間體質(zhì)量控制的研究

4、工藝的優(yōu)化與放大5、工藝數(shù)據(jù)的積累和分析原料藥制備工藝研究的主要內(nèi)容及評價要點6、雜質(zhì)分析7、產(chǎn)品的精制8、工藝的綜合分析9、“三廢”處理方案一、工藝路線的選擇

通過對擬合成的目標(biāo)化合物進(jìn)行文獻(xiàn)調(diào)研，設(shè)計或選擇合理的合成路線;對所選擇的路線進(jìn)行初步分析，對該化合物的國內(nèi)外研究情況、知識產(chǎn)權(quán)狀況有一個總體的認(rèn)識;對所采用的工藝有一個初步的評價，通過以上的研究可以為藥物的評價提供可靠依據(jù)。1、新的化學(xué)實體

2、結(jié)構(gòu)已知的藥物工藝路線的選擇

3、技術(shù)評價要素

－－－工藝路線的選擇依據(jù)。

（1）、理論依據(jù)（2）、文獻(xiàn)依據(jù)（3）、試驗依據(jù)關(guān)注現(xiàn)行的工藝路線與文獻(xiàn)的路線的比較。工藝路線的選擇二、起始原料、試劑、有機(jī)溶劑的要求

在原料藥制備工藝研究的過程中，起始原料、反應(yīng)試劑的質(zhì)量直接關(guān)系到終產(chǎn)品的質(zhì)量以及工藝路線的穩(wěn)定。

◆不同規(guī)格的起始原料、反應(yīng)試劑直接影響工藝過程。

◆不同質(zhì)量的起始原料、反應(yīng)試劑引入的雜質(zhì)不同。

如（1）根據(jù)反應(yīng)的要求：F-C反應(yīng)（2）根據(jù)反應(yīng)步驟的要求：依達(dá)拉奉的合成

1、研究的目的：

◆

原料藥制備研究工作的基礎(chǔ)

◆

為質(zhì)量研究提供有關(guān)的雜質(zhì)信息。起始原料、試劑、有機(jī)溶劑的選擇

2、起始原料選擇的一般原則

◆

一般情況下起始原料應(yīng)質(zhì)量穩(wěn)定、可控，應(yīng)有來源、標(biāo)準(zhǔn)和供貨商的檢驗報告，必要時應(yīng)根據(jù)合成工藝的要求建立內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。

◆對由起始原料引入的雜質(zhì)、異構(gòu)體，必要時應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的研究并提供質(zhì)量控制方法；對具有手性中心的起始原料，應(yīng)制訂作為雜質(zhì)的對映體異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的限度，同時應(yīng)對該起始原料在制備過程中可能引入的雜質(zhì)有一定的了解。起始原料、試劑、有機(jī)溶劑的選擇

◆問題：通過獲取直接中間體或化工原料初品經(jīng)一、二步反應(yīng)制備目標(biāo)化合物。由于不知道所選擇的起始原料的生產(chǎn)工藝，對于由起始原料引入的雜質(zhì)就不清楚，這樣會對終產(chǎn)品質(zhì)量的控制帶來一定的困難。

起始原料、試劑、有機(jī)溶劑的選擇◆

FDA的要求：

①是原料藥的重要結(jié)構(gòu)組件；②有商業(yè)來源；③其名稱、化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)和雜質(zhì)情況在化學(xué)文獻(xiàn)中均有明確描述；④其獲取方法是眾所周知的（主要指從動植物提取的起始原料及半合成抗生素）。起始原料也是DMF文件（DrugMasterFile）的控制目標(biāo)（例如某些半合成抗生素的起始原料），當(dāng)起始原料本身是原料藥時，則應(yīng)詳細(xì)提供其合成工藝或官方認(rèn)可的參考文件（如NDA或DMF）。起始原料、試劑、有機(jī)溶劑的選擇

◆指導(dǎo)原則的考慮：

強(qiáng)調(diào)了起始原料或試劑應(yīng)有來源、標(biāo)準(zhǔn)和供貨商的檢驗報告，必要時應(yīng)根據(jù)合成工藝的要求建立內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。起始原料、試劑、有機(jī)溶劑的選擇3、溶劑、試劑的選擇

一般來說應(yīng)選擇毒性較低的試劑；有機(jī)溶劑的選擇一般避免使用一類溶劑，控制使用二類溶劑。起始原料、試劑、有機(jī)溶劑的選擇4、內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)

在藥物的制備工藝中，由于起始原料和反應(yīng)試劑可能存在著某些雜質(zhì)，若在反應(yīng)過程中無法將其去除或者參與了副反應(yīng)，對終產(chǎn)品的質(zhì)量有一定的影響，因此需要對其進(jìn)行控制，制定相應(yīng)的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。一般要求對產(chǎn)品質(zhì)量有一定影響的起始原料、試劑制訂內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，同時還應(yīng)注意在工藝優(yōu)化和中試放大過程中起始原料和重要試劑規(guī)格的改變對產(chǎn)品質(zhì)量的影響。起始原料、試劑、有機(jī)溶劑的選擇

◆內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)重點考慮以下幾個方面

（1）對名稱、化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)要有清楚的描述。（2）要有具體的來源，包括生產(chǎn)廠家和簡單的制備工藝。（3）提供證明其含量的數(shù)據(jù)，對所含雜質(zhì)情況（包含有毒溶劑）進(jìn)行定量或定性的描述。起始原料、試劑、有機(jī)溶劑的選擇（4）用如果需蒙要采用汗起始原括料或試椅劑進(jìn)行厚特殊反擴(kuò)應(yīng)，對總其質(zhì)量衰應(yīng)有特決別的要央求。（5）看對于不喪符合內(nèi)母控標(biāo)準(zhǔn)汗的起始禿原料或斬試劑，叢應(yīng)對其樓精制方撿法進(jìn)行普研究。起始原料甘、試劑、兵有機(jī)溶劑總的選擇5、微技術(shù)審酬評要點（1）起母始原料選籍擇的合理傍性。（2）是皂否對產(chǎn)品畫質(zhì)量有一以定影響的衰起始原料章、試劑制邊訂了內(nèi)控寄標(biāo)準(zhǔn)，內(nèi)容控標(biāo)準(zhǔn)是總否合理可陽行，是否籠對引入的鑄雜質(zhì)進(jìn)行浪了分析研貼究，并制閱定了合理廚的限度。（3）有夠機(jī)溶劑選握擇的合理顏性。起始原棋料、試由劑、有射機(jī)溶劑蜂的選擇三、中借間體質(zhì)斜量控制謝的研究1、目兇的、意正義（1）、有旗利于控制聾產(chǎn)品的質(zhì)質(zhì)量，穩(wěn)定歌制備工藝必。（2）算、為原輪料藥的揮質(zhì)量研冠究提供燭重要信摸息。（3）、結(jié)中間體的音結(jié)構(gòu)研究紙也可以為昏終產(chǎn)品的菠結(jié)構(gòu)確證皺提供依據(jù)匹。中間體控架制的研究例：一般來叛說藥物礦合成中棍間體也項常常是殿終產(chǎn)品啄的降解皇產(chǎn)物孝，在質(zhì)鄙量研究祝中特別浴是有關(guān)說物質(zhì)的若研究中賭對合成口中間體釀進(jìn)行分丑離度、巷靈敏度筑的研究流對于判村斷方法穴是否可是行有著央重要的泊意義境。如：有一歲個藥物通康過煙酸與γ頃－氨基丁拆酸經(jīng)過多結(jié)步反應(yīng)愿得到終鹿產(chǎn)品，聽對其結(jié)紀(jì)構(gòu)進(jìn)行蚊分析，軌其分解慰產(chǎn)物也滑主要為植煙酸與姥γ－氨谷基丁酸魄。中間體控醋制的研究2、一般施原則：關(guān)鍵中裳間體、剛新結(jié)構(gòu)別中間體段的質(zhì)量吼進(jìn)行控戒制，對年工藝的搭穩(wěn)定性興、終產(chǎn)叨品的質(zhì)良量研究餅具有重以要的意櫻義。新結(jié)構(gòu)畏中間體槐：由于眠沒有文警獻(xiàn)報道晝，其結(jié)涉構(gòu)研究安對于認(rèn)磚知該化掏合物的濤特性、竭判斷工界藝的可濟(jì)行性和拆對終產(chǎn)示品的結(jié)吹構(gòu)確證真具有重厘要作用層。一般中辛間體：璃質(zhì)量要險求可相憐對簡單淺，對其傘質(zhì)量可積以進(jìn)行喜定量控饞制。有泄時，因懼終產(chǎn)品澇結(jié)構(gòu)確葡證研究忙的需要梯，有必泄要對已柳知結(jié)構(gòu)纏中間體擇的結(jié)構(gòu)破進(jìn)行研導(dǎo)究。中間體控煤制的研究3、已知袍結(jié)構(gòu)的一走般中間體理化常數(shù)插研究一般徐包括：熔僑點、沸點勿、比旋度訴、溶解性遣等。質(zhì)量研究斧一般包括誓：采用T劫LC、H魔PLC草、GC等套方法，對皇其在反應(yīng)華過程中進(jìn)孤行定量或縫定性控制危。結(jié)構(gòu)研究情：如果由順于終產(chǎn)品正結(jié)構(gòu)確證廢研究的需棍要，應(yīng)對巧其結(jié)構(gòu)進(jìn)蕉行確證，更并應(yīng)與有機(jī)關(guān)的文獻(xiàn)盈資料進(jìn)行峰比較。中間體控誓制的研究4、已知費結(jié)構(gòu)的關(guān)籮鍵中間體理化常數(shù)翁研究一般貫應(yīng)包括：帆熔點、沸肝點、比旋鉛度、溶解森性等，并更與文獻(xiàn)報失道的有關(guān)灣數(shù)據(jù)進(jìn)行榆比較。質(zhì)量控誕制一般選包括：練性狀、蠻異構(gòu)體狂（對于皆具有立廚體異構(gòu)袍的化合濱物）、乖有關(guān)物魯質(zhì)、含量量等。結(jié)構(gòu)研究所：如果因陰終產(chǎn)品結(jié)賄構(gòu)確證的路需要，應(yīng)喂對其結(jié)構(gòu)街進(jìn)行確證糾，并應(yīng)與苗有關(guān)的文悠獻(xiàn)資料進(jìn)久行比較。中間體言控制的首研究5、新結(jié)棕構(gòu)的中間午體結(jié)構(gòu)研遷究：一似般來說略應(yīng)進(jìn)行骨紅外、率紫外、敞核磁共透振（碳避譜、氫刻譜，必因要時進(jìn)贊行二維批相關(guān)譜批研究）渴和質(zhì)譜龜（包括扁高分辨掩質(zhì)譜）灘等的研忘究，以稱確證該規(guī)中間體忙的結(jié)構(gòu)作。理化常清數(shù)研究稻一般包雷括：熔譽(yù)點、沸蠅點、比蚊旋度、繪溶解性周等。質(zhì)量研螞究一般閘包括：性性狀、庭異構(gòu)體雷（對于逼具有立劃體異構(gòu)懶的化合綱物）、喬有關(guān)物幸質(zhì)、含疾量等。中間體蛛控制的貧研究6、中間緊體的再精僵制一般情郵況下應(yīng)胖對中間茂體的精壁制方法芒進(jìn)行詳紐奉細(xì)的研擱究，但彩是對于園不符合躁標(biāo)準(zhǔn)的秤中間體而，應(yīng)對古其再精燈制的方邀法進(jìn)行往研究。中間體控帽制的研究7、技術(shù)芳審評要點舌：一般來說孟重點關(guān)注寒關(guān)鍵中間眨體的質(zhì)量堤，一般中閱間體的定威性控制方負(fù)法，以及選新結(jié)構(gòu)中糞間體的結(jié)午構(gòu)確證等康問題。四、工萌藝的優(yōu)撫化、放豪大1、目西的、意義工藝的著優(yōu)化與拔中試放麻大是原腦料藥制惱備從實俊驗室階夠段過渡檔到工業(yè)捧化階段遍不可缺所少的環(huán)齊節(jié)，也身是該工怪藝能否窗工業(yè)化廢的關(guān)鍵冬，同時疤對評價娛工藝路場線的可鍵行性、督穩(wěn)定性衰具有重襯要的意宿義。工藝的優(yōu)額化、放大2、中荒試放大徹的主要尿任務(wù)：（1）道考核實昨驗室提陽供的工湊藝路線眼在工藝逐條件、講設(shè)備、譯原材料羨等方面腦是否有寒特殊的揀要求，電是否適退合工業(yè)荒化生產(chǎn)浪。（2）確繞定所用起粉始原料、孩試劑或有瓜機(jī)溶劑的乘規(guī)格或標(biāo)銷準(zhǔn)。（3）賢驗證小丟試工藝睡是否成濫熟合理為，主要襪經(jīng)濟(jì)指緊標(biāo)是否筐接近生求產(chǎn)要求游。工藝的優(yōu)革化、放大（4）進(jìn)隱一步考核鈴和完善工側(cè)藝條件，購對每一步罪反應(yīng)和單統(tǒng)元操作均喬應(yīng)取得基熟本穩(wěn)定的壩數(shù)據(jù)。（5）狀根據(jù)中捧試研究肚資料制岡訂或修繳訂中間舊體和成恐品的質(zhì)障量標(biāo)準(zhǔn)努、分析煩方法。（6）倦根據(jù)原霸材料、尿動力消略耗和工烘時等進(jìn)脈行初步貢的技術(shù)斯經(jīng)濟(jì)指灑標(biāo)核算噴。（7）提罰出“三廢露”的處理遵方案。（8）提今出整個合民成路線的隙工藝流程滅，各個單膨元操作的刷工藝規(guī)程蚊。工藝的優(yōu)浩化、放大3、注豬意點：原料藥的衛(wèi)工藝優(yōu)化永過程是一嶼個動態(tài)的冶過程。工藝的優(yōu)逐化、放大4、技換術(shù)審評封要點：1、重點親關(guān)注生產(chǎn)洪工藝、中難試工藝和炮小試工藝臘的異同，個以及這些貞變化對產(chǎn)接品質(zhì)量的乓影響程度做。2、工蹦藝的可云行性與榨真實性五、工藝串?dāng)?shù)據(jù)的積貞累和分析1、意義（1）箱為工業(yè)哭化生產(chǎn)毫提供數(shù)姜據(jù)支持炎。（2）紙同時為睜質(zhì)量研館究提供但充分的陪信息支豎持。工藝數(shù)據(jù)治的積累和約分析2、數(shù)據(jù)坑的積累是求貫穿藥物扇研發(fā)的整益?zhèn)€過程工藝數(shù)據(jù)恭的積累和男分析3、數(shù)據(jù)攤積累應(yīng)考財慮的內(nèi)容對工藝虹有重要愉影響的肆參數(shù)、廣投料量幣、產(chǎn)品室收率及旅質(zhì)量檢緩驗結(jié)果養(yǎng)（包括結(jié)外觀、攀熔點、評沸點、醬比旋度稿、晶型哭、結(jié)晶易水、有臂關(guān)物質(zhì)芽、異構(gòu)驅(qū)體、含助量等）完，并說回明樣品播的批號尾、生產(chǎn)菌日期、漏制備地顧點、用墓途等。工藝數(shù)賊據(jù)報告男一般分優(yōu)為臨床蕩研究和暫生產(chǎn)研胸究兩個蒸階段，檔可采用鬼表格的諒形式進(jìn)跑行匯總板。參考試刑樣工藝數(shù)狡據(jù)的積拔累和分替析4、技術(shù)桌審評要點吹：（1）妄數(shù)據(jù)的篇完整性（2）效數(shù)據(jù)的針充分性六、雜質(zhì)呀分析1、目喂的與意宣義（1）保提示雜登質(zhì)產(chǎn)生朵的來源頓。（2）期指導(dǎo)原裝料藥工洋藝完善扁的研究會。（3）溜指導(dǎo)質(zhì)習(xí)量研究商與標(biāo)準(zhǔn)燭的建立內(nèi)。雜質(zhì)分丈析2、應(yīng)義考慮的修要點起始原同料引入催的雜質(zhì)副產(chǎn)物（裂異構(gòu)體等戰(zhàn)）副反應(yīng)薪產(chǎn)物溶劑、試左劑、中間校體的殘留痕跡量催目化劑無機(jī)雜紛質(zhì)雜質(zhì)分鑰析（1）具起始原魔料引入體的雜質(zhì)如：在年合成洛咸美利嗪潛時，起住始原料揉2,3折,4-職三甲氧花基苯甲咱醛、雙守（4-汪氟苯基須）甲基疤哌嗪的洋合成，濕使用了醬甲苯、辦乙腈等伐二類以蘭上的有豬機(jī)溶劑較，因此屯在質(zhì)量頓研究中鉗應(yīng)考察脅甲苯、豈乙腈的劉殘留研玩究。如：合成襯頭孢氨芐垮時，終產(chǎn)肅物中的△桶異構(gòu)體是探由起始原累料7-A慣DCA中輔殘留的△使2異構(gòu)體削引入。雜質(zhì)分析（2）、績副產(chǎn)物鳳（異構(gòu)吹體等）如：在苯搭環(huán)上的取舉代反應(yīng)，闊不同位置陡的取代，痰可以產(chǎn)生而不同的雜故質(zhì)，會對康終產(chǎn)品的卷質(zhì)量產(chǎn)生查影響。如：α－甲基柿環(huán)己酮、驢三聚甲醛畜和二甲胺腐鹽酸鹽進(jìn)鑄行Man多nich壘反應(yīng)時，會產(chǎn)路生雜質(zhì)2臺，需要對菜其進(jìn)行研蔽究。雜質(zhì)分析如：在頭搏胞的合成緣瑞中，如果晉采用先7屬位?；笾?位取代高的合成途姥徑，在制努備過程中野7-AC雅A環(huán)內(nèi)的弟雙鍵發(fā)生抗重排，則書會產(chǎn)生△掙2異構(gòu)體泛，因此需曠要控制反苗應(yīng)從而控廣制△2異變構(gòu)體。如：鹽懶酸舍曲撈林的合嚇成：雜質(zhì)分析（3）、兼溶劑、試壩劑、中間儀體殘留雜質(zhì)分佛析（4）痕屬跡量的催啟化劑如：Ag全、Hg的刃使用；Pd－C偉的使用。雜質(zhì)分析(5)報無機(jī)雜退質(zhì)如：長硫酸鹽鹵化物雜質(zhì)分心析3、技磁術(shù)審評阻要點：（1）屠雜質(zhì)分駁析的充規(guī)分性（2）對苗質(zhì)量研究謎的提示七、產(chǎn)品撇的精制1、目腔的、意推義（1）不務(wù)同的精制掌方法可能盆產(chǎn)生不同倍質(zhì)量的產(chǎn)恢品。（2）眉精制方彩法的穩(wěn)搭定可行緩是產(chǎn)品饅質(zhì)量一航致性的遞保證。產(chǎn)品的精囑制2、精五制方法怖選擇的壺考慮要兄點：（1）衛(wèi)純度的焦要求（2）晶暖型的要求（3）永有機(jī)溶百劑的使雀用（4）操筑作簡便八、工觀藝的綜駐合分析對工藝歡的科學(xué)涌性和可枕行性進(jìn)溝行自我畜評價，榨使研發(fā)是者對整事個工藝姜的利弊葉有一個拼清楚的艘認(rèn)識，披進(jìn)而為大研發(fā)的挽整體服踩務(wù)。九、“叫三廢”著處理方毯案環(huán)境保爽護(hù)和勞予動保護(hù)溪的需要戴。盡可藥能避免謀使用有氧毒、污駐染環(huán)境智的溶劑呢或試劑卻，在確亭定合成休路線時袋盡可能趟避免采范用可能持會對環(huán)砍境造成奧污染的長路線，鳥并需要港結(jié)合生傍產(chǎn)工藝燦制訂合倒理的“銳三廢”歡處理方均案。常見問題謙分析原料藥脆制備工趣藝方面盡的發(fā)補(bǔ)奇情況存在的隔主要問毀題一、原姜料藥制妙備工藝忙方面的越發(fā)補(bǔ)情亞況經(jīng)統(tǒng)計1論88份藥始學(xué)方面的蟲審評意見金，原料藥雙制備工藝習(xí)研究方面縱的發(fā)補(bǔ)意善見有10骨1件，其破中涉及工光藝本身的堂問題95文件，涉及徹原料來源猴有4件，按涉及專利意問題有2譯件，發(fā)補(bǔ)棟頻率53墊.4％，遠(yuǎn)可以看出耕發(fā)補(bǔ)頻率島比較高。二、存在下的主要問坑題1、工藝還描述不客煮觀（1）工胸藝描述的箏不清楚、往甚至為不蔽真實的工譜藝，失去團(tuán)了評價的纖基礎(chǔ)（2）與筋此相應(yīng)的懸質(zhì)量研究和也失去了歐基礎(chǔ)，由萍此建立的墻質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)春無法控制福藥品的質(zhì)轎量。存在的墓主要問努題2、未岡說明不盞同注冊廚階段生鐮產(chǎn)工藝?yán)蔚淖兓εc研究壟情況小試覆中試惜生禮產(chǎn)存在的匠主要問悄題3、起始雁原料、試惱劑選擇不絹當(dāng)或內(nèi)控范標(biāo)準(zhǔn)不全例如：◆請?zhí)峋劰┧迷瓚至稀翱R拘?；铩卞e的質(zhì)量控撞制標(biāo)準(zhǔn)以鋪明確是否棉有由于該顧化合物引北入的雜質(zhì)寄需要在終巡壽產(chǎn)品進(jìn)行血控制?！粽埮翁峁┧a用主要銹原料氰否鈷胺的伏質(zhì)量控腳制標(biāo)準(zhǔn)鐘。存在的閘主要問飄題◆在申鼻報生產(chǎn)時賢請?zhí)峁┧斡迷媳絺?cè)肼、乙酰丘乙酸乙酯撞的質(zhì)量控飲制標(biāo)準(zhǔn)，紡以判斷是礦否要求在食終產(chǎn)品控旬制的雜質(zhì)直或有機(jī)溶材劑。存在的俯主要問蠶題◆請補(bǔ)省充四烯甲赴萘醌原料健藥合成工酸藝概述性青資料，說過明工藝中冬使用的有舒毒溶劑，椅酌情將有移毒溶劑殘寧留量檢查犧訂入質(zhì)量住標(biāo)準(zhǔn)中?！粢蜚y本品的尊手性中兄心直接錄來源于漠起始原弱料，因貿(mào)此起始哀原料L暴-半胱突氨酸的歌光學(xué)純勝度直接傲影響本嫩品的質(zhì)讓量，建惕議制定桃L-半拜胱氨酸虛的內(nèi)控榜標(biāo)準(zhǔn)，眼尤其是糾其光學(xué)標(biāo)純度指篇標(biāo)?！羝鸨墒荚细馁|(zhì)量畫直接關(guān)杠系到終惑產(chǎn)品的淚質(zhì)量，侮故請補(bǔ)硬充制訂省起始原蠟料的質(zhì)蒙量標(biāo)準(zhǔn)麗，分析跌可能存泊在的雜戒質(zhì)，提滴供質(zhì)量騙研究資稿料。存在的主戲要問題4、主要搬中間體的恢質(zhì)量沒有膨得到有效伴的控制，噴特別是異好構(gòu)體；缺懂少中間體您控制的有衣關(guān)圖譜。存在的主團(tuán)要問題例如：◆在炒制備中間兼體Ⅱ、Ⅴ鄉(xiāng)豐時，產(chǎn)品孕經(jīng)硅膠柱秩分離，沒有提供相徒關(guān)的方法弱，請補(bǔ)充著?！粼诤铣杀窘窌r多個解中間體有朝構(gòu)型異構(gòu)籠產(chǎn)生，請詠提供重要把中間體Ⅱ啦（2RS僻，3RS語－3－乙售氧基苯氧纖基－二羥興基－苯丙助烷）、簡Ⅵ（2古RS，肯3RS彼－1－稿氨基－襪3－（業(yè)2－乙氧基苯思氧基）墾－2－真羥基－鐵3－苯姜丙烷甲辦磺酸鹽語）構(gòu)型的有部關(guān)光譜霸數(shù)據(jù)，追并與文臺獻(xiàn)進(jìn)行桂對照，薦以驗證廈生產(chǎn)工藝敘的可行餓性