難治性腎病綜合癥的治療和激素的應(yīng)用

難治性腎病綜合癥的治療和激素的應(yīng)用第1頁/共56頁糖皮質(zhì)激素在腎臟病中的應(yīng)用及激素依賴性微小病變的治療第2頁/共56頁糖皮質(zhì)激素的概念和分類糖皮質(zhì)激素(glucocorticoids)為腎上腺皮質(zhì)激素的一種，是臨床最為常用的類固醇激素按作用時(shí)間的長短可分為：短效氫化可的松、可的松中效潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍、曲安西龍(去炎松)長效地塞米松、倍他米松

第3頁/共56頁20619HO11O31617OHC=OCH2OH219CH3CH3CH3FC6甲基化：

親脂性,快速到達(dá)作用靶位

組織滲透,靶器官濃度高

迅速起效、增加抗炎活性C1=C2雙鍵結(jié)構(gòu)：

糖皮質(zhì)激素作用

鹽皮質(zhì)激素作用加強(qiáng)抗炎活性C11位羥基化：

才具有抗炎作用

若為酮基則需在肝臟內(nèi)轉(zhuǎn)化肝功能不全時(shí)則不能轉(zhuǎn)化無需經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化直接起效C9位氟化：

抗炎活性

對HPA軸的抑制

肌肉毒性同時(shí)增加療效和副作用糖皮質(zhì)激素第4頁/共56頁HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3氫化可的松HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3強(qiáng)的松龍強(qiáng)的松

O1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3FHO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3地塞米松甲基強(qiáng)的松龍CH3HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3第5頁/共56頁C1=C2雙鍵-增加抗炎活性鹽皮質(zhì)激素活性減弱C6甲基化-迅速起效，

糖皮質(zhì)激素活性

增加C9未氟化-

HPA軸抑制弱肌肉毒性少C11羥基化

-使其無需肝臟轉(zhuǎn)化，減輕肝臟負(fù)擔(dān)1120617219HOO31916OHC=OCH2OHCH3CH3CH3F甲強(qiáng)龍/美卓樂分子結(jié)構(gòu)的

特點(diǎn)和優(yōu)勢第6頁/共56頁臨床常用糖皮質(zhì)激素的主要特點(diǎn)激素對受體的親和力半衰期（分）半效期（h）抗炎強(qiáng)度（比值）等效劑量（mg）短效（8-12h）可的松0.01908-120.825氫化可的松1908-12120中效（12-36h）潑尼松0.05>20012-363.55潑尼松龍2.2>20012-3645甲潑尼龍11.9>20012-3654曲安西龍（去炎松）1.9>20012-3654長效（36-54h）地塞米松1.1>30036-54300.75倍他米松5.4>30036-5425-350.75第7頁/共56頁臨床常用糖皮質(zhì)激素的主要特點(diǎn)糖皮質(zhì)激素鹽皮質(zhì)激素活性糖代謝（比值）氫化可的松21潑尼松23.5潑尼松龍14甲強(qiáng)龍/美卓樂05倍他米松030~35地塞米松030第8頁/共56頁糖皮質(zhì)激素在腎病中的應(yīng)用原發(fā)性及某些繼發(fā)性腎小球疾病的病因和發(fā)病機(jī)理涉及很多免疫學(xué)范疇，目前以糖皮質(zhì)激素治療為主；激素的治療機(jī)理主要為抗炎作用，其次為免疫抑制作用原發(fā)性腎病綜合征急進(jìn)性腎炎IgA腎病表現(xiàn)為腎病綜合征者及腎功能惡化較快者狼瘡性腎炎血管炎腎損害過敏性紫癜引起的腎損害肺出血-腎炎綜合征何敏華,葉任高.醫(yī)師進(jìn)修雜志.2002;25(2):57-9.原發(fā)性腎小球疾病繼發(fā)性腎小球疾病第9頁/共56頁糖皮質(zhì)激素：

腎病治療的重要藥物T－淋巴細(xì)胞生長激素受體單核巨噬細(xì)胞免疫反應(yīng)免疫復(fù)合物

沉積組織損傷啟動(dòng)炎性反應(yīng)IL1，2，3，6TNF-aINF-a炎癥因子轉(zhuǎn)錄P釋放炎癥介質(zhì)第10頁/共56頁糖皮質(zhì)激素的常見用法一般劑量長期療法結(jié)締組織病、腎小球腎炎、頑固性支氣管哮喘等小劑量替代療法用于垂體前葉功能減退、阿狄森病及腎上腺皮質(zhì)次全切除術(shù)后大劑量沖擊療法

搶救危重癥治療累及重要臟器的活動(dòng)性自身免疫性或過敏性疾病隔日療法

將一日或兩日的總藥量在隔日早晨一次給予，符合皮質(zhì)激素的分泌的晝夜節(jié)律性第11頁/共56頁腎臟病的激素治療：沖擊治療超大劑量、脈沖式靜脈注射用于重癥和進(jìn)展迅速疾病，快速糾正嚴(yán)重免疫炎癥反應(yīng)優(yōu)點(diǎn)是不抑制HPA軸，也不產(chǎn)生骨質(zhì)疏松適應(yīng)癥:

急進(jìn)性腎炎(Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型)重癥狼瘡性腎炎(Ⅲ型、Ⅳ型)重癥紫癜性腎炎系統(tǒng)性血管炎腎移植超急性/急性排異甲強(qiáng)龍沖擊治療方案：500-1000mg/d×3d間隔3-5天繼續(xù)第2、3個(gè)療程強(qiáng)的松1.5-2.0mg/kg/d或美卓樂

1.2-1.6mg/kg/d第12頁/共56頁MP沖擊治療是皮質(zhì)激素治療的特殊手段極短時(shí)間內(nèi)超過通?？诜┝?0倍的用量，充分發(fā)揮其抗炎及免疫抑制效應(yīng)，抑制細(xì)胞因子、粘附分子和趨化因子等多種炎癥介質(zhì)的釋放，使炎癥反應(yīng)可以控制；其作用快速、強(qiáng)大，甚至直接誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡，減少抗體形成沖擊療法激素療法血漿中激素濃度對比(pg/dl)1.000500100501091236912369AMNPMMNAM20mg20mg20mgPSL第13頁/共56頁甲強(qiáng)龍沖擊治療的給藥方式給藥的各種方式

-1g

甲強(qiáng)龍連續(xù)三天靜脈給藥…

-1g

甲強(qiáng)龍連續(xù)三次靜脈隔日給…

-

1g

甲強(qiáng)龍每月一次靜脈給藥，連續(xù)3至6個(gè)月…1g稀釋于100-250cc生理鹽水，緩慢給藥(至少30’)，嚴(yán)密觀察，注意心血管系統(tǒng)癥狀，感染等。唯一適用于沖擊治療的糖皮質(zhì)激素第14頁/共56頁甲強(qiáng)龍沖擊治療的優(yōu)勢MP在眾多GC中，與GR親和力最強(qiáng)，是潑尼松的23倍，潑尼松龍的6倍，大劑量MP可迅速抑制一些酶的活性，并使激素特異性受體達(dá)到飽和

（腎臟病與透析腎移植雜志2002.11（5）：440）大劑量MP治療獲得良好療效，并非僅是劑量增加的效果，而可能是另一種性質(zhì)不同的非基因效應(yīng)在起重要作用

（ArthritisRheum1998.41.761）第15頁/共56頁嚴(yán)格掌握沖擊治療的適應(yīng)癥把握沖擊治療的最佳時(shí)機(jī)沖擊前最好明確病理類型，擇情用藥沖擊前查心臟、相關(guān)檢查電解質(zhì)、肝功，防止由低鉀及電解質(zhì)紊亂引發(fā)惡性心律失常及急性心衰，避免肝功進(jìn)一步損害沖擊前最好使用胃粘膜保護(hù)劑，避免消化道潰瘍惡性高血壓患者應(yīng)在沖擊前控制血壓在較平穩(wěn)狀態(tài)感染患者沖擊前應(yīng)控制感染，沖擊后仍需使用抗生素一段時(shí)間年齡大于65歲以上患者慎用甲強(qiáng)龍沖擊療法的注意事項(xiàng)第16頁/共56頁腎臟病的激素治療：一般治療標(biāo)準(zhǔn)劑量、長程口服用于治療大多數(shù)免疫性疾病，維持長期緩解適應(yīng)癥:

腎病綜合征（MCD、MsPGN、MN、FSGS）急進(jìn)性腎炎（Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型）狼瘡性腎炎紫癜性腎炎

系統(tǒng)性血管炎腎移植慢性排異第17頁/共56頁腎臟病的激素治療：一般治療用法：誘導(dǎo)緩解：強(qiáng)的松1mg/kg/d（或美卓樂0.8mg/kg/d），晨頓服，連續(xù)8-12周緩慢減量：足量治療后每1－2周減原用量10％，但減至20mg/d左右時(shí)癥狀易反復(fù)，應(yīng)更加緩慢減量。

維持緩解：強(qiáng)的松10－15mg/d（或美卓樂

8－12mg/d），頓服，連續(xù)6－12月/終生

第18頁/共56頁分類劑量GR占有率小劑量強(qiáng)的松：<0.15mg/kg或<7.5mg/日美卓樂：<0.12mg/kg或<6mg/日50%中劑量強(qiáng)的松：0.15~0.6mg/kg或7.5~30mg/日美卓樂：0.12~0.48mg/kg或6~24mg/日50~100%大劑量強(qiáng)的松：0.6~2mg/kg或30~100mg/日美卓樂：0.48~1.6mg/kg或24~80mg/日100%超大劑量強(qiáng)的松：>2mg/kg或>100mg/日美卓樂：>01.6mg/kg或>80mg/日100%沖擊量甲強(qiáng)龍：15～30mg/kg或1000mg/日100%DavidCzocketal.ClinPharmacokinet2005:44(1):61-98糖皮質(zhì)激素的劑量范圍第19頁/共56頁糖皮質(zhì)激素的用藥原則根據(jù)病因，藥物作用特點(diǎn)的個(gè)體化給藥方案原則起始量要足減藥要緩維持要長第20頁/共56頁起始量要足潑尼松1mg／(kg·d)或美卓樂0.8mg／(kg·d)作為起始量體重在國內(nèi)常采用平均體重法，即(身高-105+實(shí)際體重)／2口服8周，必要時(shí)延長至12周以清晨頓服為好，這樣符合激素分泌的晝夜節(jié)律性，從而能減輕激素的不良反應(yīng)糖皮質(zhì)激素的用藥原則(一)第21頁/共56頁減藥要緩?fù)ǔ４髣┝考に厥褂?周后，便須減量每周減量為原先每日劑量的5％～10％當(dāng)劑量減至20mg／d左右時(shí)癥狀易復(fù)發(fā)，更應(yīng)緩慢減藥，劑量愈小，減量宜愈慢，臨床上常將2日的藥量相加，改為隔日清晨頓服，目的是減輕激素的不良反應(yīng)糖皮質(zhì)激素的用藥原則(二)第22頁/共56頁維持要長最后以最小有效劑量(10mg)作為維持量再服6個(gè)月～1年或更長常采用隔日清晨服藥法，其好處是減少類似腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)癥的表現(xiàn)，而與每日使用激素的療效相同有些患者雖在起始治療對激素敏感獲得完全緩解，但短期內(nèi)(<6個(gè)月)復(fù)發(fā)，或藥量減至一定程度復(fù)發(fā)即表現(xiàn)為激素依賴型糖皮質(zhì)激素的用藥原則(三)第23頁/共56頁頻繁復(fù)發(fā)性（FR）/激素依賴性（SD）微小病變型腎病綜合征的治療第24頁/共56頁FR/SDNS：討論的主題腎病綜合征完全緩解、部分緩解、頻繁復(fù)發(fā)和激素依賴的定義復(fù)發(fā)頻率問題FRNS和SDNS的治療低劑量/長期激素非類固醇激素治療治療能否中止？如果可以何時(shí)中止？治療和預(yù)后的可能副反應(yīng)重復(fù)腎活檢以確定治療的作用預(yù)防FR/SDNS的預(yù)防性措施第25頁/共56頁成人中MCNS——定義

完全緩解尿蛋白排泄量<300mg/d，沒有浮腫和血漿白蛋白正常(Maketal,1996)尿蛋白排泄量<300mg/d,或者尿蛋白/肌酐比值<0.3,或陰性/痕跡（Waldmanetal,2007)第26頁/共56頁成人中MCNS——定義

部分緩解沒有浮腫，血清白蛋白正常，尿蛋白排泄量在0.3-3.5g/d(Maketal,1996)尿蛋白排泄量較基礎(chǔ)值下降50%（Waldmanetal,2007）第27頁/共56頁成人中MCNS——定義

頻繁復(fù)發(fā)開始治療有反應(yīng)后6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)2次，或者任何12個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)超過4次（Maketal,1996;Bargman,1999;Nakayamaetal,2002）1年內(nèi)復(fù)發(fā)4次（Waldmanetal,2007）第28頁/共56頁成人中MCNS——定義

激素依賴激素中止或減量后2周內(nèi)復(fù)發(fā)

(Maketal,1996)在用激素或者中止治療14天內(nèi)2次連續(xù)的復(fù)發(fā)(Bargman,1999)激素減量或者在中止激素治療后4周內(nèi)復(fù)發(fā)——并需要激素長期維持治療（Waldmanetal.2007)第29頁/共56頁FR/SDNS：討論的主題腎病綜合征完全緩解、部分緩解、頻繁復(fù)發(fā)和激素依賴的定義復(fù)發(fā)頻率問題FRNS和SDNS的治療低劑量/長期激素非類固醇激素治療治療能否中止？如果可以何時(shí)中止？治療和預(yù)后的可能副反應(yīng)重復(fù)腎活檢以確定治療的作用預(yù)防FR/SDNS的預(yù)防性措施第30頁/共56頁成人中MCNS——Maketal,1996回顧了51例成人（發(fā)病時(shí)>15歲）微小病變M：F=1：1.4診斷時(shí)平均年齡=37歲平均隨訪時(shí)間=14年（0.5-39年）20人中進(jìn)行了重復(fù)腎活檢證實(shí)仍為微小病變第31頁/共56頁成人中MCNS——Maketal,199637/51病人（72%）治療，12人未治療強(qiáng)的松1.5mg/kg/d或2.0mg/kg/qod直至緩解（平均4.3周），然后減量10mg/kg/week激素治療4，8，21周時(shí)CR+PR分別為46%、70%、92%<30歲者，治療4.1周后完全緩解，30歲的病人，7.9周完全緩解(p=0.02)年齡以及開始的Alb水平與緩解的時(shí)間呈正比第32頁/共56頁成人中MCNS——Maketal,199626/34(76%)激素反應(yīng)者平均復(fù)發(fā)3.3次13/34（38%）為激素依賴復(fù)發(fā)的次數(shù)與對強(qiáng)的松龍的反應(yīng)時(shí)間以及激素治療的持續(xù)時(shí)間成反比第33頁/共56頁成人中MCNS——Waldmanetal,2007回顧性復(fù)習(xí)了1990-2005年間，95例成人診斷為微小病變的病人81%為白人，61%為女性，年齡452歲（在腎活檢時(shí)，所有病人18歲）88/95用糖皮質(zhì)激素治療65例起始時(shí)每日給予23例病人隔日給予第34頁/共56頁成人中MCNS——Waldmanetal,2007QD者，激素劑量為：652mg/d（近1mg/kg/d），治療264周，然后逐漸減量QOD者，劑量為1213mgQOD（近2mg/kg/QOD），治療6-8周，然后緩慢減量超過295周平均激素應(yīng)用量和起始治療的持續(xù)時(shí)間在兩組中沒有區(qū)別第35頁/共56頁成人中MCNS——Waldmanetal,2007起始治療有反應(yīng)的病人中73%發(fā)生了NS復(fù)發(fā)27/95（28.6%）是頻繁復(fù)發(fā)FR病人比非FR病人年輕（393vs472歲，p=0.04）20/27FR是激素依賴性的各種第二線藥物被用于激素依賴性病人第36頁/共56頁Waldman,M.etal.ClinJAmSocNephrol2007;2:445-453Figure1.Comparisonoftimetofirstremissionwithdailyversusalternate-daysteroids第37頁/共56頁Waldman,M.etal.ClinJAmSocNephrol2007;2:445-453Figure2.Comparisonoftimetofirstrelapsewithdailyversusalternate-daysteroids復(fù)發(fā)與激素應(yīng)用QD或QOD無關(guān)第38頁/共56頁成人中MCNS：Nakayamaetal2002回顧性復(fù)習(xí)62例日本成人微小病變性腎病綜合征——5例自發(fā)性緩解年齡382歲,19-77歲，53%男性53/57治療者（93%）CR；3例PR；1例不緩解33/53病人（62%）完全緩解后復(fù)發(fā)13/53病人（26%）頻繁復(fù)發(fā)第39頁/共56頁FR/SDNS：討論的主題腎病綜合征完全緩解、部分緩解、頻繁復(fù)發(fā)和激素依賴的定義頻率問題FRNS和SDNS的治療低劑量/長期激素非類固醇激素治療治療能否中止？如果可以何時(shí)中止？治療和預(yù)后的可能副反應(yīng)重復(fù)腎活檢以確定治療的作用預(yù)防FR/SDNS的預(yù)防性措施第40頁/共56頁

FRMCN和SDMCN中糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用原則起始足量:常用劑量為潑尼松1mg/(kg.d)(肝功能損害時(shí),改用潑尼松龍),或甲潑尼龍片劑(美卓樂,)0.8mg/(kg.d);減量緩慢:有效者(1周左右出現(xiàn)利尿,2周蛋白尿減少甚至消失)維持8周后,再逐漸減量,每2~3周減原用量的10%長期維持:維持用藥1-1.5年,甚至更長。

第41頁/共56頁FRMCN和SDMCN中糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用原則在GC的治療中,緩慢減量,避免病情反復(fù)非常關(guān)鍵除了遵循上述原則,不同的GC也會(huì)帶來不同結(jié)果應(yīng)用潑尼松治療時(shí),部分患者在減量至20mg/d時(shí),病情容易反復(fù),應(yīng)更加緩慢減量,直至最小有效劑量(5~20mg/d)第42頁/共56頁ShashankR,etalJClinPharmacol:1997；916-925

美卓樂為線性蛋白結(jié)合，其游離部分是與劑量成正比，使減量精確、可靠,避免因減量不慎引起的病情反復(fù)強(qiáng)的松龍為非線性蛋白結(jié)合，其游離部分與蛋白結(jié)合率有關(guān)并受其影響，尤其在劑量低于10mg...糖皮質(zhì)激素的蛋白結(jié)合率比較第43頁/共56頁美卓樂的血漿清除率穩(wěn)定，不會(huì)隨時(shí)間的延長而增加對強(qiáng)的松龍而言，血漿清除率隨著時(shí)間的延長而明顯增加，可能導(dǎo)致體內(nèi)藥物維持劑量不足,無法控制病情糖皮質(zhì)激素的血漿清除率比較ShashankR,etalJClinPharmacol:1997；916-925

第44頁/共56頁對于SDNS/FRNS的非糖皮質(zhì)激素治療環(huán)磷酰胺瘤可寧環(huán)孢霉素他可莫司霉酚酸酯第45頁/共56頁成人中MCNS——Maketal,199622例病人接受CTX2-2.5mg/kg/d，8周——常常在用激素誘導(dǎo)緩解后其中9例為SDMCN，5例復(fù)發(fā)>2次在這9例接受CTX的復(fù)發(fā)病人中，之后復(fù)發(fā)次數(shù)和只接受激素治療的SD病人間無差異6例病人接受第二療程的CTX第46頁/共56頁成人中MCNS——Maketal,1996

22例接受CTX的病人中的AE29個(gè)療程中有6個(gè)發(fā)生了低白細(xì)胞血癥所有病人經(jīng)劑量調(diào)整后恢復(fù)沒有嚴(yán)重的后果第47頁/共56頁成人中MCNS——Waldmanetal,2007

SDNS：對第二線藥物的反應(yīng)Drug#TreatedCompleteReponsePartialResponseResistantCTX5311CsA8512Tac2110MMF7421All221354二線藥物對于激素依賴的病人還是有較多比例病人有效第48頁/共56頁ITTEL1995在22例MCNS或FSGS病人中評(píng)估CsA的長期作用平均隨訪32月（7-91月）有重復(fù)腎活檢8例男性MCNS為SDNS(n=5)或FRNS（n=3)CsA聯(lián)合強(qiáng)的松治療第49頁/共56頁ITTEL1995CsA起始劑量3-5mg/kg/dbid，然后逐漸減量維持7/8

CR（UPEX<500mg/d)，1/8PR(UPEX<3g/d)蛋白尿的緩解存在明顯的CsA