遺傳因素與藥物作用

第一節(jié)概述目前一頁(yè)\總數(shù)一百零二頁(yè)\編于七點(diǎn)三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥 20-50受體阻斷藥 15-35血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥 10-305-HT再攝取抑制藥（SSRI） 10-255-HT受體激動(dòng)藥 20-453羥-3甲戊二酰輔酶A還原酶抑制藥 10-30干擾素 30-70抗癌藥 20-70

無(wú)效率（%）藥物藥物反應(yīng)個(gè)體差異在臨床極為普遍目前二頁(yè)\總數(shù)一百零二頁(yè)\編于七點(diǎn)藥物反應(yīng)個(gè)體差異年齡老年、兒童、新生兒體重

性別身高基因型環(huán)境因素食物/吸煙/合并用藥

合并疾病疾病過(guò)程

藥物反應(yīng)個(gè)體差異的主要原因是遺傳變異目前三頁(yè)\總數(shù)一百零二頁(yè)\編于七點(diǎn)種族差異個(gè)體差異

我國(guó)，藥物劑量基本上是根據(jù)國(guó)外劑量標(biāo)準(zhǔn)使用，由于個(gè)體差異和種族差異(基因序列不同)的原因常常導(dǎo)致相當(dāng)比例的病人藥物療效差。目前四頁(yè)\總數(shù)一百零二頁(yè)\編于七點(diǎn)在日本發(fā)生的Arava（愛(ài)若華，來(lái)氟米特）事件。法國(guó)安萬(wàn)特(Arentis)公司生產(chǎn)的治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎新藥Arava（愛(ài)若華）。1998年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)在美國(guó)上市。2003年在日本上市4個(gè)月，應(yīng)用該藥3412名患者，先后有5人死于間質(zhì)性肺炎，還有11名患上了間質(zhì)性肺炎不得不接受治療。原因是藥物劑量存在著種族差異，我國(guó)減半量應(yīng)用上萬(wàn)例患者，無(wú)1例發(fā)生間質(zhì)性肺炎。目前五頁(yè)\總數(shù)一百零二頁(yè)\編于七點(diǎn)藥物靶點(diǎn)藥物代謝動(dòng)力學(xué)藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)藥物效應(yīng)和毒性差異基因組基因多態(tài)性藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體藥物代謝酶基因目前六頁(yè)\總數(shù)一百零二頁(yè)\編于七點(diǎn)遺傳藥理學(xué)–PHARMACOGENETICS

研究遺傳因素在藥物反應(yīng)個(gè)體變異中的作用。編碼藥物作用靶點(diǎn)（受體）、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體和藥物代謝酶的基因個(gè)體變異引起的藥物反應(yīng)異常的學(xué)科。藥物基因組學(xué)–PHARMACOGENOMICS決定藥物行為和敏感性的全基因譜。比遺傳藥理學(xué)研究的范圍要廣

。目前七頁(yè)\總數(shù)一百零二頁(yè)\編于七點(diǎn)人類(lèi)基因組計(jì)劃促進(jìn)了遺傳藥理學(xué)的發(fā)展

1990年10月美國(guó)正式啟動(dòng)人類(lèi)基因組計(jì)劃(HumanGenomeProject，HGP)大多數(shù)藥物代謝酶系統(tǒng)的特征是基因和基因產(chǎn)物的多重性CYP450超家族由13個(gè)家族和許多亞家族組成人類(lèi)基因組計(jì)劃將最終提供所有P450序列、解釋基因的復(fù)雜性目前八頁(yè)\總數(shù)一百零二頁(yè)\編于七點(diǎn)相關(guān)概念

DNA:是細(xì)胞核染色體上遺傳的主要物質(zhì)基礎(chǔ)，是攜帶遺傳基因，傳遞遺傳信息最基本的物質(zhì)。染色體:是細(xì)胞內(nèi)具有遺傳性質(zhì)的物體，易被堿性染料染成深色，所以叫染色體（染色質(zhì))?；?儲(chǔ)有遺傳信息的DNA片段稱(chēng)為基因。等位基因:位于同源染色體的相對(duì)應(yīng)位置，控制一個(gè)單位性狀的基因。復(fù)等位基因：對(duì)群體而言，同一位點(diǎn)上存在三個(gè)以上基因則稱(chēng)為復(fù)等位基因目前九頁(yè)\總數(shù)一百零二頁(yè)\編于七點(diǎn)基因多態(tài)性:在正常人群中，由于同一基因位點(diǎn)上多個(gè)不同等位基因作用而出現(xiàn)兩種或兩種以上遺傳決定的基因型，如果每種基因型的發(fā)生頻率超過(guò)1%。單核苷酸多態(tài)性:在基因組水平上由單個(gè)核苷酸的變異所引起的DNA序列多態(tài)性。表型:個(gè)體在一定環(huán)境條件下表現(xiàn)的性狀。基因型:形成表型這種性狀有關(guān)的遺傳結(jié)構(gòu)。

目前十頁(yè)\總數(shù)一百零二頁(yè)\編于七點(diǎn)

常染色體顯性遺傳:變異基因是顯性基因，純合子、雜合子都表現(xiàn)出相應(yīng)的性狀。常染色體隱性遺傳:變異基因?yàn)殡[性基因，只有純合子表現(xiàn)出相應(yīng)的性狀，雜合子則不表現(xiàn)。X連鎖顯性遺傳:X染色體所攜帶的顯性基因遺傳X連鎖隱性遺傳：位于X染色體的隱性基因遺傳Y連鎖遺傳：位于Y染色體的基因遺傳目前十一頁(yè)\總數(shù)一百零二頁(yè)\編于七點(diǎn)單基因遺傳：某種性狀的遺傳主要受一對(duì)等位基因的控制多基因遺傳：性狀的表達(dá)受許多基因控制，每一個(gè)基因?qū)Ρ硇偷男?yīng)都很小。目前十二頁(yè)\總數(shù)一百零二頁(yè)\編于七點(diǎn)基因頻率：是指給定群體中某一基因的數(shù)量。經(jīng)典意義上的基因頻率是指群體中某一基因座上突變基因的頻率?；蝾l率計(jì)算：Hardy-Weinberg遺傳平衡定律，公式：P2+2pq+q2=1,p+q=1p2相當(dāng)于基因型AA的頻率，2pq相當(dāng)于雜合子Aa的頻率，q2相當(dāng)于純合子aa的頻率。

目前十三頁(yè)\總數(shù)一百零二頁(yè)\編于七點(diǎn)遺傳藥理學(xué)的研究模式順式研究模式：臨床觀察-----藥效藥代-----基因反式研究模式：基因-----藥效藥代-----臨床雙向研究模式：順式和反式同時(shí)進(jìn)行目前十四頁(yè)\總數(shù)一百零二頁(yè)\編于七點(diǎn)遺傳藥理學(xué)的研究方法（一）傳統(tǒng)研究方法（遺傳學(xué)方法)雙生子法(twinmethod)單卵雙生(monozygotictwin,MZ)二卵雙生(dizygotictwin,DZ)目前十五頁(yè)\總數(shù)一百零二頁(yè)\編于七點(diǎn)雙生子研究同卵雙生子(monozygotictwin,MZ)具有相同的基因組，差異由母體宮內(nèi)或出生后的環(huán)境因素所致，該差異可作為環(huán)境對(duì)表型變異影響的量度異卵雙生子(dizygotictwin,DZ)遺傳特征不盡相同，但因有相同的出生順序，出生時(shí)母親的年齡相同，在環(huán)境方面比非雙生子有更多的相似性，為評(píng)價(jià)基因的影響程度提供了量度目前十六頁(yè)\總數(shù)一百零二頁(yè)\編于七點(diǎn)17應(yīng)用雙生子研究三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥去甲替林的血藥濃度表明，同卵雙生子間的藥物濃度相差極微，而異卵雙生子之間的血藥濃度可相差甚大。同樣，安替比林和雙香豆素的血漿半衰期在同卵雙生子之間相差甚微，而異卵雙生子之間可相差數(shù)倍。

目前十七頁(yè)\總數(shù)一百零二頁(yè)\編于七點(diǎn)雙生子安替比林半衰期與合子特性的關(guān)系

共同生活分開(kāi)生活合子特性安替比林t1/2合子特性安替比林t1/2

MZ13.313.8MZ9.69.0MZ11.911.2MZ13.513.8MZ11.510.8MZ14.712.4MZ11.311.2MZ11.012.3MZ9.211.2DZ10.511.1MZ13.511.2DZ15.713.5DZ9.717.1DZ14.712.2DZ9.18.3DZ13.314.3DZ11.011.3DZ13.310.6DZ14.416.7DZ9.014.2MZ間幾乎沒(méi)有藥代動(dòng)力學(xué)的差異，而在DZ間差異卻顯著，表明遺傳因素是代謝個(gè)體差異的主要決定因素。目前十八頁(yè)\總數(shù)一百零二頁(yè)\編于七點(diǎn)系譜研究經(jīng)雙生子法研究發(fā)現(xiàn)遺傳因素可能在表型變異中起重要作用后，可進(jìn)行系譜研究查明遺傳方式。目前十九頁(yè)\總數(shù)一百零二頁(yè)\編于七點(diǎn)頻數(shù)分布曲線

頻數(shù)分布曲線是藥理學(xué)研究多態(tài)分布的常用方法。（1）多基因遺傳變異用連續(xù)單態(tài)分布曲線（正態(tài)分布曲線）（2）單基因遺傳變異用不連續(xù)多態(tài)分布曲線（二態(tài)或三態(tài)分布）要求：（1）確定表型的方法精確性和敏感性高（2）受試者例數(shù)足夠大目前二十頁(yè)\總數(shù)一百零二頁(yè)\編于七點(diǎn)（二）現(xiàn)代研究方法（分子生物學(xué)）Southern印跡雜交是常用的核酸分子雜交技術(shù)。（1）印跡將待測(cè)DNA分子轉(zhuǎn)移并結(jié)合到一定的固相支持物（硝酸纖維素膜或尼龍膜）上。（2）雜交與相對(duì)應(yīng)結(jié)構(gòu)的已標(biāo)記的探針進(jìn)行雜交反應(yīng)，用放射性自顯影來(lái)鑒定待測(cè)DNA分子。主要用于基因組DNA的定性和定量分析、克隆基因的酶切圖譜分析、基因突變分析及限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性(RFLP)等。目前二十一頁(yè)\總數(shù)一百零二頁(yè)\編于七點(diǎn)限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性

(restrictionfragmentlengthpolymorphism,RFLP)

利用限制性內(nèi)切酶能識(shí)別DNA分子的特異序列，并在特定序列處切開(kāi)DNA分子，即產(chǎn)生限制性片段的特性。由于不同個(gè)體的等位基因之間堿基的替換、重排、缺失等變化導(dǎo)致限制內(nèi)切酶識(shí)別和酶切發(fā)生改變從而造成基因型間限制性片段長(zhǎng)度的差異。

目前二十二頁(yè)\總數(shù)一百零二頁(yè)\編于七點(diǎn)等位基因特異性擴(kuò)增（allelespecificamplication,ASA)

一對(duì)引物之一的3，端設(shè)計(jì)一個(gè)堿基與突變堿基配對(duì)，這樣經(jīng)過(guò)PCR擴(kuò)增時(shí)，正常DNA不能擴(kuò)增，而擴(kuò)增突變的DNA,將正常和突變DNA分開(kāi)。目前二十三頁(yè)\總數(shù)一百零二頁(yè)\編于七點(diǎn)單鏈構(gòu)象多態(tài)性分析（SingleStrandComformationPolymorphism,

SSCP）是一種簡(jiǎn)便快速的檢測(cè)DNA突變的技術(shù)。單鏈DNA分子具有空間結(jié)構(gòu)，即構(gòu)象。由于這種空間構(gòu)象與分子內(nèi)堿基順序密切相關(guān)。因此相同長(zhǎng)度的單鏈DNA分子可因其堿基順序的不同，甚至單個(gè)堿基的不同而形成不同的構(gòu)象，這種現(xiàn)象叫做單鏈構(gòu)象多態(tài)性。不同構(gòu)象的DNA在聚丙烯酰胺凝膠電泳中的泳動(dòng)速率不同，形成的帶型則不同，故能反映出單鏈DNA片段的多態(tài)性。

目前二十四頁(yè)\總數(shù)一百零二頁(yè)\編于七點(diǎn)變性梯度凝膠電泳（denaturinggradientgelelectrophoresis,DGGE）根據(jù)DNA片段的熔解性質(zhì)，利用梯度變性膠來(lái)分離DNA片段。當(dāng)一雙鏈DNA片段通過(guò)一變性劑濃度呈梯度增加的凝膠時(shí)，一旦DNA移動(dòng)到某一點(diǎn)，達(dá)到該DNA變性濃度位置時(shí)，DNA雙鏈開(kāi)始分開(kāi)，從而降低了DNA的遷移速率。由于不同的DNA片段的變性條件產(chǎn)生差異，在凝膠上形成不同的條帶，達(dá)到分離的效果。一種分離相似大小DNA片段的電泳方法。

目前二十五頁(yè)\總數(shù)一百零二頁(yè)\編于七點(diǎn)直接測(cè)序法（directsequencing,DS)

應(yīng)用各種突變檢測(cè)技術(shù)檢測(cè)到的基因突變，最后都需用序列分析才能確定突變類(lèi)型及突變位置，其效率可以達(dá)到100％。目前二十六頁(yè)\總數(shù)一百零二頁(yè)\編于七點(diǎn)第二節(jié)藥物代謝酶的基因多態(tài)性目前二十七頁(yè)\總數(shù)一百零二頁(yè)\編于七點(diǎn)藥物代謝酶

(drugmetabolismenzyme)

藥物的生物轉(zhuǎn)化

Ⅰ相代謝反應(yīng)Ⅱ相代謝反應(yīng)藥物代謝酶

細(xì)胞色素P450酶；N-乙?；D(zhuǎn)移酶；N-甲基轉(zhuǎn)移酶等目前二十八頁(yè)\總數(shù)一百零二頁(yè)\編于七點(diǎn)一.細(xì)胞色素P450酶系基因多態(tài)性CYP450分子構(gòu)象細(xì)胞色素P450酶系(cytochromep450,CYP450)基因超家族編碼的酶蛋白酶蛋白結(jié)構(gòu)與血紅蛋白相似以Fe2+為中心的血紅素血紅素與CO結(jié)合后在450nm有最大吸收目前二十九頁(yè)\總數(shù)一百零二頁(yè)\編于七點(diǎn)30細(xì)胞色素P450酶系共同特征：*均含一個(gè)非共價(jià)結(jié)合的血紅素*是一群結(jié)合在細(xì)胞內(nèi)膜的內(nèi)膜蛋白*氧化底物需求氧分子、NADPH

目前三十頁(yè)\總數(shù)一百零二頁(yè)\編于七點(diǎn)CYP450超家族分為家族、亞家族和酶?jìng)€(gè)體3級(jí)酶蛋白一級(jí)結(jié)構(gòu)中氨基酸順序的同源程度<40%者歸入不同家族，用阿拉伯?dāng)?shù)字表示，如CYP1~CYP4將同源性>55%者劃入同一亞家族，用大寫(xiě)英文字母表示，如CYP1A根據(jù)同一亞家族各個(gè)酶被鑒定的先后順序再用阿拉伯?dāng)?shù)字編序，如CYP1A1;再以*1表示野生型，*2以后表示變異型，如CYP1A1*2目前三十一頁(yè)\總數(shù)一百零二頁(yè)\編于七點(diǎn)32細(xì)胞色素P450酶系命名：

CYP1A1酶系家族

亞家族

酶?jìng)€(gè)體

基因：CYP1A1目前三十二頁(yè)\總數(shù)一百零二頁(yè)\編于七點(diǎn)人體P450家族及其亞族家族亞族分子種類(lèi)CYP11A1A11A2

CYP22A2A1

2B2B12B62C2C82C92C182C192D2D62E2E1CYP33A3A43A53A7CYP44B4B1目前三十三頁(yè)\總數(shù)一百零二頁(yè)\編于七點(diǎn)在藥物代謝中起重要作用的CYPCYP3A4亞族，參與全部藥物的50%代謝CYP2D6約為30%CYP2C9約占10%CYP1A2約占4%CYP2A6和CYP2C19分別占2%目前三十四頁(yè)\總數(shù)一百零二頁(yè)\編于七點(diǎn)細(xì)胞色素P450酶特點(diǎn)：選擇性低變異性大被誘導(dǎo)或抑制人類(lèi)許多藥物代謝CYP450s酶具有遺傳變異,大量研究表明：CYP1A1、CYP1A2、CYP2A6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP2E1酶活性的人群分布特征呈遺傳多態(tài)性。目前三十五頁(yè)\總數(shù)一百零二頁(yè)\編于七點(diǎn)CYP450超家族中各酶的基因多態(tài)性CYPs1A12A62B62C82C92C192D62E13A占肝CYP總量的%13-154<1-1551.5-2.5728-40在藥物代謝中所占%5--19-2020-25145-60導(dǎo)致慢代謝的重要突變---*2,*3,*4*2,*3,*2,*3,*4,*5*3,*4,*5,*10,*17--中國(guó)(黃種)人（PM）----<1%5-20%1-2%--白人(PM)----<1%2-6%5-10%--黑人（PM）----<1%2-7%0-19%--導(dǎo)致極快代謝的突變------*2N(N=2,3,4,5,13)--中國(guó)(黃種)人（UM）------1%--白人(UM)------1-7%--黑人（UM）(埃塞俄比亞)------20-29%--目前三十六頁(yè)\總數(shù)一百零二頁(yè)\編于七點(diǎn)CYP2D6代謝的臨床常用藥物:抗心律失常藥β受體阻斷藥抗高血壓藥三環(huán)抗抑郁藥CYP2D6超快代謝者（UM)強(qiáng)代謝者（EM)中間代謝者（IM)弱代謝者（PM)目前三十七頁(yè)\總數(shù)一百零二頁(yè)\編于七點(diǎn)Fuxetal.,CPT20060102030405060708090100UMEMEM/het.IMPMMetoprololplasmacon.(ng/ml)1.33.914.250.880.5Dose[mg]1001001007874

濃度相差：60倍美托洛爾血漿藥物濃度與CYP2D6基因多態(tài)性的關(guān)系目前三十八頁(yè)\總數(shù)一百零二頁(yè)\編于七點(diǎn)1產(chǎn)婦，因外陰切開(kāi)術(shù)止痛而給予可待因60mg/q12h，產(chǎn)后10天喂養(yǎng)不佳改用母乳泵喂養(yǎng)，出生后第12天嬰兒皮膚呈灰色，呼吸困難，于第13天死亡。監(jiān)測(cè)血濃度嗎啡為70ng/ml，而第10天時(shí)母親的嗎啡血濃度為87ng/ml。經(jīng)基因酶譜檢查，該產(chǎn)婦也是CYP2D6基因多態(tài)性的UM者。一般正常母親口服可待因60mg/q6h，多次服用后嗎啡血濃度為1.9～20.5ng/ml，新生兒為0～2.2ng/ml。曾經(jīng)已有多次報(bào)告和試驗(yàn)證實(shí)，UM者與EM者服用同等劑量可待因后，血清嗎啡濃度至少增加50%，嚴(yán)重中毒者可致死，目前三十九頁(yè)\總數(shù)一百零二頁(yè)\編于七點(diǎn)40迄今已發(fā)現(xiàn)CYP2D6有50多處突變和70多個(gè)等位基因。其中許多可導(dǎo)致慢代謝表型的出現(xiàn)。白種人PM發(fā)生率5%-10%，中國(guó)人低于1%。中國(guó)人存在約36%酶活性稍下降的IM代謝者，分子機(jī)制為活性下降的CYP2D6*10等位基因頻率在中國(guó)人中高。CYP2D6*3A，CYP2D6*4A和*4B，CYP2D6*5和CYP2D6*6A。這些突變基因使酶的活性消失，并因此產(chǎn)生PM表型。5/3/2023目前四十頁(yè)\總數(shù)一百零二頁(yè)\編于七點(diǎn)CYP2D6種族差異地昔帕明（Desipramine）口服清除率中國(guó)人中比白種人低40%氯米帕明（Clomipramine）日本人口服清除率是瑞典白人的1/5（12vs62.7L/hr)氟哌啶醇（Haloperidol）中國(guó)人的AUC比白人和黑人高40-50%中國(guó)人CYP2D6*10

的高頻率導(dǎo)致其底物代謝顯著低于白人目前四十一頁(yè)\總數(shù)一百零二頁(yè)\編于七點(diǎn)PM:弱代謝者(酶活性低下或無(wú)活性)EM：強(qiáng)代謝者(酶活性正常)CYP2C19

CYP2C19代謝的藥物有普萘洛爾、丙米嗪、美酚妥因、奧美拉唑、甲苯磺丁脲等.目前四十二頁(yè)\總數(shù)一百零二頁(yè)\編于七點(diǎn)43CYP2C19存在種族差異，PM白人發(fā)生率為3-5%，東方人13-23%，中國(guó)人14.3%。CYP2C19至少存在14種突變基因。中國(guó)人PM均為CYP2C19*2和CYP2C19*3。CYP2C19催化作用呈底物劑量依賴(lài)性和基因劑量效應(yīng)。臨床應(yīng)用經(jīng)CYP2C19代謝的藥物時(shí)應(yīng)進(jìn)行劑量的調(diào)整及合并用藥的藥物相互作用。5/3/2023目前四十三頁(yè)\總數(shù)一百零二頁(yè)\編于七點(diǎn)Hoursafter40mgomeprazoleapplicationMean±95%confidencelimitsofomeprazole(mg/lL)CYP2C19*2/*2CYP2C19*1/*2CYP2C19*1/*1XXX三種基因型的表型和突變等位基因拷貝數(shù)線性相關(guān)基因劑量效應(yīng)目前四十四頁(yè)\總數(shù)一百零二頁(yè)\編于七點(diǎn)奧美拉唑在CYP2C19PM和EM者中血藥峰濃度相差約7倍，而日本人中五分之一為PM者.在日本人群中奧美拉唑的不良反應(yīng)較多。目前四十五頁(yè)\總數(shù)一百零二頁(yè)\編于七點(diǎn)PM:弱代謝者(酶活性低下或無(wú)活性)EM：強(qiáng)代謝者(酶活性正常)CYP2C9

CYP2C9代謝華法林、苯妥英、氯沙坦、依貝沙坦、甲苯磺丁脲及各種非甾體類(lèi)抗炎藥；部分激素和內(nèi)源性物質(zhì)（如孕酮、睪酮、花生四烯酸和亞油酸等。）目前四十六頁(yè)\總數(shù)一百零二頁(yè)\編于七點(diǎn)47CYP2C9PM的發(fā)生率約為1/500存在三種等位基因：CYP2C9*1、CYP2C9*2、CYP2C9*3CYP2C9*2

和CYP2C9*3均為CYP2C9PMCYP2C9*3是中國(guó)人中已知的主要突變等位基因，其頻率2.1％-4.5％。5/3/2023目前四十七頁(yè)\總數(shù)一百零二頁(yè)\編于七點(diǎn)磺脲類(lèi)降糖藥的清除率與CYP2C9*3Shon2002,

Lee2002,Kirchheiner2002Niemi2002

Kirchheiner2002Kidd1999Kirchheiner2004Niemi2002020406080100甲苯磺丁脲格列本脲格列甲嗪格列美脲那格列奈CYP2C9*3/*3CYP2C9*1/*3CYP2C9*1/*1清除率比較目前四十八頁(yè)\總數(shù)一百零二頁(yè)\編于七點(diǎn)治療指數(shù)低，安全范圍?。籆YP2C9基因多態(tài)性與華法林敏感有關(guān)；CYP2C9*3純合子病人每天只需0.5mg消旋華法林，而CYP2C9野生型病人每天需5-8mg(相差十多倍)才能達(dá)到相同的治療效果。CYP2C9*3病人治療之初還表現(xiàn)更多的不良反應(yīng)以及出血并發(fā)癥的危險(xiǎn)性。華法林（Warfarin）目前四十九頁(yè)\總數(shù)一百零二頁(yè)\編于七點(diǎn)

藥物代謝酶的多態(tài)性對(duì)藥代學(xué)和藥效學(xué)的影響

類(lèi)型藥代學(xué)藥效學(xué)弱代謝者1.降低首過(guò)效應(yīng)，增加口服生物利用度和提高血藥濃度2.降低清除率，延長(zhǎng)半衰期，藥物在體內(nèi)蓄積3、前體藥物蓄積，不能產(chǎn)生活性代謝物1、加強(qiáng)藥物的反應(yīng)與毒性2、延長(zhǎng)藥物效應(yīng)及毒性時(shí)間3、前體藥的活性代謝物生成減少或缺乏，致使治療失敗強(qiáng)代謝者則相反則相反目前五十頁(yè)\總數(shù)一百零二頁(yè)\編于七點(diǎn)不同病人清除藥物的固有能力是不同的一位具有迅速代謝藥物能力的人，為獲得適宜的治療濃度，可能需要更高的劑量、更頻繁地給藥一位代謝能力緩慢的病人，為避免發(fā)生毒性反應(yīng)，可能需要較低的劑量和較少的給藥次數(shù)對(duì)于安全范圍較窄的藥物尤其重要

目前五十一頁(yè)\總數(shù)一百零二頁(yè)\編于七點(diǎn)CYP3ACYP3A4肝臟CYP450酶總量的25％，代謝38個(gè)類(lèi)別約150種藥物，代謝臨床藥物60％。

CYP3A4活性存在個(gè)體差異，受環(huán)境因素影響多，遺傳影響相對(duì)少。誘導(dǎo)劑和抑制劑臨床上因CYP450抑制而引起的藥物相互作用遠(yuǎn)較因CYP450誘導(dǎo)引起的常見(jiàn)目前五十二頁(yè)\總數(shù)一百零二頁(yè)\編于七點(diǎn)

可抑制CYP3A4的藥物大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素唑類(lèi)抗真菌藥物H2受體阻滯劑皮質(zhì)激素口服避孕藥

目前五十三頁(yè)\總數(shù)一百零二頁(yè)\編于七點(diǎn)美貝拉地爾(mibefradil)T型鈣通道阻滯劑，于1997年8月批準(zhǔn)問(wèn)世，該藥為強(qiáng)效CYP3A4和CYP2D6抑制劑，與美托洛爾并用，可使其血藥濃度增加4~5倍，導(dǎo)致嚴(yán)重心動(dòng)過(guò)緩；與受體阻滯劑并用引起嚴(yán)重心源性休克；受影響的藥物包括：普萘洛爾、納多洛爾、緩釋美托洛爾、尼索地平、環(huán)孢素、奎尼丁、特非那定、阿司咪唑、西沙比利目前五十四頁(yè)\總數(shù)一百零二頁(yè)\編于七點(diǎn)特非那定為第二代非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥物，1986~1996年，17個(gè)國(guó)家976例嚴(yán)重心律失常，致死98例；特非那定主要由CYP3A4代謝為特非那定酸，該代謝物可發(fā)揮抗組胺作用，心臟毒性也比原型藥物顯著為低；抑制CYP3A4時(shí)，特非那定血藥濃度明顯升高，最終發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速目前五十五頁(yè)\總數(shù)一百零二頁(yè)\編于七點(diǎn)病例：女性患者，68歲，高血壓患者3年來(lái)一直服用阿替洛爾和尼非地平，血壓控制良好。為了治療腳氣，開(kāi)始服用伊曲康唑，200mg,bid，每月7日為一療程，口服3個(gè)療程。開(kāi)始服用伊曲康唑2-3天后，開(kāi)始出現(xiàn)下肢浮腫而停止服用伊曲康唑。停藥后2-3天，浮腫消失。作用機(jī)制：1）二氫吡啶類(lèi)鈣拮抗劑劑量相關(guān)性地引起下肢浮腫。為特異性不良反應(yīng)，發(fā)生率小于5%。2）伊曲康唑抑制鈣拮抗劑的代謝。主要與CYP3A4有關(guān)。伊曲康唑的抑制作用從給藥后開(kāi)始一直持續(xù)24小時(shí)，錯(cuò)開(kāi)服藥時(shí)間也不能避免相互作用。目前五十六頁(yè)\總數(shù)一百零二頁(yè)\編于七點(diǎn)目前一些制藥公司在新藥研發(fā)中已規(guī)定所有開(kāi)發(fā)的新藥應(yīng)確定該藥是否由CYP3A催化代謝(藥品說(shuō)明書(shū))，可見(jiàn)確定一種藥物是否由CYP3A催化代謝具有重要的臨床意義。目前五十七頁(yè)\總數(shù)一百零二頁(yè)\編于七點(diǎn)NAT2快乙酰化（EM)慢乙?；?PM)二、乙?；D(zhuǎn)移酶的多態(tài)性快乙?；褐袊?guó)人70-80%白種人30-50%目前五十八頁(yè)\總數(shù)一百零二頁(yè)\編于七點(diǎn)藥物表型臨床意義異煙肼PM外周神經(jīng)炎EM肝臟毒性作用肼屈嗪PM抗核抗體和SLEsyndromEM治療高血壓時(shí)需較大劑量普魯卡因胺PMSLEsyndromEM易發(fā)生室性早搏醋氨苯砜

PM血液學(xué)不良反應(yīng)多見(jiàn)EM治療劑量較大主要經(jīng)NTA2代謝的藥物及藥物作用的差異目前五十九頁(yè)\總數(shù)一百零二頁(yè)\編于七點(diǎn)三、藥物脫氫酶的遺傳變異乙醇脫氫酶乙醛脫氫酶乙醇乙醛乙酸（ADH）（ALDH）ADH2基因變異產(chǎn)生非典型ADH，比典型ADH具有更高的活性。5%-10%英國(guó)人，9%-14%德國(guó)人，85%東方人（中國(guó)人、日本人）具有非典型ADH。ALDH2基因變異產(chǎn)生無(wú)活性的ALDH。50%中國(guó)人和日本人含有無(wú)活性的ALDH，黑人和白種人中未發(fā)現(xiàn)ALDH功能缺失者。一般來(lái)說(shuō)，東方人的酒量不如白種人。目前六十頁(yè)\總數(shù)一百零二頁(yè)\編于七點(diǎn)藥物代謝酶遺傳多態(tài)性與腫瘤易感性藥物代謝酶參與許多常見(jiàn)致癌物的活化或解毒過(guò)程,且由于基因多態(tài)性,其活性存在個(gè)體及種族差異.有關(guān)藥物代謝酶基因多態(tài)性與腫瘤易感性的研究正日益吸引了越來(lái)越多的關(guān)注。目前六十一頁(yè)\總數(shù)一百零二頁(yè)\編于七點(diǎn)CYP1A1與腫瘤CYP1A1多態(tài)性與肺癌發(fā)生、組織分型及分級(jí)和腫瘤的預(yù)后有關(guān)具有CYP1A1C基因型的個(gè)體患肺鱗癌的危險(xiǎn)性是其它基因型個(gè)體的7.3倍具有CYP1A1B型及C型個(gè)體腫瘤預(yù)后一般較差

目前六十二頁(yè)\總數(shù)一百零二頁(yè)\編于七點(diǎn)

CYP2D6多態(tài)性與肺癌易感性有關(guān)，但具體關(guān)系仍存在較大分歧。EM人群肺癌發(fā)生率是PM的4倍，中國(guó)人99%為EM，肺癌高發(fā)人群。CYP2D6PM表型與神經(jīng)星形細(xì)胞瘤和腦脊膜瘤的易感性相關(guān)CYP2D6與腫瘤目前六十三頁(yè)\總數(shù)一百零二頁(yè)\編于七點(diǎn)攜帶C1/C1基因型的個(gè)體不僅患肺癌風(fēng)險(xiǎn)增高，而且還與發(fā)癌年齡提早有關(guān)C2等位基因?qū)Ψ伟┖褪彻馨┑陌l(fā)生有保護(hù)作用，卻又是口腔癌和鼻咽癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素。CYP2E1與腫瘤目前六十四頁(yè)\總數(shù)一百零二頁(yè)\編于七點(diǎn)研究表明：食管癌、胃癌、肺癌的CYP2C19PM發(fā)生率顯著增高。資料表明：CYP2C19*17是避免乳腺癌發(fā)生的一種保護(hù)因子。CYP2C19與腫瘤目前六十五頁(yè)\總數(shù)一百零二頁(yè)\編于七點(diǎn)乙酰化酶多態(tài)性與腫瘤慢乙?；甙螂装┌l(fā)病率高對(duì)致癌芳香胺代謝不充分

喉癌發(fā)病率高不能有效代謝致癌性胺類(lèi)物質(zhì)快乙?；呓Y(jié)腸直腸癌發(fā)病率高氧位乙?；x產(chǎn)物可摻入DNA乳腺癌發(fā)病率高？目前六十六頁(yè)\總數(shù)一百零二頁(yè)\編于七點(diǎn)第三節(jié)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因多態(tài)性(Drugtransportprotein)目前六十七頁(yè)\總數(shù)一百零二頁(yè)\編于七點(diǎn)近年來(lái)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的遺傳多態(tài)性研究倍受關(guān)注

轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在調(diào)節(jié)藥物的吸收、分布、排泄中扮演非常重要的作用。藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白存在于細(xì)胞膜上，分為兩大類(lèi)，1、三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體超家族（ATP-bindingcassettetransporters，ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體）2、溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（Solutecarriers，SLC）家族。目前六十八頁(yè)\總數(shù)一百零二頁(yè)\編于七點(diǎn)功能：能量依賴(lài)性外排泵（排出細(xì)胞內(nèi)底物）分布：腫瘤細(xì)胞、腎臟、肝臟、腸道、腦等。底物：包括膽紅素、抗腫瘤藥、強(qiáng)心苷、免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素等。P糖蛋白（Pglycoprotein,Pgp）P-Glycoprotein目前六十九頁(yè)\總數(shù)一百零二頁(yè)\編于七點(diǎn)70P-糖蛋白

P-gp過(guò)量表達(dá)分布作用胃腸道下部腸黏膜上皮細(xì)胞頂膜區(qū)域促進(jìn)藥物從細(xì)胞排泌到胃腸道中，限制外源性物質(zhì)從腸道到血液循環(huán)的攝人和吸收肝細(xì)胞毛細(xì)膽管區(qū)腎近曲小管刷狀緣對(duì)外源性物質(zhì)和內(nèi)源性底物經(jīng)膽汁和尿液的排泄起重要作用腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)腔膜使血腦屏障限制藥物進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)胎盤(pán)、睪丸阻止外源性物質(zhì)進(jìn)入胎兒和生殖腺，保護(hù)組織細(xì)胞目前七十頁(yè)\總數(shù)一百零二頁(yè)\編于七點(diǎn)MDR1基因型與人體Pgp的底物代謝相關(guān)

P糖蛋白是由多藥耐藥（multidrugresistance,MDR）基因編碼。編碼P-糖蛋白的MDR1基因至少有48個(gè)單核苷酸多態(tài)性，多態(tài)性分布呈明顯的種族差異。MDR13435TT基因型個(gè)體其腸道Pgp表達(dá)水平明顯低于CT和CC型個(gè)體。目前七十一頁(yè)\總數(shù)一百零二頁(yè)\編于七點(diǎn)P-gp基因ABCB1(或MDR1)的3435C→T多態(tài)性地高辛的生物利用度在TT中增高3435C/T2677G/T目前七十二頁(yè)\總數(shù)一百零二頁(yè)\編于七點(diǎn)ABCB1（P-gp）基因變異對(duì)底物代謝動(dòng)力學(xué)的影響多態(tài)性藥物臨床效應(yīng)3435C→T地高辛T/T：BA;單劑量AUC和多劑量AUC與Cmax非索非那定T/T：?jiǎn)蝿┝緼UC和Cmax環(huán)孢素T/T：多劑量的穩(wěn)態(tài)AUC他克莫司T/T：穩(wěn)態(tài)時(shí)的Cmin苯妥英T/T：多劑量的穩(wěn)態(tài)AUC2677G→(T/A)地高辛T/T：AUC和Cmax環(huán)孢素T/T：多劑量的穩(wěn)態(tài)AUC他克莫司T/T&G/T：穩(wěn)態(tài)血濃度和Cmin他林洛爾T/T&T/C：多劑量的穩(wěn)態(tài)AUC目前七十三頁(yè)\總數(shù)一百零二頁(yè)\編于七點(diǎn)第四節(jié)藥物靶點(diǎn)的基因多態(tài)性目前七十四頁(yè)\總數(shù)一百零二頁(yè)\編于七點(diǎn)2受體基因ADRB2的兩個(gè)多態(tài)性27Gln/Glu16Arg/Gly異丙腎上腺素的血管擴(kuò)張作用100-75-50-25-0-Gln/GlnGlu/GluMaximalvenodilativeresponsetoisoproterenol(%)沙丁胺醇的氣管擴(kuò)張作用2015105002468101214ChangeinFEV1(%)Gly16促進(jìn)受體下調(diào)Glu27抑制受體下調(diào)基因46A→G

基因79C→G

目前七十五頁(yè)\總數(shù)一百零二頁(yè)\編于七點(diǎn)Arg389Gly389ConcentrationofisoprenalineActivityofcAMP(pmol/min/mg)異丙腎上腺素的1受體激動(dòng)作用與基因多態(tài)性相關(guān)1受體多態(tài)性NH2HOOCSer49GlyGly389Arg敏感性增加目前七十六頁(yè)\總數(shù)一百零二頁(yè)\編于七點(diǎn)美托洛爾對(duì)心血管系統(tǒng)的影響與1-受體的基因型相關(guān)08010020406002468101214Plasmametoprolol(ng/mL)ReductioninHR(b.p.m.)r=0.620P<0.01r=0.718P<0.05ReductoininHR(b.p.m.)Plasmametoprolol(ng/mL)100080204060051015202530354045RestingExerciser=0.585P<0.01r=0.455P<0.01Reducti0ninsystolicPressure(mmHg)r=0.585P<0.01r=0.746P<0.01Plasmametoprolol(ng/mL)0802040600246810121416r=0.807P<0.01r=0.663P<0.01Plasmametoprolol(ng/mL)08020406002468101214Reducti0nindiastolicPressure(mmHg)Arg389

Gly389目前七十七頁(yè)\總數(shù)一百零二頁(yè)\編于七點(diǎn)男性病人，56歲，高血壓病，公務(wù)員Metoprolol20mgbid;血壓不能控制，交感興奮基因型檢測(cè)：1受體Gly389Gly（敏感性低）推薦劑量：提高到180%劑量改為40mgbid;血壓控制，交感興奮控制

臨床病例目前七十八頁(yè)\總數(shù)一百零二頁(yè)\編于七點(diǎn)ACE

多態(tài)性ACE基因第16內(nèi)含子存在一段長(zhǎng)度為287bp的插入/缺失（I/D）多態(tài)性片段，I/D多態(tài)性與血液ACE水平有明確關(guān)系，DD型ACE水平最高，ID次之，II最低。左室肥大患者中DD型頻率明顯增高。

ACE抑制藥的效應(yīng)在ACE的II基因型中較DD強(qiáng)目前七十九頁(yè)\總數(shù)一百零二頁(yè)\編于七點(diǎn)ACEIs臨床藥理學(xué)效應(yīng)IIvsDD依那普利ACE活性降低II>DD左心室肥厚康復(fù)和左室損傷性舒張期充盈度改善II>DD卡托普利腎血流量增加和腎血管阻力降低II>DD咪達(dá)普利DBP降低II>DD福辛普利SBP和DBP降低II>DD目前八十頁(yè)\總數(shù)一百零二頁(yè)\編于七點(diǎn)TheefficacyrateofenalaprilinthetreatmentofhypertensivepatientswithdifferentACEgenotypesACEgenotypesHighefficacyefficacyinefficacyTotalefficacyrateDD(n=23）156291.30%**ID(n=21)711385.71%**II(n=24)514579.16%中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2009年14卷01期目前八十一頁(yè)\總數(shù)一百零二頁(yè)\編于七點(diǎn)基因或基因產(chǎn)物藥物受多態(tài)性影響的效應(yīng)鉀通道（KCNE2）磺胺甲基異噁唑,甲氧芐氨嘧啶突變型：QT間期延長(zhǎng)綜合癥花生四烯酸5脂氧合酶白細(xì)胞三烯抑制藥1秒用力呼氣容量(FEV1)I型血管緊張素受體AGTR1(A1166C)血管緊張素II受體拮抗藥缺血性心臟病動(dòng)脈對(duì)血管緊張素II的反應(yīng)增強(qiáng)；高血壓主動(dòng)脈僵硬度增加血管緊張素原AGT(Met235/Thr)抗高血壓藥血壓和左室心肌重量降低緩激肽B2受體ACE抑制藥-58T／C的TT降壓顯著，易發(fā)生咳嗽影響藥物效應(yīng)的藥物靶點(diǎn)基因多態(tài)性目前八十二頁(yè)\總數(shù)一百零二頁(yè)\編于七點(diǎn)基因或基因產(chǎn)物藥物受多態(tài)性影響的效應(yīng)DA受體D2,D3,D4抗精神病(如氟哌啶醇、氯氮平)抗精神病效應(yīng)(D2,D3,D4),抗精神病藥引起的遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙(D3),抗精神病藥引起的急性靜坐不能(D3)凝血因子V,FVLeiden(Arg506Gln)雌激素，口服避孕靜脈血栓形成危險(xiǎn)增加載脂蛋白EAPOE(E2/E4)他汀類(lèi)，激素替代治療,VitK影響膽固醇和載脂蛋白的降低膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白CETP(1/2)普伐他汀1

1：普伐他汀延緩冠脈硬化進(jìn)程糖蛋白IIb/IIIa中IIIa的亞單位阿司匹林和糖蛋白IIIa抑制藥抗血小板效應(yīng)5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體抗抑郁藥(如氯米帕明、帕羅西汀、氟西汀5-羥色胺神經(jīng)傳遞、抗抑郁效應(yīng)影響藥物效應(yīng)的藥物靶點(diǎn)基因多態(tài)性（續(xù)）目前八十三頁(yè)\總數(shù)一百零二頁(yè)\編于七點(diǎn)第五節(jié)

遺傳藥理學(xué)在臨床藥物治療學(xué)中的意義目前八十四頁(yè)\總數(shù)一百零二頁(yè)\編于七點(diǎn)一、根據(jù)病人基因型選擇合適的藥物基因?qū)蛐詡€(gè)體化用藥好處：省時(shí)、省錢(qián)、療效好毒副作用少藥物治療D藥A藥C藥B藥目前八十五頁(yè)\總數(shù)一百零二頁(yè)\編于七點(diǎn)2003年SFDA快速批準(zhǔn)上市的化療新藥表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼(易瑞沙)，是治療NSCLC特異性靶向藥物。EGFR基因突變(點(diǎn)突變或小片段缺失突變)與吉非替尼的療效密切相關(guān)，獲重大突破。

基因突變病人：

NSCLC有效率>90%

無(wú)突變病人：

NSCLC有效率<10%

NEnglJMed,2004.350(21):2129-39.(IF=40.016)Science,2004.304(5676):1497-500.(IF=29.162)目前八十六頁(yè)\總數(shù)一百零二頁(yè)\編于七點(diǎn)二、根據(jù)個(gè)體的基因型確定藥物劑量UMEM和IMPM目前八十七頁(yè)\總數(shù)一百零二頁(yè)\編于七點(diǎn)三、早期發(fā)現(xiàn)疾病的遺傳易感因子，及早預(yù)防發(fā)病和采取有效治療。了解遺傳密碼后，可及早采用合適的生活方式，避免環(huán)境危險(xiǎn)因子。經(jīng)常不斷地深審慎觀察，在適當(dāng)?shù)臅r(shí)機(jī)，采用最有效的治療。目前八十八頁(yè)\總數(shù)一百零二頁(yè)\編于七點(diǎn)臨床醫(yī)生可以根據(jù)病人的基因型資料實(shí)施給藥方案，并“量體裁衣”式地對(duì)病人合理用藥；以提高藥物的療效和降低藥物的毒副反應(yīng)，同時(shí)減輕病人的痛苦和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。實(shí)現(xiàn)個(gè)體化藥物治療目前八十九頁(yè)\總數(shù)一百零二頁(yè)\編于七點(diǎn)臨床診斷基因檢測(cè)和診斷CYP2D6CYP2C9-receptorAT1-receptorACE“一病一藥”傳統(tǒng)治療量體裁衣藥物治療基因?qū)騻€(gè)體化藥物治療的實(shí)施個(gè)體化藥物治療中心目前九十頁(yè)\總數(shù)一百零二頁(yè)\編于七點(diǎn)NewEraofPersonalizedMedicine目前九十一頁(yè)\總數(shù)一百零二頁(yè)\編于七點(diǎn)個(gè)體化藥物治療基因診斷芯片

我們開(kāi)發(fā)的首張個(gè)體化用藥基因診斷芯片可用于臨床推廣基因?qū)蛐詡€(gè)體化藥物治療

目前九十二頁(yè)\總數(shù)一百零二頁(yè)\編于七點(diǎn)高血壓個(gè)體化基因診斷書(shū)目前九十三頁(yè)\總數(shù)一百零二頁(yè)\編于七點(diǎn)DNA身份證在不遠(yuǎn)的將來(lái)，病人就醫(yī)時(shí)隨身帶上一張智能卡，上面除了姓名、性別、年齡、生活史等常規(guī)資料外，還存儲(chǔ)著與藥物代謝以及與療效有關(guān)的各種基因型資料。據(jù)此，醫(yī)生可以預(yù)測(cè)各種藥物的效應(yīng)，并“量體裁衣”式地對(duì)病人合理用藥。目前九十四頁(yè)\總數(shù)一百零二頁(yè)\編于七點(diǎn)第六節(jié)遺傳藥理學(xué)在新藥研制和開(kāi)發(fā)中的意義目前九十五頁(yè)\總數(shù)一百零二頁(yè)\編于七點(diǎn)一、開(kāi)發(fā)作用于相關(guān)的遺傳物質(zhì)和以特定基因型病人作為治療對(duì)象的藥物

新的藥物設(shè)計(jì)模式是以作用于相關(guān)遺傳物質(zhì)為基礎(chǔ)，以特定基因型病人為對(duì)象，開(kāi)發(fā)針對(duì)性強(qiáng)、對(duì)特定疾病和特定人