acei高血壓合并ckd患者全面獲益的選擇mar211課件

acei高血壓合并ckd患者全面獲益的選擇mar211課件第一頁，共41頁。AmJKidneyDis,2002,39:S1-S246慢性腎臟病(CKD)概念腎臟損傷(血、尿成分異常、或影像學(xué)檢查異常、或病理學(xué)檢查異常)≥3個月，有或無腎小球濾過率(GFR)異常GFR＜2

≥3個月，有或無腎臟損傷證據(jù)

──引自：美國腎臟基金會2002年制訂的K/DOQI“慢性腎臟病臨床實踐指南”第二頁，共41頁。CKD分期AmJKidneyDis,2002,39:S1-S246

分期

描述腎小球濾過率(ml/min/1.73m2)1腎功能正?！?02腎功能輕度下降60－893腎功能中度下降30－594腎功能重度下降15－295終末期腎病(ESRD）<15或透析第三頁，共41頁。JonJ.Snyder,etal.AmJNephrol2009;30:44–54.隨著CKD的進(jìn)展，高血壓的患病率增高(NationalHealthandNutritionExaminationSurvey1999–2004)29%21%38%12%17%24%35%23%18%23%36%23%11%17%37%35%11%37%48%3%CKD分期無第1期第2期第3期第4期1009080706050403020100患者百分比(%)第2期第1期高血壓前期

血壓正常超過60%慢性腎病患者同時伴有血壓升高第四頁，共41頁。近30%高血壓患者伴發(fā)蛋白尿?qū)O寧玲中國高血壓病患者微量白蛋白尿檢出的分析2009流行病學(xué)橫斷面研究方法,調(diào)查北京、上海等5個中心城市心內(nèi)科及普通門診5021例年齡18-75歲、無糖尿病史的原發(fā)性高血壓患者28.8%的原發(fā)性高血壓患者發(fā)生蛋白尿第五頁，共41頁。研究顯示，超過一半合并高血壓的CKD患者死于心血管疾病心血管疾病ESRD58%19%合并高血壓的CKD患者死亡比例(%)K/DOQIClinicalPracticeGuidelinesforChronicKidneyDisease:Evaluation,Classification,andStratificationShulmanNB,etal.Hypertension,1989May;13(5Suppl):l80-93.高血壓合并CKD患者發(fā)生CV死亡的數(shù)量

遠(yuǎn)超過因ESRD死亡的患者數(shù)量第六頁，共41頁。PREVEND研究：40,548例受試者，年齡28–75歲（Groningen地區(qū)）Hillegeetal.Circulation2002;106(14):1777–82

風(fēng)險比CV死亡非CV死亡0尿白蛋白濃度(mg/L)

1 10 100 1,000尿白蛋白濃度(mg/L)

1 10 100 1000風(fēng)險比0經(jīng)校正的尿蛋白濃度與CV死亡及非CV死亡風(fēng)險比的關(guān)系圖虛線表示兩者線性關(guān)系的95%CI。陰影區(qū)表示尿白蛋白濃度在20-200mg/L蛋白尿水平與心血管及非心血管死亡率顯著相關(guān)第七頁，共41頁。15,350例2的受試者采用Cox比例風(fēng)險回歸模型評價GFR與動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)的相關(guān)性。平均隨訪年按GFR水平分成三組結(jié)果UnadjustedHazardRatio(95%CI)pValueAdjustedHazardRatio(95%CI)pValueASCVD*15-59ml/min/1.73m22.89(2.22,3.77),<0.0011.38(1.02,1.87),0.03860-89ml/min/1.73m21.22(1.07,1.40),0.0031.16(1.00,1.34),0.04590-150ml/min/1.73m21.0(reference)1.0(reference)DenovoASCVD?15-59ml/min/1.73m22.55(1.69,3.84),<0.0011.58(1.01,2.47),0.04760-89ml/min/1.73m21.24(1.03,1.50),0.0231.25(1.02,1.52),0.03190-150ml/min/1.73m21.0(reference)1.0(reference)RecurrentASCVD?15-59ml/min/1.73m21.88(1.20,2.96),0.0061.53(0.95,2.47),0.07960-89ml/min/1.73m21.18(0.92,1.52),0.2011.12(0.85,1.48),0.40990-150ml/min/1.73m21.0(reference)1.0(reference)結(jié)果GFR作為一個連續(xù)變量ASCVD*(per10ml/min/1.73m2lowerGFR)1.14(1.10,1.18),<0.0011.05(1.02,1.09),0.006DenovoASCVD?(per10ml/min/1.73m2lowerGFR)1.11(1.06,1.17),<0.0011.07(1.01,1.12),0.015RecurrentASCVD?

(per10ml/min/1.73m2lowerGFR)1.11(1.04,1.18),0.0011.06(0.99,1.13),0.114ManjunathG,etal.JAmCollCardiol2003;41(1):47-55.*ASCVD：動脈粥樣硬化心血管疾病?DenovoASCVD：基線無ASCVD的人群發(fā)生ASCVD事件?RecurrentASCVD：基線存在ASCVD的人群發(fā)生ASCVD事件GFR每降低2

心血管疾病危險增加5%第八頁，共41頁。高血壓合并CKD患者的全面獲益JNC72007ESC/ESH高血壓指南K/DOQI慢性腎病高血壓和降壓藥物指南保護(hù)腎臟，延緩腎病進(jìn)展降低心血管疾病危險JNC7.AmJKidneyDis2004;43(5Suppl1):S1-290.JournalofHypertension2007,25:1105–1187.第九頁，共41頁。全面獲益的策略關(guān)鍵保護(hù)心臟保護(hù)腎臟全程降壓阻斷RAS第十頁，共41頁。全面獲益的策略關(guān)鍵保護(hù)心臟保護(hù)腎臟全程降壓阻斷RAS第十一頁，共41頁。降壓治療應(yīng)貫穿臨床事件鏈的始和終降壓+具體輔助措施臨床疾病心血管事件死亡危險因素亞臨床靶器官損害高血壓心絞痛，TIA，跛行，蛋白尿，GFR<60ml/minMI，卒中，CHF，ESRD

LVH，IMT，微量白蛋白尿，糖尿病代謝綜合征血脂異常；IGT/新發(fā)糖尿病HypertensionUnit,etal.BloodPressure.2007;16:72–79.降壓

+具體輔助措施降壓+具體輔助措施降壓

+具體輔助措施ESC腎臟和心血管風(fēng)險管理建議共識第十二頁，共41頁。Bakrisetal.AmJKidneyDis.2000;36:646-661.GFR

(mL/min/y)-14-12-10-8-6-4-209598101104107110113116119平均動脈壓(mmHg)r

=0.69;P<.05未治療高血壓140/90130/859項糖尿病腎病和非糖尿病腎病臨床研究降壓治療有效延緩腎病進(jìn)展第十三頁，共41頁。48%P<0.0158%P<0.0569%P<0.05PREVEND研究回顧性分析*,主要終點(diǎn)為復(fù)合心血管事件和死亡Boersma,Brit.J.Clin.Pharmacol(2006)65:723*校正年齡、性別、基線特征、降脂降血糖藥物的使用和傾向評分降壓治療減少高血壓伴腎損害患者

的心血管風(fēng)險第十四頁，共41頁。JAMA.2003;289:2560EuropeanHeartJournal(2007)28,1462–1536ACEI：歐美指南適應(yīng)癥推薦

最多的降壓藥物第十五頁，共41頁。對CKD患者進(jìn)行評估是否患糖尿病腎??？或是否患非糖尿病腎病，任意一次尿總蛋白/肌酐比值≥200mg/g？是否能否使用ACEI或ARB，或增加其劑量否是否血壓<130/80mmHg階段性重新評估加用或增加ACEI、ARB劑量加用利尿劑或其它藥物，或增加以上藥物用量檢測反應(yīng)，包括蛋白尿，并控制不良反應(yīng)是否是AmJKidneyDis,Feb2007;49(2Suppl2):S12-154K/DOQI慢性腎病患者高血壓臨床治療指南指南7:藥物治療:CKD患者抗高血壓藥物的應(yīng)用第十六頁，共41頁。全面獲益的策略關(guān)鍵保護(hù)心臟保護(hù)腎臟全程降壓阻斷RAS第十七頁，共41頁。RAS激活在腎臟損害中起重要作用交感神經(jīng)系統(tǒng)激活RAS激活鈉潴留血管舒張物質(zhì)合成減少高血壓致腎臟損害的病理機(jī)制Ljuti?D,etal.NephrolDialTransplant.2003Jul;18Suppl5:v28-30.第十八頁，共41頁。WeirMR,etal.AmJHypertens.1999;12:205S–213S入球小動脈腎素致密斑出球小動脈ACE血管緊張素原血管緊張素原系膜細(xì)胞Ang

II受體血管緊張素Ⅱ?qū)е履I臟損害

腎小球內(nèi)壓

腎小球和小管細(xì)胞肥大

蛋白尿成纖維和髓袢細(xì)胞增生

膠原和細(xì)胞外基質(zhì)增加慢性、進(jìn)展性腎臟損害GFR血管緊張素II第十九頁，共41頁。內(nèi)皮細(xì)胞ACE表達(dá)↑血管收縮炎癥反應(yīng)血栓形成↑VSMC生長,移行↑促炎癥分子表達(dá)↑血小板聚集NO

↓滅活緩激肽AngII合成↑氧化應(yīng)激↑內(nèi)皮素1（強(qiáng)血管收縮劑）↑PAI-1打破血管纖溶平衡內(nèi)皮功能損害的核心路徑：血管內(nèi)皮細(xì)胞ACE↑→AngII↑→通過氧化應(yīng)激反應(yīng)清除NO→破壞NO的血管保護(hù)作用心血管事件損傷(高膽固醇血癥、吸煙、高血壓、糖尿病等)CardiovascularDurgsandTherapy2002;16:149-160PAI-1：纖溶酶原激活抑制因子1；VSMC：血管平滑肌細(xì)胞RAS上調(diào)導(dǎo)致內(nèi)皮功能損害第二十頁，共41頁。危險因素階段

靶器官損害階段臨床疾病階段終末疾病階段

高血壓其它危險因素頸動脈中內(nèi)膜增厚冠狀動脈病變血管內(nèi)皮功能紊亂左室肥厚心絞痛心肌梗塞腦卒中腎臟損害心力衰竭腎功能衰竭卒中后功能障礙死亡內(nèi)皮功能紊亂是臨床事件起始的標(biāo)志第二十一頁，共41頁。血管高血壓↓感染↓氧化應(yīng)激↓細(xì)胞增殖↓纖維化↓

重構(gòu)↓

醛固酮分泌↓衰老↓

血管收縮↓

血管內(nèi)皮功能↑

血管舒張↑分化↑肥厚↓

纖維化↓房顫↓重構(gòu)↓

氧化應(yīng)激↓

心功能↑

高血壓↓

初發(fā)糖尿病↓

微量白蛋白尿↓

蛋白尿↓

腎小球濾過率↑心臟腎臟HypertensionResearch(2009)32,229–237.RAS抑制劑RAS阻斷與心腎疾病第二十二頁，共41頁。

擴(kuò)張血管

ProstacyclinNOtPA

收縮血管

ICAM-1,VCAM-1生長因子氧自由基形成

PAI-1

平滑肌細(xì)胞增生基質(zhì)降解對抗血管緊張素II作用的蛋白緩激肽血管緊張素II無活性肽血管緊張素I--ACEIFerrariR.ExpertRevCardiovascTher.2005;3:15-29.

內(nèi)皮功能異常炎癥反應(yīng)凝血動脈粥樣硬化ACEI：同時干預(yù)RAS和KKS系統(tǒng)，

發(fā)揮雙系統(tǒng)保護(hù)作用第二十三頁，共41頁。JulieChaoandLeeChao.ExpPhysiol.2005;90(3):291-298.效應(yīng)緩激肽腎臟功能↑腎小球肥大↓腎小球纖維化↓腎臟細(xì)胞凋亡↓炎癥↓組織激肽釋放酶低分子量激肽原激肽激肽B2受體NO/cGMP，cAMP高血壓腎臟受損心臟重建再狹窄卒中卒中、心血管和腎臟功能不全ACEIACEI通過增加緩激肽為心腎提供保護(hù)第二十四頁，共41頁。NEnglJMed2004;351:1941-51.危險人數(shù)ACEI使用者601503469441417399380311226非ACEI使用者603463424405376357338270188BENEDICT:

ACEI顯著降低

微量蛋白尿的發(fā)生率微白蛋白尿患者比例(％)ACEI使用者非ACEI使用者微白蛋白尿患者比例(％)隨訪（月）061218

2430364248第二十五頁，共41頁。基線SBP?SBP基線DBP?DBP雷米普利149.8-5.8mmHg92.4-4.2mmHg安慰劑148.0-3.4mmHg91.3-3.4mmHg061218243036100806040200雷米普利安慰劑TheGISENGroup.Lancet.1997;349:1857–1863.未達(dá)復(fù)合終點(diǎn)的患者百分率*(%)*復(fù)合終點(diǎn)=血清肌酐濃度加倍或發(fā)生終末期腎衰REIN研究:ACEI降低肌酐倍增或終末期腎衰風(fēng)險第二十六頁，共41頁。NEnglJMed.2000;342:145-153.減低22%p<0.0015001000150050010000.200.150.100.050.00000到達(dá)主要終點(diǎn)患者%隨訪天數(shù)安慰劑雷米普利*隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究。入組9297例患者隨機(jī)接受雷米普利10mg/d或安慰劑。平均隨訪年。HOPE研究是一個2

×2因子的隨機(jī)對照試驗,同時評估雷米普利和維他命D。主要終點(diǎn):心肌梗死、腦卒中或心血管死亡。HOPE研究：ACEI使高危高血壓者心血管風(fēng)險減少第二十七頁，共41頁?？ㄍ衅绽舴移绽惸瞧绽骼绽滥瞧绽溥_(dá)普利賴諾普利培哚普利喹那普利雷米普利螺普利群多普利福辛普利巰基類膦酸基類羧基類不同ACEI應(yīng)如何選擇?第二十八頁，共41頁。選擇的依據(jù)第二十九頁，共41頁。VanKats等報道，腎組織AngⅡ濃度是循環(huán)中AngⅡ濃度的60～100倍，其中85%為器官局部產(chǎn)生，僅15%來源于循環(huán)（由AT1R介導(dǎo)攝?。﹙anKatsJP,etal.KidneyInt,2001,60:2311-2317腎臟AngⅡ濃度極高第三十頁，共41頁。AmJCardiol2001;88(suppl):1L–20LACEI的組織親和力：影響靶器官

保護(hù)功效的重要因素ACEI歐美專家共識“每種ACEI均有獨(dú)特的藥代動力學(xué)特性，導(dǎo)致臨床療效有所不同。影響ACEI臨床療效最重要的藥理學(xué)特性是藥物與組織ACE的親和力”第三十一頁，共41頁。

血漿

喹那普利、貝那普利雷米普利培哚普利賴諾普利依那普利福辛普利卡托普利DzauVJ,etal.AmJCardiol2001;88(suppl):1L-20LACEI在血漿和組織中的親和力排序高低組織貝那普利、喹那普利雷米普利培哚普利賴諾普利依那普利福辛普利卡托普利第三十二頁，共41頁。AndersonTJ,etal.JAmCollCardiol.2000;35:60-66BANFF試驗：高組織親和力ACEI

更好改善血管內(nèi)皮功能只有喹那普利組FMD較基線有顯著改變(p<0.02)，其余三種藥均無顯著改變平均血流介導(dǎo)舒張(%)喹那普利(20mg)依那普利(10mg)氨氯地平(5mg)**氯沙坦(50mg)第三十三頁，共41頁。高組織親和力的ACEI顯著改善動脈功能131197531-1(%)安慰劑卡托普利替米沙坦P=NS喹那普利P=NSP=NSFMD前后AznaouridisKA.etal.JournalofHumanHypertension;2007:21:654-663第三十四頁，共41頁。并非所有ACEI均帶來相似的靶器官保護(hù)收益—高危心血管病患者ACEI的類效應(yīng)研究HebertPL等于美國高血壓協(xié)會第22界年會發(fā)表的文章目的:不同ACEI是否對高危心血管疾病患者有同樣的收益方法：采用HOPE研究的排除標(biāo)準(zhǔn)入選患者和ACEI：共10,959例患者雷米普利組(2,243)→對照組依那普利組(4408)貝那普利組(2839)卡托普利組(1469)主要終點(diǎn)：全因死亡率或中風(fēng)和心梗的住院率HebertPL,2007,TheASH22ndAnnualScientificMeetingandExposition第三十五頁，共41頁。危險升高17%危險升高30%主要終點(diǎn)發(fā)生危險比雷米普利依那普利卡托普利貝那普利1(對照)HebertPL,2007,TheASH22ndAnnualScientificMeetingandExposition與雷米普利相比，死亡、卒中和心梗危險升高30%(p=0.001)依那普利與雷米普利相比