ANCA相關(guān)小血管炎

ANCA相關(guān)小血管炎第一頁，共120頁。內(nèi)容血管炎的定義和分類ANCA的檢測和意義AAV的概述WGCSSMPAAAV的治療第二頁，共120頁。

定義:血管炎是發(fā)生在血管壁的炎癥，炎癥細(xì)

胞可以是中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞或者肉芽腫形成第三頁，共120頁。 臨床表現(xiàn)因受累血管的類型、大小、部位及病理特點(diǎn)不同而表現(xiàn)各異。其常累及全身多個(gè)系統(tǒng)，引起多系統(tǒng)多臟器功能障礙，但也可局限于某一臟器。系統(tǒng)性血管炎常累及的部位為皮膚、腎臟、肺、神經(jīng)系統(tǒng)等。 本組疾病臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，變化多樣，大多數(shù)屬疑難雜癥。系統(tǒng)性血管炎第四頁，共120頁。歷史1936年描述了韋格納肉芽腫(Wegener‘sgranulomatosis,WG)1948年提及“顯微鏡下的動脈周圍炎”(microscopicformof polyarteritisnodosa)，即現(xiàn)在的顯微鏡下多血管炎(MicroscopicPolyangiitis，MPA)1951年描述了變應(yīng)性肉芽腫性血管炎(Churg-Strauss syndrome,CSS)

第五頁，共120頁。血管炎的分類模擬圖第六頁，共120頁。血管炎的分類樹狀圖第七頁，共120頁。三．小血管的血管炎1.韋格納肉芽腫*累及呼吸道的肉芽腫性炎癥，涉及到小到中血管的壞死性血管炎（如毛細(xì)血管、微小靜脈、微小動脈、動脈），壞死性腎小球腎炎多見。2.Churg-Strauss綜合征*（變應(yīng)性肉芽腫性血管炎）累及呼吸道的高嗜酸細(xì)胞肉芽腫性炎癥，涉及到小到中等大小血管的壞死性血管炎，并伴有哮喘和高嗜酸細(xì)胞血癥。3.顯微鏡下多血管炎*累及小血管（毛細(xì)血管、微小靜脈、或微小動脈）的壞死性血管炎，很少或無免疫物沉積，也可能涉及小及中等動脈。壞死性腎小球腎炎很多見，肺的毛細(xì)血管炎也常發(fā)生。4.過敏性紫癜(Henoch-Sch?nleinpurpura)累及小血管（毛細(xì)血管、微小靜脈、微小動脈）的、伴有IgA免疫物沉積為主的血管炎，典型的累及皮膚、腸道及腎小球，伴有關(guān)節(jié)痛或關(guān)節(jié)炎5.原發(fā)性冷球蛋白血癥血管炎累及小血管（毛細(xì)血管、微小靜脈、微小動脈）的、伴有冷球蛋白免疫物沉積和冷球蛋白血癥的血管炎。皮膚及腎小球常被累及。6.皮膚白細(xì)胞破碎性血管炎局限性皮膚白細(xì)胞破碎性血管炎，無系統(tǒng)性血管炎或腎小球腎炎*：和ANCA密切相關(guān)ChapelHill會議關(guān)于系統(tǒng)性血管炎的命名及其定義第八頁，共120頁。疾病分布

流行病學(xué)調(diào)查的主要資料都是來源于歐洲，亞洲、非洲等的相關(guān)資料較少各地總的年發(fā)病率為39～百萬成年人口歐美資料顯示最常見的原發(fā)性血管炎為GCA、WG、MPA和CSS第九頁，共120頁。歐洲血管炎疾病的相對構(gòu)成比

巨細(xì)胞動脈炎占21.4%結(jié)節(jié)性多動脈炎（包括經(jīng)典型PAN和MPA）占11.8%過敏性紫癜占9.3%韋格納肉芽腫和白細(xì)胞碎裂性血管炎各占8.5%多發(fā)性大動脈炎占6.3%川崎病占5.2%變應(yīng)性肉芽腫性血管炎占2.0%其他（包括其他類型血管炎和未分類的血管炎）占27.0%第十頁，共120頁。內(nèi)容血管炎的定義和分類ANCA的檢測和意義AAV的概述WGCSSMPAAAV的治療第十一頁，共120頁?？怪行粤＜?xì)胞胞漿抗體

AntineutrophilcytoplasmicantibodyANCA1982年，Davies，節(jié)段性壞死性腎小球腎炎1985年，vanderWouder，韋格納肉芽腫1988年，F(xiàn)alk，系統(tǒng)性血管炎和壞死性新月體腎小球腎炎1989年，Targen，炎性腸病2005年，12thInternationalANCAWorkshop第十二頁，共120頁。ANCA的抗體譜以對中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞胞漿成分為靶抗原中性粒細(xì)胞為主、單核細(xì)胞比重很少實(shí)質(zhì)是胞質(zhì)中的顆粒蛋白酶中性粒細(xì)胞胞漿的嗜天青顆粒(azurophilgranules)單核細(xì)胞胞漿中的溶菌酶(lysozyme)少部分中性粒細(xì)胞特異性顆粒、胞漿和核質(zhì)第十三頁，共120頁。ANCA靶抗原在中性粒細(xì)胞胞漿中的分布嗜天青顆粒特異性顆粒胞漿蛋白酶3(PR3)乳鐵蛋白(LF)a-烯醇酶髓過氧化物酶(MPO)溶菌酶(LYS)催化酶(Catalase)殺菌/通透性增高蛋白(BPI)肌動蛋白(actin)人白細(xì)胞彈性蛋白酶(HLE)組織蛋白酶G(CG)溶菌酶(LYS)天青殺素(AZU)防御素(DEF)b-葡萄糖醛酸酶(b-glucuronidase)人溶酶體相關(guān)膜蛋白2(H-LAMP2)第十四頁，共120頁。應(yīng)用乙醇固定的白細(xì)胞制備的抗原底物片，IIF主要表現(xiàn)兩種陽性熒光模型：

C-ANCAP-ANCA第十五頁，共120頁。C-ANCAC-ANCA胞漿彌漫性分布均勻的顆粒樣染色，并在核葉之間有重染者稱之為胞漿型，其靶抗原主要是PR3(85-90%)注：箭頭處為淋巴細(xì)胞第十六頁，共120頁。

C-ANCA靶抗原蛋白水解酶3（PR3）殺菌/通透性增高蛋白（BPI）彈性蛋白酶（HLE）組織蛋白酶G（CG）天青殺素（Azu）第十七頁，共120頁。P-ANCAP-ANCA中性粒細(xì)胞呈環(huán)繞細(xì)胞核周圍的胞質(zhì)亮染，表現(xiàn)為粒細(xì)胞核周的陽性熒光染色者稱為P-ANCA，其靶抗原主要是MPO。第十八頁，共120頁。

P-ANCA靶抗原髓過氧化物酶（MPO）

溶酶體(Lys)組織蛋白酶G(CG)乳鐵蛋白（LF）天青殺素（Azu）第十九頁，共120頁。血清抗體熒光素標(biāo)記的抗免疫球蛋白細(xì)胞核細(xì)胞漿載片間接免疫熒光檢測的原理第二十頁，共120頁。強(qiáng)陽離子蛋白，如MPO弱陽離子或中性蛋白，如PR3甲醛固定C-ANCA酒精固定P-ANCAC-ANCA兩種熒光模型的成因第二十一頁，共120頁。應(yīng)用乙醇固定的白細(xì)胞制備的抗原底物片，主要表現(xiàn)兩種陽性熒光染色型：

cANCA

pANCA第二十二頁，共120頁。間接免疫熒光檢測的判定-1pANCA僅識別N和M，而ANA還同時(shí)識別L。如pANCA和ANA同時(shí)陽性，只有借助ELISA鑒定。以E天然熒光為基礎(chǔ)，可以確定ANCA亮度的分級。E可判定制片是否成功，細(xì)胞形態(tài)是否滿意。NMLE第二十三頁，共120頁。ANCA相關(guān)熒光模型的鑒別乙醇固定片

C

P

P

P或

H

P和H

P和H

甲醛固定片CC

CHEp-2片

結(jié)果判定

cANCApANCAaANCAANApANCAANAaANCAANA第二十四頁，共120頁。ANCA檢測注意事項(xiàng)僅用IIF法檢測ANCA而無抗原檢測，降低了ANCA對疾病診斷的特異性僅檢測PR3和MPO，降低了ANCA的應(yīng)用范圍用IIF法檢測ANCA時(shí)，未能嚴(yán)格排除ANA的干擾，出現(xiàn)假陽性結(jié)果需IIF（篩選）和ELISA（確定）聯(lián)合檢測第二十五頁，共120頁。與ANCA相關(guān)的疾病系統(tǒng)性血管炎：WG、MPA、CSS結(jié)締組織病：SLE、RA、SSc、SS自身免疫性肝?。篈IH，PBC，PSC腎炎：新月體腎炎、原發(fā)性局灶型壞死性腎小球腎炎炎性腸?。簼冃越Y(jié)腸炎、克羅恩病感染、阿米巴肝膿腫

第二十六頁，共120頁。C-ANCA/PR3-ANCA在系統(tǒng)性血管炎中的分布第二十七頁，共120頁。P-ANCA/MPO-ANCA在系統(tǒng)性血管炎中的分布第二十八頁，共120頁。不典型ANCA在相關(guān)疾病中的分布a－ANCA抗原包括：BPI、LYS等第二十九頁，共120頁。ANCA與原發(fā)性小血管炎對AAV診斷的特異(72.5%)和敏感(98.4%)的工具多數(shù)情況下，PR3-ANCA/MPO-ANCA滴度和病情正相關(guān)即使IIF和ELISA聯(lián)合檢測，仍有相當(dāng)數(shù)量的AAV的ANCA陰性，此類患者仍需依靠臨床、其它實(shí)驗(yàn)室檢查和組織病理學(xué)檢查腎、肺、上呼吸道和支氣管活檢對診斷很有幫助第三十頁，共120頁。和ANCA陽性血管炎相關(guān)的藥物別嘌醇頭孢噻肟肼苯噠嗪INF-a甲巰咪唑美滿霉素青霉胺苯妥英丙硫氧嘧啶類視黃醇柳氮磺吡啶噻嗪可卡因第三十一頁，共120頁。內(nèi)容血管炎的定義和分類ANCA的檢測和意義AAV的概述WGCSSMPAAAV的治療第三十二頁，共120頁。AAV的概述少見病主要是老年人發(fā)病20人/百萬/年氣道和腎臟最常受累可致死亡或者器官的慢性功能不全第三十三頁，共120頁。AAV的靶器官腎(最常見)75%~90%肺(50%)皮膚+腎33%CNS25%第三十四頁，共120頁。血管炎的病理I第三十五頁，共120頁。第三十六頁，共120頁。血管炎的病理II第三十七頁，共120頁。內(nèi)容血管炎的定義和分類ANCA的檢測和意義AAV的概述

WGCSSMPAAAV的治療第三十八頁，共120頁。病例簡介I患者男性，58歲。主因咳嗽、咳痰2個(gè)月，右胸及多關(guān)節(jié)痛1個(gè)月入院?；颊?個(gè)月前受涼后出現(xiàn)咳嗽、咳少量黃痰，自服感冒藥等療效欠佳。1個(gè)月前無明顯誘因出現(xiàn)右側(cè)胸背部疼痛，伴肩、肘、腕、踝等關(guān)節(jié)疼痛，院外行肺CT檢查發(fā)現(xiàn)兩肺多發(fā)性團(tuán)塊、結(jié)節(jié)，考慮炎性假瘤可能，予抗感染及對癥支持治療半個(gè)月，病情無明顯好轉(zhuǎn)，為求進(jìn)一步診治來本院就診，收入呼吸科住院。近2個(gè)月來體重下降約5kg。自訴3年前曾發(fā)現(xiàn)有肺下部結(jié)節(jié)史，行胸膜活檢顯示胸膜間皮輕度增生，后自行消失;有抽煙史40年，20支/天；有青霉素過敏史。第三十九頁，共120頁。病例簡介II入院查體:T37.6℃，R21次/分，P109次/分，Bp96/66mmHg。慢性病容，輕度貧血貌，淺表淋巴結(jié)無腫大，耳鼻未見異常，鼻竇無壓痛，胸廓對稱，雙肺呼吸音粗，雙下肺可聞及少量濕羅音，HR109次/分，律齊，未聞及病理性雜音;腹平軟，無壓痛反跳痛，肝脾不大，脊柱四肢關(guān)節(jié)無畸形，無明顯腫脹壓痛等。實(shí)驗(yàn)室檢查:血常規(guī)：WBC11.2×109/L，N78.4%，Hb94g/L，PLT443×109/L，ESR140mm/h，CRP179mg/L，尿常規(guī):BLD50個(gè)/μl，腎功、肝功轉(zhuǎn)氨酶正常范圍，但血白蛋白24g/L;AFP、CEA不高;RF131IU/L，ANA、ENA皆陰性，免疫球蛋白IgG、IgA、IgM和補(bǔ)體C3、C4均正常范圍；B超示肝膽脾腎未見異常聲像;胸片示雙下肺野見巨大團(tuán)塊影，左膈不清，左心緣顯示不清；肺CT顯示:左肺舌葉和雙下肺腫塊伴有中央大片壞死，其中右下肺病灶最大，約8.5cm，左下肺病灶較小約5cm。入院初步診斷:肺部腫塊查因：肺結(jié)核?第四十頁，共120頁。病例簡介III予一般抗感染及對癥處理等，療效不明顯，遂初次行CT引導(dǎo)下右肺病灶穿刺活檢術(shù)，病理結(jié)果示：送檢(肺組織)見大量壞死，有上皮樣細(xì)胞形成和多核巨細(xì)胞浸潤，考慮為結(jié)核病。予三聯(lián)抗癆治療1周余，無明顯療效，同時(shí)多次復(fù)查尿常規(guī)示Pro0.25～0.75g/l，BLD+～+++，尿蛋白定量0.94～1.86g/24小時(shí)，兩次查c-ANCA(+)，而多次痰涂片找抗酸菌和痰培養(yǎng)(-)，并且再次行左舌葉病灶穿刺活檢術(shù)，病理示送檢組織可見凝固性壞死及單核巨噬細(xì)胞、上皮樣細(xì)胞、多核巨細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、纖維母細(xì)胞組成的肉芽腫第四十一頁，共120頁。WG歷史背景1931年柏林大學(xué)的醫(yī)學(xué)生HeinzKlinger首次報(bào)道兩例因血管壁的炎癥累及全身導(dǎo)致敗血癥而死亡的患者。1936年和1939年FriederichWegener醫(yī)生分別描述了三例以累及上下呼吸道的壞死性肉芽腫為突出癥狀癥候群的患者。此病也因FriederichWegener醫(yī)生而得名。1954年Godman和Churg醫(yī)生又報(bào)道了七例類似患者并詳細(xì)報(bào)道了這種疾病的臨床及病理。1973年，美國國立衛(wèi)生院(NIH)的Fauci和Wolff報(bào)道了18例韋格納肉芽腫患者用激素加環(huán)磷酰胺治療后得到緩解，標(biāo)志著人們對韋格納肉芽腫的治療進(jìn)入新時(shí)期。1990年ACR制定了韋格納肉芽腫的診斷標(biāo)準(zhǔn)。第四十二頁，共120頁。WG流行病學(xué)該病男性略多于女性，可見于從兒童到老年人的任何年齡段，但通常以中年人多發(fā)，85%的患者大于15歲，40~50歲是本病的發(fā)病高峰，患者的平均年齡是41歲。WG的發(fā)病率為每30000-50000人中有一人發(fā)病，其中97%的患者是高加索人，2%為黑人，1%為其他種族。韋格納肉芽腫在我國的發(fā)病情況目前尚無統(tǒng)計(jì)資料第四十三頁，共120頁。WG基本特性韋格納肉芽腫是一種壞死性肉芽腫性血管炎，病變累及小動脈、靜脈及毛細(xì)血管，偶爾累及大動脈典型的韋格納肉芽腫三聯(lián)征是指累及上呼吸道、肺及腎的病變，無腎臟受累者被稱為局限性韋格納肉芽腫。病理以血管壁的炎癥為特征，通常以鼻黏膜和肺組織的局灶性肉芽腫性炎癥為開始，繼而進(jìn)展為血管的彌漫性壞死性肉芽腫性炎癥。第四十四頁，共120頁。WG的病因具體病因不明，可能無獨(dú)立的致病因素遺傳易感性家族聚集MHC：HLA-B50和B55，以及DR1、DR2、DR4、DR8、DR9和DQw7表達(dá)增加；相反，部分MHC基因表達(dá)可以減少，包括HLA-DR3、DR6、DR13以及DRB1*13非MHC基因：抗胰蛋白酶(a1-AT)基因的表達(dá)、FcgR基因的多型性、TAP基因表達(dá)異常、相關(guān)細(xì)胞因子基因的多型性。環(huán)境因素感染因素病毒：EBV、細(xì)小病毒B19(parvoviralB19)、CMV等細(xì)菌：金葡菌，60%-70%的WG患者鼻腔慢性攜帶金黃色葡萄球菌金黃色葡萄球菌陽性的WG患者的復(fù)發(fā)率是陰性患者的8倍，抗金黃色葡萄球菌治療可明顯減少WG的復(fù)發(fā)吸入或接觸有害的化學(xué)物質(zhì)：硅吸入第四十五頁，共120頁。WG的發(fā)病機(jī)制IPR3-ANCA的作用主要見于WG，具有特異性滴度與病情的活動有關(guān)？部分患者始終陰性，而且病情緩解滴度無下降，反之亦然？具有器官特異性第四十六頁，共120頁。第四十七頁，共120頁。WG的發(fā)病機(jī)制II內(nèi)皮細(xì)胞(EC)和AECAAECA滴度的消長與疾病的活動性相關(guān)，并可籍此將疾病本身的活動（AECA滴度升高）與并發(fā)的感染、腎功能不全、或藥物的副作用（AECA滴度不升高）等情況相區(qū)別。AECA的病理機(jī)制可能主要是通過免疫介導(dǎo)機(jī)制導(dǎo)致血管炎癥，而不是直接針對內(nèi)皮細(xì)胞的毒性作用第四十八頁，共120頁。WG的發(fā)病機(jī)制IIIT細(xì)胞T細(xì)胞表型及生物學(xué)功能的特異性：表達(dá)CD25、CD28、CD45RO和HLA-DR分子明顯增加Th1/Th2型細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)換:早期Th1/IFN-g，肉芽腫形成，隨后Th2/IL-4為主，體液免疫，廣泛損傷Th3和Tr1細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)異常：抗炎和免疫抑制功能，數(shù)量降低CK:IL-2、IL-6、TNF-a等升高第四十九頁，共120頁。WG病理壞死性肉芽腫和血管炎病變部位小動脈、小靜脈動脈壁或動脈周圍或血管（動脈或微動脈）外區(qū)有中性粒細(xì)胞浸潤肉芽種，最常侵犯的部位是副鼻竇、鼻咽腔、氣管粘膜、肺間質(zhì)和腎小球肺泡毛細(xì)血管炎腎臟病變的：局灶性壞死和不伴免疫球蛋白和以及補(bǔ)體沉積的新月體形成第五十頁，共120頁。WG肉芽腫形成第五十一頁，共120頁。WG臨床表現(xiàn)癥狀起病時(shí)總計(jì)耳、鼻、喉75%95%肺臟5085腎臟2075關(guān)節(jié)3070發(fā)熱2550咳嗽2050眼睛1550皮膚1545體重下降1035心包炎010周圍神經(jīng)015中樞神經(jīng)系統(tǒng)010第五十二頁，共120頁。一般情況在就醫(yī)前數(shù)周/數(shù)月有明顯不適感發(fā)熱、乏力、厭食、體重下降鼻竇炎、鼻衄和聲嘶肌痛、關(guān)節(jié)痛氣短、咯血腹痛、腹瀉神經(jīng)病變腎衰第五十三頁，共120頁。WG皮膚表現(xiàn)下肢高出皮面的紫癜多形紅斑斑疹、瘀點(diǎn)（斑）丘疹、皮下結(jié)節(jié)壞死性潰瘍形成淺表皮膚糜爛

第五十四頁，共120頁。WG上呼吸道病變第五十五頁，共120頁。WG上呼吸道病變：聲門下狹窄第五十六頁，共120頁。下呼吸道癥狀基本特征之一50%起病時(shí)出現(xiàn)，總計(jì)85%病程中出現(xiàn)咳嗽、咯血、胸膜炎、氣短，肺內(nèi)陰影，可伴有空洞：變化快、遷徙性彌漫型肺泡內(nèi)出血(DAH)少見：彌漫毛玻璃樣透亮度減低合并肺部感染時(shí)病死率高第五十七頁，共120頁。肺部受累肺泡內(nèi)出血肺部血管炎第五十八頁，共120頁。WG腎臟損害據(jù)此分為全身型和限局型20%發(fā)病時(shí)腎損害，總計(jì)80%受累蛋白尿、紅細(xì)胞、白細(xì)胞和管型尿進(jìn)展可迅速，高血壓、腎病綜合征，ESRD，主要死亡原因之一第五十九頁，共120頁。WG腎臟受累第六十頁，共120頁。WG眼部受累15%首發(fā)，總計(jì)50%以上可以累及眼的任何區(qū)域眼球突出、眼肌受累、結(jié)膜炎、虹膜炎等眼球突出提示受損預(yù)后不佳，其中50%患者可以出現(xiàn)失明第六十一頁，共120頁。WG眼部病變第六十二頁，共120頁。WG神經(jīng)系統(tǒng)很少以神經(jīng)系統(tǒng)為首發(fā)總計(jì)1/3患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)受累多發(fā)性單神經(jīng)炎，表現(xiàn)為末梢神經(jīng)病變10%腦血管炎導(dǎo)致CNS受累個(gè)案報(bào)道垂體受累，出現(xiàn)垂體功能減退第六十三頁，共120頁。WG診斷1．鼻或口腔炎癥痛性或無痛性口腔潰瘍，膿性或血性鼻腔分泌物2．胸片異常胸片示結(jié)節(jié)、固定浸潤病灶或空洞3．尿沉渣異常鏡下血尿（RBC>5/高倍視野）或出現(xiàn)紅細(xì)胞管型4．病理為肉芽腫性炎動脈壁或動脈周圍，或血管（動脈或微動脈）外區(qū)有中性粒細(xì)胞浸潤1990年美國風(fēng)濕病學(xué)會(ACR)韋格納肉芽腫分類標(biāo)準(zhǔn)

符合2條或2條以上時(shí)可診斷為WG，診斷的敏感性和特異性分別為88.2%和92.0%第六十四頁，共120頁。WG鑒別診斷MPA：壞死性腎小球腎炎和肺毛細(xì)血管炎少累及上呼吸道，P-ANCA/MPO-ANCA陽性CSS呼吸道受累CSS有Asthma、EOS升高肺-腎出血綜合征肺出血和RPGNGBM抗體陽性復(fù)發(fā)性多軟骨炎軟骨受累，鞍鼻、氣管狹窄耳廓塌陷，ANCA陰性淋巴瘤樣肉芽腫多形細(xì)胞浸潤性血管炎和血管中心壞死性肉芽腫病上呼吸道少受累第六十五頁，共120頁。WG治療早期診斷早期治療誘導(dǎo)緩解GC＋CTX：91%顯著改善，75%CR，約12mo目前資料：CD20單抗優(yōu)于TNF拮抗維持緩解GC＋DMARDs：MTX？MMF？控制復(fù)發(fā)小劑量GC＋DMARDs6%WG在接受免疫移植治療中出現(xiàn)PCP 第六十六頁，共120頁。美羅華(Rituximab)和WGIPathogenesisofWGBlymphocytesmayplayacentralpathogenicroleANCAareproducedmostlybyShort-livedplasmacellsDepletionoftheirCD20+willstopANCAproduction第六十七頁，共120頁。美羅華(Rituximab)和WGIIKeoghKA,et.ArthritisRheum.2005Jan;52(1):1-511patientswithactiverefractoryAAV,reactivetoanti-proteinase3Meandiseasedurationwas57.8monthsreceivedmaximaltolerateddosesofCTXorCTX-contraindicatedRituximabinfusionandglucocorticoids第六十八頁，共120頁。美羅華(Rituximab)和WGIII4weeklydosesofRituximabof375mg/m2prednisoneupto1mg/kg/day3patientswithrenaldiseasealsoreceivedplasmaexchangeRemissionswasmaintainedineverypatientsaslongasBlymphocyteswereundetectable.RemissionsisdefinedasaBVAS/WGscoreof0第六十九頁，共120頁。WG預(yù)后未經(jīng)治療：平均生存期5mo，90%<2年1992年：Hoffman8年死亡率13%1996年，Matteson5/10年28/36%因素：難以控制的感染、不可逆的腎損害伯明翰評分BVAS/WG，評估病情和預(yù)后第七十頁，共120頁。內(nèi)容血管炎的定義和分類ANCA的檢測和意義AAV的概述WG

CSSMPAAAV的肺腎受累AAV的治療第七十一頁，共120頁。病例摘要I患者，女，46歲，因“四肢麻木、力弱伴關(guān)節(jié)疼痛38d”入院。發(fā)病前無明顯誘因，起病突然，首發(fā)癥狀為雙側(cè)足背麻木。癥狀逐漸加重，4d后范圍從雙手無名指、中指向手背、手掌擴(kuò)展。漸至雙側(cè)膝、肘關(guān)節(jié)遠(yuǎn)端，雙側(cè)交替進(jìn)展，遠(yuǎn)端重于近端，尺側(cè)重于橈側(cè)，并逐漸出現(xiàn)肢體力弱。病程中伴有四肢大小關(guān)節(jié)游走性疼痛，疼痛性質(zhì)多樣，有持續(xù)性隱痛、陣發(fā)性刀割樣痛、針刺樣疼痛，每次持續(xù)4～7h，口服止痛劑有效。發(fā)作無一定規(guī)律，自覺每次疼痛后相應(yīng)部位無力癥狀加重。既往有發(fā)作性鼻塞及哮喘史3年、間斷腹痛史1年。第七十二頁，共120頁。病例摘要II

查體:體溫3711℃，血壓185/100mmHg(1mmHg=01133kPa)。右小腿內(nèi)側(cè)散在出血點(diǎn)。右上肢遠(yuǎn)端肌力Ⅱ+級，近端Ⅳ級;左上肢遠(yuǎn)端肌力Ⅱ級，近端Ⅳ級;右下肢遠(yuǎn)端肌力Ⅲ-級，近端Ⅱ級;左下肢遠(yuǎn)端肌力Ⅲ級，近端Ⅳ-級。雙上肢遠(yuǎn)端深淺感覺減退，尺側(cè)重于橈側(cè);雙下肢膝以下深淺感覺減退，右側(cè)下肢感覺障礙平面略高于左下肢。左側(cè)肱二頭肌腱反射減退，右側(cè)肱二頭肌、雙側(cè)肱三頭肌、膝跟腱反射消失。雙側(cè)病理反射未引出。頸軟，腦膜刺激征陰性。第七十三頁，共120頁。病例摘要III

輔助檢查:血常規(guī):白細(xì)胞10.1～28.5×109/L，中性粒細(xì)胞13.5×109/L，血紅蛋白64～101g/L，血小板493×109/L，嗜酸粒細(xì)胞(EOS)占0.16～0.44，嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)1.6～12.6×109/L、血清IgE、免疫球蛋白輕鏈、α12球蛋白、α22球蛋白、γ2球蛋白均明顯增高，血β22微球蛋白降低，白蛋白減少。血清肌酶譜輕度增高?？怪行粤＜?xì)胞核周抗體(p2ANCA)、抗核抗體及抗DNA抗體陰性。血沉50mm/1h。皮膚活檢提示真皮淺層及小動靜脈壁內(nèi)少量淋巴細(xì)胞及嗜酸粒細(xì)胞浸潤。肌電圖檢查提示神經(jīng)源性損害，感覺和運(yùn)動神經(jīng)均受累，軸索損害嚴(yán)重，雙側(cè)不對稱;髓鞘功能相對正常。病理檢查結(jié)果:光鏡下顯示腓腸神經(jīng)中有髓、無髓神經(jīng)纖維數(shù)量均相對較少，各個(gè)神經(jīng)束的病變程度不同，神經(jīng)束膜下水腫;中小血管壁各層均未見明顯炎性細(xì)胞浸潤。第七十四頁，共120頁。病例摘要IV

入院診斷：Churg-Strauss綜合征治療與轉(zhuǎn)歸:患者入院后給予潑尼松40mg/d口服，加用環(huán)磷酰胺50mg/d維持治療同時(shí)輔助應(yīng)用神經(jīng)營養(yǎng)藥及止喘劑，自覺麻木及疼痛癥狀好轉(zhuǎn)，外周血化驗(yàn)各指標(biāo)明顯好轉(zhuǎn)或恢復(fù)正常病情明顯改善。第七十五頁，共120頁。CSS歷史背景1939年Rackemann被確診為PAN的患者主要表現(xiàn)為哮喘、嗜酸性粒細(xì)胞增高和發(fā)現(xiàn)肺內(nèi)浸潤灶，認(rèn)為是結(jié)節(jié)性動脈炎的一種特殊類型1943年Harkavy強(qiáng)調(diào)上呼吸受累的癥狀對這組疾病具有重要的診斷意義，首次提出這組疾病在病理上具有血管外肉芽腫的特點(diǎn)1951年Churg和Strauss報(bào)道了13例具有哮喘、EOS增高、肉芽腫性炎、壞死性系統(tǒng)性血管炎和壞死性腎小球腎炎病例，并提出這是有別于典型的PAN的另一類型的血管炎1994年ChapelHill會議將CSS定義為伴有哮喘和EOS增多癥累及呼吸道、有大量EOS浸潤和血管外肉芽腫形成的影響小到中等血管的壞死性血管炎

第七十六頁，共120頁。CSS病因：濃厚的免疫色彩發(fā)病率：約為成人每年，15~70ys高g球蛋白血癥高血清IgE水平RF和ANCA陽性和過敏密切相關(guān)：但未發(fā)現(xiàn)特異性抗原具體機(jī)制尚不清楚第七十七頁，共120頁。CSS病理組織及血管壁大量的嗜酸性粒細(xì)胞浸潤血管周圍的肉芽腫形成節(jié)段性纖維素樣壞死性血管炎典型的血管周圍肉芽腫相對具有特異性，對CSS有較大的診斷意義嗜酸性粒細(xì)胞浸潤以及壞死性血管炎缺乏特異性，亦可見于其他疾病，如WG和PAN第七十八頁，共120頁。CSS嗜酸性粒細(xì)胞肉芽腫第七十九頁，共120頁。CSS臨床表現(xiàn)1st：過敏性鼻炎和哮喘2nd：主要為嗜酸性粒細(xì)胞浸潤性疾病，如嗜酸性粒細(xì)胞性肺炎和嗜酸性粒細(xì)胞性胃腸炎3rd：小到中等血管的系統(tǒng)性血管炎，伴有肉芽腫性炎并非所有的患者都將經(jīng)歷上述3個(gè)階段。哮喘的發(fā)作到系統(tǒng)性血管炎期一般需3-7年時(shí)間，也有少數(shù)可經(jīng)歷數(shù)十年。CSS最突出的癥狀和體征是肺、心、皮膚、腎以及外周神經(jīng)系統(tǒng)中一者或多者受累，多發(fā)性單神經(jīng)根炎是主要的臨床發(fā)現(xiàn)第八十頁，共120頁。CSS的臨床表現(xiàn)比較(n=96)全身表現(xiàn)不適、乏力、流感樣癥狀(70%)、體重下降(57%)、肌痛(52%)哮喘97%副鼻竇炎61%過敏性鼻炎70%肺部表現(xiàn)包括咳嗽和咯血，37%皮膚表現(xiàn)紫癜、皮膚結(jié)節(jié)、風(fēng)疹、壞死性皰疹、肢端缺血，49%心臟表現(xiàn)與心衰、心肌炎和心肌梗死相關(guān)的癥狀胃腸表現(xiàn)與胃腸血管炎和出血有關(guān)，31%周圍神經(jīng)病變多發(fā)性單神經(jīng)根炎，77%中風(fēng)、眼科癥狀較少見第八十一頁，共120頁。CSS呼吸系統(tǒng)過敏性或變應(yīng)性鼻炎常是CSS的初始癥狀，約見于70%的患者鼻粘膜活檢常見血管外肉芽腫形成伴組織的嗜酸性粒細(xì)胞浸潤哮喘主要表現(xiàn)之一，約80%-100%的患者在病程中都將出現(xiàn)哮喘出現(xiàn)血管炎時(shí)有些變應(yīng)性鼻炎和哮喘反可突然減輕，但也有患者哮喘隨血管炎的出現(xiàn)而加重，最終發(fā)展為難治性哮喘肺內(nèi)浸潤性病變CSS的呼吸系統(tǒng)的主要表現(xiàn)之一，<93％嗜酸細(xì)胞性肺炎是CSS肺內(nèi)病變的主要表現(xiàn)結(jié)節(jié)影或斑片狀陰影，邊緣不整齊，彌漫性分布，易變，陰影可迅速消失其他呼吸系統(tǒng)表現(xiàn)27%的患者可以出現(xiàn)胸腔積液和胸膜摩擦音肺泡出血，并出現(xiàn)咯血、呼吸困難、低氧血癥第八十二頁，共120頁。CSS肺部浸潤影第八十三頁，共120頁。CSS神經(jīng)系統(tǒng)大多數(shù)（62%）CSS患者可以出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)的損害，是系統(tǒng)性血管炎的早期表現(xiàn)之一主要為外周神經(jīng)受累，常見多發(fā)性單神經(jīng)炎、對稱性多神經(jīng)病變或不對稱性多神經(jīng)病少數(shù)可累及顱神經(jīng)，出現(xiàn)缺血性視神經(jīng)炎中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累較少，常在病程晚期第八十四頁，共120頁。CSS皮膚表現(xiàn)約50%以上的CSS患者可出現(xiàn)各種皮膚病變紅色斑疹性皮疹類似于多形性紅斑，大小不等、壓之褪色出血性皮疹瘀點(diǎn)、紫癜或皮膚梗塞，以及皮膚壞死均可見到皮膚或皮下結(jié)節(jié)CSS最常見的皮膚損害，對CSS具有高度的特異性。此處活檢往往能顯示CSS典型的組織病理學(xué)改變。第八十五頁，共120頁。CSS其它系統(tǒng)心血管：縮窄性心包炎、心力衰竭和心肌梗塞，主要死亡原因消化系統(tǒng)：嗜酸性粒細(xì)胞性胃腸炎泌尿系統(tǒng)：沒有WG及MPA常見，84%的患者可以出現(xiàn)各種腎臟病變，主要表現(xiàn)為鏡下血尿、蛋白尿，可自行緩解，極少進(jìn)展為腎功能衰竭第八十六頁，共120頁。CSS診斷

1990年美國風(fēng)濕病學(xué)會(ACR)分類標(biāo)準(zhǔn)

1.哮喘喘喘史或呼氣時(shí)肺部有彌漫高調(diào)啰音2.嗜酸性粒細(xì)胞增多白細(xì)胞計(jì)數(shù)中嗜酸性粒細(xì)胞>10%3.單發(fā)或多發(fā)神經(jīng)病變由于系統(tǒng)性血管炎所致單神經(jīng)病變，多發(fā)單神經(jīng)病變或多神經(jīng)病變（手套/襪套樣分布）4.非固定性肺浸潤由于系統(tǒng)性血管炎所致胸片上遷移性或一過性肺浸潤(不包括固定浸潤影)5.副鼻竇炎急性或慢性副鼻竇疼痛或壓痛史，或影像檢查示副鼻竇模糊6.血管外嗜酸性粒細(xì)胞浸潤病理示動脈、微動脈、靜脈外周有嗜酸性粒細(xì)胞浸潤符合上述4條或4條以上者可診斷為CCS，其敏感性和特異性分別為85%和99.7%EOS絕對計(jì)數(shù)一般在1.5×109/L以上，占外周血的10%-50%第八十七頁，共120頁。CSS診斷不能單純強(qiáng)調(diào)病理結(jié)果的診斷意義，而因注意病史的采擷，對于出現(xiàn)上述臨床特點(diǎn)的患者，應(yīng)考慮CSS的可能，并進(jìn)一步作相應(yīng)的血液學(xué)、X-線以及組織病理學(xué)檢查以明確診斷ACR簡化的標(biāo)準(zhǔn)：外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多，超過白細(xì)胞分類的10%；哮喘；既往有過敏性疾病的病史但不包括哮喘及藥物過敏史。凡具備第一條并加上后二條中的任何一條者，可考慮診斷為CSS，這一分類標(biāo)準(zhǔn)的敏感性和特異性分別為95%和99.2%

第八十八頁，共120頁。CSS鑒別診斷其它血管炎：見后高嗜酸性粒細(xì)胞綜合征(Hypereosinophilicsyndrome，HES)

外周血嗜酸性粒細(xì)胞增高以及出現(xiàn)大量嗜酸性粒細(xì)的胞組織浸潤HES常有彌漫性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害、肝脾及全身淋巴結(jié)腫大外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)要比CSS高，可100×109/L極少形成血管炎和肉芽腫，對糖皮質(zhì)激素反應(yīng)差慢性嗜酸性粒細(xì)胞肺炎(Chroniceosinophilicpneumonia,CEP)外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多，伴有肺內(nèi)的持續(xù)性浸潤灶不出現(xiàn)哮喘

反復(fù)發(fā)作，組織病理表現(xiàn)為廣泛的嗜酸性粒細(xì)胞浸潤以及小血管炎，甚至活檢可發(fā)現(xiàn)血管外肉芽腫形成，則應(yīng)考慮CSS

第八十九頁，共120頁。CSS治療GC+DMARDs大劑量GC：首選藥物，外周血EOS計(jì)數(shù)很快即下降至正常，哮喘、皮疹、變應(yīng)性鼻炎以及肺內(nèi)浸潤等通常于一周內(nèi)緩解病情進(jìn)展快、伴有重要器官受累者:MP1gx3d一般糖皮質(zhì)激素療程不宜超過一年20%患者需要加用免疫抑制劑多選用環(huán)磷酰胺其次有硫唑嘌呤以及霉酚酸酯第九十頁，共120頁。CSS預(yù)后最常見的死因：心肌炎和心肌梗死，繼發(fā)于冠狀動脈血管炎經(jīng)治療的CSS1年存活率為90%，5年存活率為62%，未接受治療的5年生存率為25%危險(xiǎn)因素：危險(xiǎn)因素越多，則預(yù)后越差氮質(zhì)血癥（肌酐>1.5mg/dl）蛋白尿(>1g/d)胃腸道受累心肌病中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累第九十一頁，共120頁。內(nèi)容血管炎的定義和分類ANCA的檢測和意義AAV的概述WGCSS

MPAAAV的治療第九十二頁，共120頁。病例摘要I患者男，73歲，1個(gè)月前出現(xiàn)雙下肢遠(yuǎn)端、背部及頸部散在的紅色皰疹，瘙癢明顯，可自行消退，但有新發(fā)皰疹再出；2周前出現(xiàn)咯血，無發(fā)熱，以咯血原因待查于2004年9月20日入院。查體：雙下肢遠(yuǎn)端可見散在的小皰疹，心、肺、腹未見異常。實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)正常，血沉80耗，尿常規(guī)蛋白，白細(xì)胞25/HP紅細(xì)胞250/HP，抗腎小球基底膜抗體陰性，抗核抗體陰性，補(bǔ)體C3、C4正常，髓過氧化物酶（MPO）＞200RU/ml（正常＜20RU/ml），IIF法：抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體ANCA（＋），P-ANCA1:1280（正常＜1:10。胸部CT示兩肺散在毛玻璃樣改變。第九十三頁，共120頁。病例摘要II 診斷為顯微鏡下多血管炎（MPA）。 治療：甲潑尼龍500mg/d連續(xù)沖擊3d，丙種球蛋白10g/d，3d后患者咯血停止，皮疹明顯消退。繼之予甲潑尼龍80mg/d，環(huán)磷酰胺（CTX）0.2g，隔日靜推1次，3d后予潑尼松60mg/d口服，丙種球蛋白用至5d停用，CTX不變。復(fù)查上述實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均恢復(fù)正常，胸部ＣＴ未見異常。第九十四頁，共120頁。MPA歷史背景1948年Davson等首次提出在結(jié)節(jié)性多動脈炎中存在一種以節(jié)段性壞死性腎小球腎炎為特征的亞型，稱之為顯微鏡下多動脈炎,因?yàn)槠渲饕奂鞍o脈在內(nèi)的小血管，故現(xiàn)多稱為顯微鏡下多血管炎1990年的ACR血管炎的分類標(biāo)準(zhǔn)并未將MPA單獨(dú)列出，因此既往MPA大多歸屬于PAN)，極少數(shù)歸屬于WG)1993年ChapelHill會議將顯微鏡下多血管炎定義為一種主要累及小血管（如毛細(xì)血管、小靜脈或小動脈）無免疫復(fù)合物沉積的壞死性血管炎第九十五頁，共120頁。MPA病因具體病因仍不清楚細(xì)胞因子介導(dǎo)的黏附分子的表達(dá)和功能異常白細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞的異常激活A(yù)NCA可能在MPA的發(fā)病中起一定作用

第九十六頁，共120頁。MPA病理病理特征為小血管的節(jié)段性纖維素樣壞死，無壞死性肉芽腫性炎，在小動脈、微動脈、毛細(xì)血管和靜脈壁上，有多核白細(xì)胞和單核細(xì)胞的浸潤，可有血栓形成毛細(xì)血管后微靜脈可見白細(xì)胞破碎性血管炎病變累及腎臟、皮膚、肺和胃腸道，腎臟病理示局灶性、節(jié)段性腎小球腎炎，并有新月體的形成，免疫組織學(xué)檢查顯示很少有免疫球蛋白和補(bǔ)體的沉積肺的病理改變是壞死性毛細(xì)血管炎和纖維素樣壞死第九十七頁，共120頁。MPA臨床表現(xiàn)發(fā)病率為1-3/100000，40～50歲最常見，男性發(fā)病率略高于女性可呈急性起病表現(xiàn)為急進(jìn)性腎小球腎炎、肺出血和咯血可非常隱匿起病數(shù)年，以間斷紫癜、輕度腎臟損害、間歇的咯血等為表現(xiàn)典型病例多具有皮膚-肺-腎的臨床表現(xiàn)

第九十八頁，共120頁。MPA臨床特征臨床表現(xiàn)

百分比國外文獻(xiàn)北京協(xié)和醫(yī)院病例發(fā)熱50-7293.8腎疾病100100關(guān)節(jié)痛28-6556.2紫癜40-4438.5肺受累(出血,浸潤,滲出)5087.5神經(jīng)受累（中樞、外周）2830.8耳鼻喉3038.5第九十九頁，共120頁。MPA腎臟損害MPA最常見的臨床表現(xiàn)，病變表現(xiàn)差異很大，極少數(shù)患者可無腎臟病變蛋白尿、血尿、各種管型、水腫和腎性高血壓部分患者出現(xiàn)腎功能不全，可進(jìn)行性惡化致腎功能衰竭25%-45%的患者最終需血液透析治療腎臟病理為壞死性腎小球腎炎，其特征為節(jié)段性壞死伴新月體形成，很少或無毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖腎小球組織學(xué)很少或無免疫復(fù)合物沉積，和WG有時(shí)不易鑒別第一百頁，共120頁。腎臟受累局灶性節(jié)段性腎小球腎炎新月體腎小球腎炎第一百零一頁，共120頁。MPA肺部受累50%肺部損害發(fā)生肺泡毛細(xì)血管炎12%-29%的患者有彌漫性肺泡出血大量的肺出血可導(dǎo)致呼吸困難、甚至死亡部分患者可在彌漫性肺泡出血的基礎(chǔ)上出現(xiàn)肺間質(zhì)纖維化第一百零二頁，共120頁。肺部受累肺泡毛細(xì)血管炎DAH鏡下表現(xiàn)第一百零三頁，共120頁。MPA其它受累系統(tǒng)皮膚：紫癜和高出皮面的充血性斑丘疹多見，病理多為白細(xì)胞破碎性血管炎神經(jīng)系統(tǒng)：20~30%多發(fā)性單神經(jīng)炎或多神經(jīng)病變，另約11%患者可有中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累，常表現(xiàn)為癲癇發(fā)作消化系統(tǒng)：消化道出血、胰腺炎以及由腸道缺血引起的腹痛心血管：胸痛和心衰癥狀，臨床可見高血壓、心肌梗死以及心包炎第一百零四頁，共120頁。MPA的診斷臨床疑似：如出現(xiàn)系統(tǒng)性損害并有肺部受累、腎臟受累及出現(xiàn)高出皮面的紫癜沒有絕對的診斷標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室檢查ANCACRP↑ESR↑WBC↑BUN/Cr↑腎活檢及皮膚或其它內(nèi)臟活檢有利于MPA的診斷第一百零五頁，共120頁。MPA的診斷思路MPA的診斷應(yīng)綜合分析臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查（ANCA，組織病理）。主要依據(jù)如下：1.中老年（平均＞50歲）男性多見，多數(shù)起病急，進(jìn)展快。2.有上呼吸道感染或藥物過敏樣前驅(qū)癥狀不規(guī)則發(fā)熱、疲乏、皮疹、關(guān)節(jié)痛、肌痛、腹痛、神經(jīng)炎和體重下降等非特異性表現(xiàn)。3.臨床上有多系統(tǒng)損害的表現(xiàn)尤其是腎損害：蛋白尿，血尿和（或）急進(jìn)性腎功能不全；肺部受累：肺出血，肺泡毛細(xì)血管炎；皮膚紫癜（真皮微靜脈炎）。突出表現(xiàn)是肺-腎綜合征。還可有關(guān)節(jié)、耳、眼、心臟、胃腸道等器官受累。4.ANCA（80%以上）陽性其中絕大多數(shù)（60％～85％）為MPO-ANCA（p-ANCA），少數(shù)為c-ANCA。HBsAg陰性。5.組織病理檢查皮膚、肺臟、腎臟活檢有助于診斷：肺毛細(xì)血管炎、壞死性、新月體性、非肉芽腫性寡免疫型腎小球腎炎和皮膚白細(xì)胞破碎性血管炎對診斷的確立有重要價(jià)值。第一百零六頁，共120頁。MPA鑒別診斷肺出血-腎炎綜合征(Goodpasturesyndrome)Goodpasture綜合征也稱為抗腎小球基底膜抗體腎炎伴肺出血(Anti-GBMdiseasewithpulmonaryhemorrhage)，是由于肺泡和腎小球基底膜受損而致病包括反復(fù)彌漫性肺出血、腎小球腎炎以及循環(huán)抗腎小球基底膜抗體(anti-GBM)三聯(lián)征臨床表現(xiàn)為反復(fù)彌漫性肺出血、貧血以及腎出血（血尿）。肺及腎活檢經(jīng)免疫熒光鏡檢查可見抗基底膜抗體的IgG及C3沿肺泡壁以及腎小球的毛細(xì)血管壁呈連續(xù)均勻線狀沉積。檢出抗基底膜(GBM)抗體是診斷本病的重要依據(jù)第一百零七頁，共120頁。AAV鑒別診斷MPAPANCSSWG上呼吸道少見少見一般常見肺內(nèi)浸潤較常見偶有常見(90%)哮喘(80%)常見(80%)多發(fā)結(jié)節(jié)性陰影到薄壁空洞肺泡出血常見無常見常見腎受累很常見常見70-80%)不多見且輕常見(80%)血象無明顯改變中性粒細(xì)胞增多嗜酸性粒細(xì)胞增多無明顯改變神經(jīng)系統(tǒng)一般一般常見一般皮膚病變很常見無常見一般病理小血管的壞