CTD資料撰寫實務

CTD資料撰寫實務第一頁，共31頁。目錄一、CTD概述1、CTD的前世今生2、CTD的組成3、CTD文件結構4、CTD國內現(xiàn)狀二、名詞解釋三、CTD撰寫實務1、CTD式制劑主要研究信息匯總表2、CTD式制劑藥學申報資料四、致謝第二頁，共31頁。CTD的前世今生

CTD的英文全稱為CommonTechnicalDocument，是人用藥品注冊技術要求國際協(xié)調會（ICH）撰寫的通用技術文件。起草這個文件的目的是為了規(guī)范各個地區(qū)的注冊申請文件，提高注冊機構的評審效率，節(jié)約有限的藥品審評時間和資源，加強同申請人之間的溝通與交流，同時更有助于實現(xiàn)各注冊機構之間注冊資料的交換。2003年7月1日起CTD格式文件首先在歐洲強制實行。伴隨著ICH相關要求在國際上的廣泛推廣，CTD文件已成為國際公認的文件編寫格式，是向藥品注冊機構遞交的結構完善的注冊申請文件。而我國是在2010年開始在化學仿制藥試行并逐漸實施至今。第三頁，共31頁。CTD的組成

CTD是國際公認的文件編寫格式，用來制作一個向藥品注冊機構遞交的結構完善的注冊申請文件，共由五個模塊組成，模塊1是地區(qū)特異性的，模塊2、3、4和5在各個地區(qū)是通用的。模塊1：地區(qū)管理資料。本模塊包括那些對各地區(qū)特殊的文件，例如申請表或在各地區(qū)被建議使用的標簽，其內容和格式可以由每個地區(qū)的相關注冊機構來指定。模塊2：CTD文件概述。本模塊是對藥品質量，非臨床實驗和臨床試驗方面內容的高度總結概括。在該模塊中應該提供以下多個方面的內容和數(shù)據(jù)，藥品主要參數(shù)綜合評論性的分析，總結和分析主要毒性及臨床數(shù)據(jù)；對背離要求和指導原則的說明；公司使用的非臨床和臨床策略；遞交數(shù)據(jù)中的非臨床管理規(guī)范GLP,臨床管理規(guī)范GCP狀況的評論；利弊總結；實驗/試驗清晰的圖表總結。在整個CTD的結構中，模塊2是非常重要的部分，它提供了發(fā)展計劃和質量控制，安全性及有效性資料的總結，在此基礎上綜合整理了大多數(shù)重要信息，使得內容格式明晰且條理化，極大地簡化了評估人員的工作。模塊3：質量部分。文件提供藥物在化學、制劑和生物學方面的內容。模塊4：非臨床研究報告。文件提供原料藥和制劑在毒理學和藥理學實驗方面的內容。模塊5：臨床研究報告。文件提供制劑在臨床試驗方面的內容。（見圖）

第四頁，共31頁。CTD文件結構

第五頁，共31頁。CTD國內現(xiàn)狀意義提高審評效率提升研發(fā)水平刺激國產制劑登陸歐美市場國食藥監(jiān)注[2010]387號以仿制藥（化3亦可視為仿制）為試點，以藥學資料為抓手化3——化6報產資料藥學部分，按CTD格式申報，同時提交eCTD其他類別及申報臨床資料暫不作要求，但絕不反對相當于模塊2中的質量綜述（QOS）+模塊3質量模塊單獨按序審評，逐步埋葬附件二格式CTD是一種格式更是一種理念第六頁，共31頁。二、名詞解釋中試批在中試車間模擬工業(yè)化生產所用的工藝及流程、采用操作原理一致的生產設備,且批量至少為工業(yè)化生產規(guī)模的十分之一的條件下所進行的放大研究批次生產現(xiàn)場檢查批在產品批準注冊前,藥監(jiān)部門對企業(yè)在實際生產線上進行實際生產的動態(tài)檢查時的批次（接近商業(yè)批規(guī)模）工藝驗證批為考察驗證工藝的大生產重現(xiàn)性與可行性,在生產線上所進行的工藝研究批次注冊批在申報注冊前連續(xù)生產的三批樣品（至少相當于中試批）商業(yè)批工業(yè)化規(guī)模生產的擬用于上市銷售的批次第七頁，共31頁。二、名詞解釋貨架期標準產品在有效期內執(zhí)行的質量標準注冊標準多為貨架期標準放行標準藥品出廠檢驗批準放行時使用的標準，相當于企業(yè)內控標準一般而言，放行標準的要求嚴于貨架期標準關鍵質量特性（CQA）為保證預期的產品質量，一種理化、生物或者微生物學屬性應維持在合理的限度范圍內，或呈現(xiàn)特定的分布，如含量、有關物質、固體制劑的溶出度、吸入劑的空氣動力學，腸外制劑的無菌，原料藥的粒度分布、晶型等關鍵步驟（CriticalStep）工藝過程中有重大影響的步驟，比如原料藥的精制、純化，固體制劑的混合、制粒等關鍵工藝參數(shù)（CriticalProcessParameter，CPP）參數(shù)的變異影響到產品的關鍵質量屬性，工藝過程中應當被嚴格監(jiān)測或控制，進而保證生產出合格的產品，如溫度、濕度、壓力、攪拌速度等第八頁，共31頁。二、名詞解釋工藝驗證（ProcessValidation，PV）系統(tǒng)論證藥品的生產步驟、過程、設備、原材料、人員等因素保證生產工藝能夠達到預定的結果保持藥品生產的一致性和連續(xù)性所進行的研究過程返工（Reprocess）工藝過程中對不符合質量標準/內控標準的中間體/終產物采用相同的工藝進行的重復操作適用于中間體/終產品雜質譜（IpurityProfile）存在于藥品中的已知雜質及未知雜質分布情況的描述，包括工藝雜質、降解雜質等空白批記錄企業(yè)在前期工藝研究的基礎上,制定的各單元操作的生產用記錄模版,其中的具體數(shù)據(jù)欄目暫為空白,須根據(jù)實際操作結果進行填寫工藝驗證中需要，記錄中應有儀器設備、投料量等第九頁，共31頁。三、CTD式（DrugProduct，P）

制劑主要研究信息匯總表2.3.P.1劑型及產品組成（1）劑型及組成本品為注射用無菌粉末，產品組成見表2-1。表2-1產品組成（2）無專用溶劑（3）包裝材料及容器管制抗生素玻璃瓶、溴化丁基膠塞和鋁塑組合蓋單劑量成分用量過量加入作用執(zhí)行標準頭孢和稀泥0.1g無活性成分注冊標準輔料————————工藝中使用到并最終去除的溶劑————————如有專用溶劑應列出其處方第十頁，共31頁。三、CTD式（DrugProduct，P）

制劑主要研究信息匯總表2.3.P.2產品開發(fā)超級細菌中含有一種酶，它能存在于大腸桿菌等不同細菌DNA結構的一個線粒體上，并讓這些細菌變得威力巨大，對幾乎所有的抗生素都具備抵御能力。超級細菌能在人身上造成濃瘡和毒皰，甚至逐漸讓人的肌肉壞死。更可怕的是，普通抗生素對它不起作用，病人會因為感染而引起可怕的炎癥，高燒、昏迷甚至導致死亡。面對這種病菌，人們幾乎無藥可用。超級細菌的出現(xiàn)為抗生素的研發(fā)提出了新的課題，新藥的開發(fā)不僅要求對細菌、病毒的抑殺率高，更需要關注其整體效果與長期效果。面對來勢洶洶的超級抗生素，我公司研發(fā)人員迅速行動，在前期抗生素開發(fā)的基礎上，歷時2年，成功開發(fā)出新一代頭孢菌素——頭孢和稀泥，臨床前研究及臨床試驗結果表明，頭孢和稀泥不僅可直接作用于超級細菌的細胞壁，迅速導致細菌死亡，而且不產生任何耐藥性，堪稱超級細菌的克星。同時，該項目也是十幾五科技重大專項項目。由于超級細菌感染者多身患重癥，因此注射劑是開發(fā)劑型的首要選擇，結合內酰胺類藥物的性質，我們確定最終的劑型為粉針劑（溶媒結晶）。根據(jù)臨床前及臨床研究資料，確定本品的規(guī)格為0.1g。第十一頁，共31頁。三、CTD式（DrugProduct，P）

制劑主要研究信息匯總表2.3.P.2.1處方組成2.3.P.2.1.1原料藥本品中沒有輔料，無需進行原輔料相容性試驗。本品為手性化合物，（此處略去100字）。2.3.P.2.1.2輔料無相關研究內容。輔料相容性試驗？晶型、粒度、溶解性、手性影響制劑性能？輔料如何選擇？輔料量如何確定？與模塊3相應項高度一致？第十二頁，共31頁。三、CTD式（DrugProduct，P）

制劑主要研究信息匯總表2.3.P.2.2制劑研究2.3.P.2.2.1處方開發(fā)過程處方的研究開發(fā)過程和確定依據(jù)參見申報資料3.2.P.2.2.1（Pagexx）。由于本品的處方工藝比較簡單，系原料藥經(jīng)無菌分裝而成，因此工藝放大過程中，處方組成沒有變化。2.3.P.2.2.2制劑相關特性溶液pH對其穩(wěn)定性有一定影響（此處略去100字）。如放大過程中處方有變，列表闡明變化原因及支持依據(jù)如果出現(xiàn)過量投料，說明必要性及合理性制劑的某些理化性質如溶出度、復溶、再分散等需作分析仿制藥，與原研詳細對比研究（溶出/雜質）不能少第十三頁，共31頁。三、CTD式（DrugProduct，P）

制劑主要研究信息匯總表2.3.P.2.3生產工藝的開發(fā)生產工藝的選擇和優(yōu)化過程參見申報資料3.2.（PageXX）。表2-2生產工藝變化匯總注：本品工藝相對簡單，但對于大多數(shù)品種，表中的內容就不那么空洞了表2-3批分析匯總（頁面有限，部分批次未列表中）小試工藝中試工藝大生產工藝主要變化支持依據(jù)分裝無菌分裝無菌分裝有菌工藝過渡到無菌生產工藝分裝設備及參數(shù)的變化（略）本品是注射劑，當然是無菌工藝批號生產日期生產地點批量（支）收率樣品用途樣品質量含量有關物質性狀09080120090801注射劑車間3201998.5%臨床研究97.9%0.80%白色結晶性粉末10050120100508中試車間2008798.4%質量研究97.6%0.80%白色結晶性粉末10110120101111注射劑車間5043697.8%工藝驗證98.2%0.70%白色結晶性粉末“批”判大會第十四頁，共31頁。三、CTD式（DrugProduct，P）

制劑主要研究信息匯總表2.3.P.2.4包器裝材料/容器（1）包材的相關信息見表2-4。表2-4包材信息詳細信息參見申報資料3.2.P.2.4（Pagexx）。2.3.P.2.5相容性無相關研究內容。項目包裝容器配件包材類型管制抗生素玻璃瓶，5ml；注射用無菌粉末用溴化丁基橡膠塞，溴化丁基橡膠抗生素瓶用鋁塑組合蓋包材生產商東東市新材料有限公司東東市新材料有限公司包材注冊證號國藥包字2010XXXX；國藥包字2010XXXX國藥包字2010XXXX包材注冊證有效期有效期至2015年X月X日；有效期至2015年X月X日有效期至2015年X月X日包材質量標準編號YBBXXXX2010；YBBXXXX2010YBBXXXX2010附帶專用溶劑/給藥裝置需進行相容性研究第十五頁，共31頁。三、CTD式（DrugProduct，P）

制劑主要研究信息匯總表2.3.P.3生產2.3.P.3.1生產商生產商名稱：shyflysky藥業(yè)有限公司地址：東東市東東鎮(zhèn)經(jīng)濟開發(fā)區(qū)電話：0x0-12345166傳真：0x0-12345188生產地址：東東市東東鎮(zhèn)經(jīng)濟開發(fā)區(qū)（生產地址）電話：0x0-12345166（生產地址）傳真：0x0-12345188第十六頁，共31頁。三、CTD式（DrugProduct，P）

制劑主要研究信息匯總表2.3.P.3.2批處方

表2-5批處方

2.3.P.3.3生產工藝和工藝控制(1)工藝流程圖：參見申報資料3.2.P.3.3（PageXX）。(2)工藝描述：管制抗生素玻璃瓶、丁基膠塞及鋁蓋經(jīng)清洗滅菌后待用，注射用和稀泥無菌粉按粉針分裝SOP進行分裝，分裝同時加塞、軋蓋。分裝、加塞操作在B級背景下的A級環(huán)境中操作，軋蓋在C級背景下的A級送風環(huán)境中進行。工藝參數(shù)及范圍略。詳細內容參見申報資料3.2.P.3.3（Pagexx）(3)主要的生產設備：參見申報資料3.2.P.3.3（Pagexx）(4)大生產的擬定規(guī)模：5萬~50萬瓶/批成分用量過量加入作用執(zhí)行標準頭孢和稀泥100g無活性成分注冊標準輔料————————工藝中使用到并最終去除的溶劑————————第十七頁，共31頁。三、CTD式（DrugProduct，P）

制劑主要研究信息匯總表2.3.P.3.4關鍵步驟和中間體的控制

表2-6關鍵步驟

關鍵步驟確定與工藝參數(shù)控制范圍確定參見申報資料3.2.P.3.4（PageXX）。中間體的質量控制參見申報資料3.2.P.3.4（PageXX）。2.3.P.3.5工藝驗證和評價工藝驗證方案（編號：SHPVXXXX，版本號：SHPXXXX）和驗證報告（編號：SHVRXXXX，版本號：SHRXXXX）參見申報資料3.2.P.3.5（pageXX）。關鍵步驟參數(shù)控制范圍丁基膠塞的滅菌略管制抗生素玻璃瓶的滅菌略分裝略其他制劑應為無菌制劑的粉絲第十八頁，共31頁。三、CTD式（DrugProduct，P）

制劑主要研究信息匯總表2.3.P.4原輔料的控制

表2-7原輔料控制信息

2.3.P.5制劑的質量控制2.3.P.5.1質量標準表2-8質量標準（頁面有限，表中有缺項）成分生產商批準文號質量標準頭孢和稀泥Shyflysky藥業(yè)有限公司——申報標準原輔料、工藝用溶劑一個也不能少檢查項目方法放行標準限度貨架期標準限度外觀觀察法白色結晶性粉末白色結晶性粉末鑒別HPLC與對照品主峰保留時間一致與對照品主峰保留時間一致有關物質HPLC1.5%2.0%水分CP方法0.5%1.0%可見異物CP方法應符合規(guī)定應符合規(guī)定不溶性微粒CP方法≤3000個/g（>10um);≤300個/g（>25um)≤6000個/g（>10um);≤600個/g（>25um)細菌內毒素CP方法<0.10EU/mg<0.10EU/mg無菌CP方法應符合規(guī)定應符合規(guī)定含量HPLC≥97%（無水物計），標示量的95%~105%（平均裝量計）≥95%（無水物計），標示量的90%~110%（平均裝量計）第十九頁，共31頁。三、CTD式（DrugProduct，P）

制劑主要研究信息匯總表2.3.P.5.2分析方法有關物質及含量測定的色譜條件（略）。分析方法詳細信息參見申報資料3.2.P.5.2（PageXX）。

2.3.P.5.3分析方法的驗證有關物質檢查及含量測定的方法學驗證結果見表2-9、2-10，詳細信息參見申報資料3.2.P.5.3（PageXX）。表2-9有關物質方法學驗證結果表2-10含量測定方法學驗證結果項目驗證結果專屬性專屬性試驗結果證實，用強光照射、高溫、高濕、強酸強堿水解、雙氧水氧化的方法進行加速破壞，所采用的檢測方法能保證各條件下的降解產物與主成分很好的分離檢測限2ng（頭孢和稀泥，S/N≥3）溶出度檢查的溶出條件、定量方法等項目驗證結果線性和范圍線性方程A=-708+24654C，相關系數(shù)R=0.9995，范圍：50～250ug/mL溶液穩(wěn)定性供試品溶液在室溫條件下放置8h，相對穩(wěn)定耐受性色譜柱型號不同、柱溫、流動相組成、流速等有小的變動，測定方法依然有效表中所列項目是代表其實所做的遠遠不夠其他品種應綜合考慮輔料干擾已知雜質等第二十頁，共31頁。三、CTD式（DrugProduct，P）

制劑主要研究信息匯總表2.3.P.5.4批檢驗報告三個連續(xù)批次（101101、101102和101103）的檢驗報告書參見申報資料3.2.P.5.4（PageXX）。2.3.P.5.5雜質分析本品中的雜質主要來源于原料藥，雜質情況分析見表2-11，詳細信息參見申報資料3.2.P.5.5（PageXX）。表2-11雜質情況分析2.3.P.5.6質量標準制定依據(jù)質量標準制定依據(jù)參見申報資料3.2.P.5.6（PageXX）。雜質名稱雜質結構雜質來源雜質控制限度是否定入質量標準a——原料藥——懸而未決b——原料藥——懸而未決V——原料藥——懸而未決第二十一頁，共31頁。三、CTD式（DrugProduct，P）

制劑主要研究信息匯總表2.3.P.6對照品研究用對照品為自制對照品，標定方法如下：（a）TLC驗證用二氯甲烷/丙酮（9:1）、石油醚/丙酮（5:2）和正己烷/乙酸乙酯（1：1）三個展開系統(tǒng)，在GF254板上點樣展開，結果顯示除主斑點外無其他可見斑點。（b）HPLC檢測采用三種流動相——甲醇/水（60:40）、乙腈/0.1％磷酸水溶液（0→30min，20%→100%乙腈）和甲醇/0.1％磷酸水溶液（0→30min，40%→100%甲醇），檢測器為DAD，純度檢查結果表明，樣品含量按面積歸一法均大于99.0%。詳細研究信息參見申報資料3.2.P.6（Pagexx）

若用藥典對照提供來源批號第二十二頁，共31頁。三、CTD式（DrugProduct，P）

制劑主要研究信息匯總表2.3.P.7穩(wěn)定性2.3.P.7.1穩(wěn)定性總結（1）試驗樣品

表2-12試驗樣品

批號100501100502100503規(guī)格0.1g0.1g0.1g原料藥來源及批號本公司，100403本公司,100403本公司,100403生產日期201005082010051120100514生產地點中試車間中試車間中試車間批量2萬瓶2萬瓶2萬瓶內包裝管制抗生素玻璃瓶和丁基膠塞，影響因素試驗時去掉膠塞管制抗生素玻璃瓶和丁基膠塞管制抗生素玻璃瓶和丁基膠塞第二十三頁，共31頁。三、CTD式（DrugProduct，P）

制劑主要研究信息匯總表（2）研究內容表2-13常規(guī)穩(wěn)定性考察結果表2-14使用中產品穩(wěn)定性研究結果項目放置條件已完成的考察時間（計劃考察時間）影響因素試驗高溫試驗60℃0天、5天、10天（10天）高濕試驗25℃，RH90%±5%0天、5天、10天（10天）強光照射試驗4500lx±500lx0天、5天、10天（10天）加速試驗40±2℃、RH75±5%0月、1月、2月、3月、6月（6月）長期試驗25±2℃、RH60±10%0月、3月、6月、9月、12月（36月）項目放置條件考察時間考察項目分析方法及其驗證研究結果與0.9%氯化鈉配伍室溫8h溶液顏色與澄清度、有關物質、含量略穩(wěn)定與5%葡萄糖配伍室溫8h溶液顏色與澄清度、有關物質、含量略穩(wěn)定低溫試驗中間條件試驗多劑量包裝開啟后與用藥器具的相容性第二十四頁，共31頁。三、CTD式（DrugProduct，P）

制劑主要研究信息匯總表2.3.P.7.2上市后的穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案上市后的穩(wěn)定性承諾及穩(wěn)定性方案參見申報資料3.2.P.7.2（PageXX）?；谀壳暗姆€(wěn)定性研究結果，擬定包裝材料、貯藏條件和有效期見表2-15。

表2-15穩(wěn)定性研究結論

擬定內包材管制抗生素玻璃瓶、溴化丁基膠塞擬定貯藏條件密封，在涼暗干燥處保存擬定有效期暫定12個月對說明書中有關內容的提示配好的輸液應在8h內用完質量源于設計而非忽悠第二十五頁，共31頁。三、CTD式（DrugProduct，P）

制劑主要研究信息匯總表

2.3.P.7.3穩(wěn)定性數(shù)據(jù)穩(wěn)定性研究結果見表2-16，詳細信息參見申報資料3.2.P.7.2（PageXX）。表2-16穩(wěn)定性研究結果

考察項目方法及限度（要求）試驗結果性狀目視，應為白色結晶性粉末1、影響因素試驗考察10天，結果符合規(guī)定2、加速試驗考察期間，各時間點均符合規(guī)定3、長期試驗0~12月考察期間，各時間點均符合規(guī)定有關物質HPLC法，總雜質不得過2.0%1、影響因素試驗考察10天，在高溫、高濕、強光條件下呈增加趨勢，但各時間點仍符合規(guī)定2、加速試驗考察期間，各時間點均符合規(guī)定，總體呈現(xiàn)增加趨勢3、長期試驗0~12月考察期間，總雜質最大為1.2%，未顯示出明顯的變化趨勢含量HPLC法，≥95%（無水物計），標示量的90%~110%（平均裝量計）1、影響因素試驗考察10天，在高溫、高濕、強光條件下呈下降趨勢，但各時間點仍符合規(guī)定2、加速試驗考察期間，各時間點均符合規(guī)定，總體呈下降趨勢3、長期試驗0~12月考察期間，各時間點均符合規(guī)定第二十六頁，共31頁。四、CTD式（DrugProduct，P）

制劑藥學申報資料

3.2.P.1劑型及產品組成（1）本品為注射用無菌粉末，產品組成見表3-1。表3-1產品組成（2）無專用溶劑。（3）包裝材料及容器：管制抗生素玻璃瓶、溴化丁基膠塞和鋁塑組合蓋成分用量過量加入作用執(zhí)行標準頭孢和稀泥0.1g無活性成分注冊標準輔料————————工藝中使用到并最終去除的溶劑————————單劑量如有專用溶劑說明處方組成第二十七頁，共31頁。四、CTD式（DrugProduct，P）

制劑藥學申報資料

3.2.P.2產品開發(fā)3.2.P.2.1處方組成3.2.P.2.1.1原料藥本品系由頭孢和稀泥原料無菌分裝而成，制劑過程中沒有添加任何輔料，原料藥的手性或與制劑性能相關，相關研究資料略。3.2.P.2.1.2輔料無相關研究內容。3.2.P.2.2制劑研究3.2.P2.2.1處方開發(fā)過程本品為無菌分裝的粉末，故無相關研究內容。在分裝過程中，按100%投料，不存在過量投料的問題。輔料相容性，原料關鍵理化特性研究輔料種類用量選擇依據(jù)，注射劑當用注射用輔料，關注輔料的安全性1、處方研究開發(fā)過程和確定依據(jù)【文獻+研究+對照藥對比研究】2、開發(fā)階段處方主要變更、原因+驗證研究3、如過量投料，是否合理有無必要