粒缺伴發(fā)熱抗菌藥物應用

中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物應用發(fā)熱：腋溫單次≥38℃或≥37.7℃持續(xù)超過1小時（避免直腸檢查）常見感染部位：肺、上呼吸道、肛周、血流感染

流行病學不同感染部位致病菌譜不同肺感染：銅綠假單胞菌、嗜麥芽窄食單胞菌、黃曲霉、鮑曼不動桿菌血流感染：大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、表皮葡萄球菌、銅綠假單胞菌、白色念珠菌非發(fā)酵菌：在革蘭陰性菌中占26.7-37.7%包括：銅綠假單胞菌、不動桿菌屬、產堿桿菌、伯克霍爾德菌、黃桿菌、嗜麥芽窄食單胞菌危險評估的作用及發(fā)熱和中性粒細胞減少高危和低?；颊叩淖R別應對有發(fā)熱表現者進行嚴重感染并發(fā)癥的危險評估（A-Ⅱ）。危險評估可確定經驗性抗菌治療類型（口服或靜脈給藥）、治療場所（住院或門診）和抗菌治療療程（A-Ⅱ）大多數專家把有預期較長（時間＞7天）及嚴重中性粒細胞減少（接受細胞毒性化療后ANC≤100細胞/mm3）和/或明顯的內科合并病，包括低血壓、肺炎、新發(fā)腹痛，或神經系統變化者認定為高?；颊摺＿@類患者應首選入院接受經驗性治療（A-Ⅱ）低?；颊?，包括預期較短（時間≤7天）的中性粒細胞減少，或無及少有合并病者，適合口服經驗性治療（A-Ⅱ）正式的危險分類可使用MASCC評分系統（B-Ⅰ）ⅰ.高危患者MASCC評分＜21（B-Ⅰ）。所有按MASCC評分或臨床標準確定為高危的患者，如果還未住院，應首選入院接受經驗性抗菌治療（B-Ⅰ）ⅱ.低?；颊進ASCC評分≥21（B-Ⅰ）?？诜?或門診經驗性抗菌治療適用于仔細選擇的低危患者（B-Ⅰ）初次評估期間應做的特殊檢查和培養(yǎng)實驗室檢查應包括含有白細胞分類和血小板數量的CBC計數；血漿肌酐和尿素氮水平測定；電解質、肝臟轉氨酶和總膽紅素測定（A-Ⅲ）推薦至少行兩套血培養(yǎng)檢查，如果存在CVC，一套采集自存在CVC的管腔，另一套同時采集自外周靜脈區(qū)；如果無CVC，應送檢不同靜脈穿刺處的兩套血培養(yǎng)檢查（A-Ⅲ）。對于體重＜40kg的患者，血培養(yǎng)量應限制在＜1%總血量（通常約為70mL/kg）（C-Ⅲ）如有臨床指征，應取得來自其他可疑感染部位的培養(yǎng)標本（A-Ⅲ）胸片檢查適合于有呼吸道癥狀或體征的患者（A-Ⅲ）如果經驗性抗菌治療后發(fā)熱仍持續(xù)，那么可以每間隔2天進行1次兩套血培養(yǎng)檢查（經導管或外周)。此外，除非患者病情發(fā)生變化，大多數專家不建議對持續(xù)發(fā)熱連續(xù)每日進行血培養(yǎng)檢查。應用經驗性抗菌治療開始退熱后，對任何反復發(fā)熱都應按可能新發(fā)感染進行血培養(yǎng)評估。便、尿、腦脊液、皮膚、呼吸道（痰、支氣管肺泡灌洗液、鼻腔沖洗）適合中性粒細胞減少發(fā)熱患者的經驗性抗菌治療及其治療場所高?；颊咝枰≡红o脈應用經驗性抗菌治療；推薦單用抗假單胞菌β內酰胺類，例如頭孢吡肟，碳青霉烯類（美羅培南或亞胺培南-西司他?。?，或哌拉西林-三唑巴坦治療（A-Ⅰ）。也可在初始方案基礎上聯合使用其他抗菌藥物（氨基糖苷類、氟喹諾酮類、和/或萬古霉素）用作有并發(fā)癥（例如低血壓和肺炎）、疑有或確診為抗菌素耐藥時的治療藥物（B-Ⅲ）不推薦萬古霉素（或其他抗需氧革蘭氏陽性球菌活性藥物）作為發(fā)熱和中性粒細胞減少時標準初始抗菌藥物的一部分（A-Ⅰ）。有特定臨床指征，包括疑為導管相關感染、皮膚和軟組織感染、肺炎、或血液動力學不穩(wěn)定時，應考慮應用這些藥物對于有下列抗菌素耐藥微生物感染危險的患者，尤其是患者病情不穩(wěn)定或血培養(yǎng)結果陽性疑為耐藥細菌感染時，可以考慮修改初始的經驗性治療（B-Ⅲ）。這些耐藥微生物包括MRSA、VRE、產生ESBL的革蘭氏陰性細菌和產生碳青霉烯酶，包括KPC在內的微生物。危險因素包括以前發(fā)生過感染或有微生物定植及在流行高發(fā)醫(yī)院接受過治療大多數青霉素過敏患者可耐受頭孢菌素類，但有速發(fā)型超敏反應史者（例如蕁麻疹和支氣管痙攣）應予以聯合用藥，例如環(huán)丙沙星聯合克林霉素，或氨曲南聯合萬古霉素，且應避免應用β-內酰胺類和碳青霉烯類（A-Ⅲ）應對有新發(fā)癥狀或體征提示為感染的無發(fā)熱中性粒細胞減少患者進行評估，并將其按高?；颊哂枰詫Υ˙-Ⅲ）低?；颊邞走x在門診或住院處接受口服或靜脈經驗性抗菌治療；如果符合特定的臨床標準，可將其改為門診口服或靜脈治療（A-Ⅰ）。ⅰ.口服經驗性治療推薦環(huán)丙沙星聯合阿莫西林-克拉維酸（A-Ⅰ）。其他口服藥物，包括左氧氟沙星，或單用環(huán)丙沙星，或環(huán)丙沙星聯合克林霉素研究較少，但經常使用（B-Ⅲ）。ⅱ.接受氟喹諾酮預防的患者不應再使用氟喹諾酮類藥物進行口服經驗性治療（A-Ⅲ）。iii.有持續(xù)性發(fā)熱或感染惡化的癥狀體征者需再次住院或延長住院時間（A-Ⅲ）高危覆蓋銅綠假單胞菌藥物在很大程度上是發(fā)熱和中性粒細胞減少的推薦抗菌治療選擇，因為與這一感染有關的死亡率尤其高，覆蓋銅綠假單胞菌仍是當下初始經驗性抗菌治療的重要組成部分高?；颊咝枰≡褐委?，靜脈應用覆蓋銅綠假單胞菌和其他嚴重革蘭氏陰性病原菌的廣譜抗菌素治療一項薈萃分析發(fā)現，β內酰胺類單藥治療明顯優(yōu)于β內酰胺類聯合氨基糖苷類之處在于，前者少有不良事件及并發(fā)癥較少，不過二者的生存率類似。許多中心發(fā)現，頭孢他啶不再是用于發(fā)熱和中性粒細胞減少的可靠經驗性單藥治療，因為其抗革蘭氏陰性微生物的能力降低，并且抗多種革蘭氏陽性病原菌，例如鏈球菌的活性較差。氨基糖苷類單藥不應用于中性粒細胞減少期間的經驗性覆蓋或菌血癥治療，因為微生物對這類藥物可很快發(fā)生耐藥。頭孢吡肟仍舊是用于發(fā)熱性中性粒細胞減少經驗性覆蓋的適合單藥治療產生KPCs的微生物對所有β內酰胺類抗菌素耐藥，可能需要多黏菌素或替加環(huán)素治療由可能對β內酰胺類和氟喹諾酮類耐藥的草綠色鏈球菌引起的菌血癥，可能會導致休克和成人呼吸窘迫綜合征。胃腸道黏膜炎、使用頭孢他啶、預防性應用環(huán)丙沙星或左氧氟沙星是中性粒細胞減少期間發(fā)生嚴重草綠色鏈球菌菌血癥的重要危險因素。10%－25%的草綠色鏈球菌有可能對青霉素耐藥，多組鏈球菌對氟喹諾酮類藥物的敏感性降低。早期應用萬古霉素治療似乎可減少死亡率環(huán)丙沙星單藥治療不是發(fā)熱性中性粒細胞減少患者的適當治療，因為其抗革蘭氏陽性微生物，尤其是草綠色鏈球菌的活性較差。但是，聯合萬古霉素或克林霉素是β內酰胺類過敏患者的一種適合替代低危經驗性聯合口服環(huán)丙沙星和阿莫西林-克拉維酸治療的低危患者預后與靜脈應用抗菌素治療的患者相當環(huán)丙沙星不應單獨給藥，因為其對革蘭氏陽性微生物的覆蓋較差。左氧氟沙星有較強的抗革蘭氏陽性微生物活性，但其抗銅綠假單胞菌活性較環(huán)丙沙星差，這使其成為低危患者口服經驗性治療的潛在、有吸引力的藥物左氧氟沙星每日500mg的抗銅綠假單胞菌活性可能不足，但每日750mg應該足夠，因為此時達到的抗菌藥物濃度較高。目前，尚無充分的資料支持左氧氟沙星或其他氟喹諾酮類單藥治療對患者行氟喹諾酮類預防后，應嚴格排除以后應用此藥進行初始經驗性治療；這類患者在中性粒細胞減少期間如有發(fā)熱，應接受β內酰胺類藥物治療發(fā)熱和中性粒細胞減少期間更換抗菌藥物的時機及更換方法推薦

更改初始抗菌治療方案應在臨床和微生物學資料指導下進行（A-Ⅱ）。極少需要對病情穩(wěn)定但有無法解釋的持續(xù)發(fā)熱患者進行初始抗菌藥物的經驗性更換。如果發(fā)現感染，則應相應地調整抗菌藥物（A-Ⅰ）。已證實的臨床和/或微生物感染應接受適合于感染部位和對所分離出的微生物敏感的抗菌藥物治療（A-Ⅰ）。如果首先應用萬古霉素或其他覆蓋革蘭氏陽性微生物的抗菌藥物，那么在未發(fā)現革蘭氏陽性微生物感染證據時應予給藥2天后停用（A-Ⅱ）。中性粒細胞減少性發(fā)熱患者初始應用標準劑量的抗菌藥物治療后血液動力學仍不穩(wěn)定者，應使用抗菌譜廣，包括覆蓋耐藥革蘭氏陰性、革蘭氏陽性和厭氧細菌及真菌在內的抗菌藥物（A-Ⅲ）。初始靜脈或口服應用抗菌素治療的低危住院患者，在病情穩(wěn)定的情況下，可以簡化其治療方法（A-Ⅰ）。iii.如果患者病情穩(wěn)定且胃腸道吸收良好，可以將抗菌藥物由靜脈應用改為口服用藥（A-Ⅰ）。ⅳ.只要確保每天有適當的隨訪時間，符合低危標準的適合住院患者可轉為門診靜脈或口服抗菌素治療（B-Ⅲ）。如果發(fā)熱持續(xù)或于門診治療48小時后再發(fā)，建議再次住院，按高?；颊哌M行治療（A-Ⅲ）。對有持續(xù)性發(fā)熱、接受4－7天廣譜抗菌素治療且未找到感染源的高?；颊?，應考慮經驗性抗真菌覆蓋（A-Ⅱ）。隨著經驗性抗菌素的使用，造血系統惡性腫瘤患者，包括HSCT患者的退熱中位時間大約為5天，而對于有實體瘤的低?；颊撸渫藷岬闹形粫r間為2天對于反復或持續(xù)性發(fā)熱患者，也應考慮到非感染源的可能，例如藥物相關性發(fā)熱、血栓性靜脈炎、潛在的腫瘤自身、或大血腫的血液吸收。在許多情形下，找不到持續(xù)性發(fā)熱的來源，但當ANC增至500細胞/mm3時，患者會自行退熱有持續(xù)性發(fā)熱但無明顯來源的血液動力學不穩(wěn)定性中性粒細胞減少患者，應將其抗菌方案擴展至確保能足夠覆蓋耐藥性革蘭氏陰性和革蘭氏陽性微生物以及厭氧菌。這可通過將初始用頭孢菌素改為一種抗銅綠假單胞菌的碳青霉烯類，例如亞胺培南或美羅培南，也可以立即加用一種氨基糖苷類、環(huán)丙沙星或氨曲南和萬古霉素來實現病情穩(wěn)定患者僅有持續(xù)性發(fā)熱極少提示需要改換抗菌治療用藥。盡管應用經驗性抗菌治療，但反復或持續(xù)發(fā)熱＞3天，應立即進行全面的檢查，包括一套新的血培養(yǎng)檢查和按癥狀提示進行的其他診斷性檢查，以查找感染源應用廣譜抗菌素治療4－7天后仍有持續(xù)或反復發(fā)熱的高?；颊吆皖A期中性粒細胞減少持續(xù)＞10天的患者適合于加用經驗性抗霉菌治療確診感染時中性粒細胞減少患者的革蘭氏陰性菌血行感染開始治療時可首選β內酰胺類或碳青霉烯類聯合氨基糖苷類或氟喹諾酮類，以針對可能的多藥耐藥病原菌提供最初的廣譜覆蓋一旦患者病情穩(wěn)定并已知體外藥敏感結果，抗菌素治療可減為β內酰胺類單藥治療，這對于中性粒細胞減少期間的大多數單純性菌血癥來講足夠中性粒細胞減少患者的肺炎按醫(yī)源性感染。免疫抑制患者和已住院患者，或在之前90天內接受抗生素者，應被認作有多藥耐藥病原菌所致肺炎高危人群。推薦初始廣譜β內酰胺類或碳青霉烯類聯合氨基糖苷類或抗銅綠假單胞菌的氟喹諾酮類治療。嚴重時加用萬古霉素或利奈唑胺由于中性粒細胞減少性腸炎主要由厭氧菌和革蘭氏陰性微生物所引起，單用哌拉西林-他唑巴坦或一種碳青霉烯類，或一種抗銅綠假單胞菌頭孢菌素聯合甲硝唑是適當的抗生素治療。常規(guī)加用萬古霉素或一種抗真菌藥物的證據較少對于有革蘭氏陽性血液分離株或皮膚和軟組織感染患者，推薦在治療方案中早期加入萬古霉素（或利奈唑胺，或達托霉素）經驗性抗菌治療療程對于有臨床或微生物學感染證據的患者，療程取決于特定的微生物和感染部位；適當的抗菌藥物應持續(xù)用于至少整個中性粒細胞減少期間（直至ANC≥500細胞/mm3），如臨床需要，用藥時間可再延長（B-Ⅲ）對無法解釋的發(fā)熱患者，建議初始治療持續(xù)至骨髓有明顯的恢復跡象；一般終點是ANC增加超過500細胞/mm3（B-Ⅱ）如果適當的療程已經結束、已證實感染的所有癥狀和體征消失、仍舊有中性粒細胞減少的患者，可以再次口服氟喹諾酮類預防性用藥直至骨髓恢復（C-Ⅲ）對于已確診的感染，大多數細菌性血行感染、軟組織感染和肺炎，需要10－14天的適當抗生素治療。因此抗生素治療可用至發(fā)熱和中性粒細胞減少消失之后。一旦發(fā)熱消失，抗菌譜應適當縮窄至針對性地治療確定感染復雜、持續(xù)性骨髓抑制且未發(fā)現感染源的患者應繼續(xù)應用抗生素治療直至出現骨髓恢復的證據。一些專家贊成無法解釋原因的發(fā)熱患者持續(xù)無發(fā)熱4－5天時可將經驗性抗生素改換為氟喹諾酮類預防用于余下的中性粒細胞減少階段抗菌藥物預防給藥的時機及用藥種類對預期持續(xù)時間較長及嚴重的中性粒細胞減少（ANC≤100細胞/mm3超過7天）高?；颊?，考慮氟喹諾酮類預防性用藥（B-Ⅰ）。對左氧氟沙星和環(huán)丙沙星的評估最為全面，認為二者近乎等效，但左氧氟沙星更多地用于口腔黏膜炎相關的侵襲性草綠色鏈球菌感染危險增加的情形。推薦制訂革蘭氏陰性桿菌氟喹諾酮耐藥進展的監(jiān)測對策（A-Ⅱ）通常不推薦氟喹諾酮預防性用藥中加用抗革蘭氏陽性菌活性藥物（A-Ⅰ）對于預期中性粒細胞減少＜7天的低?；颊撸煌扑]預防性抗菌用藥（A-Ⅲ）在中性粒細胞減少初期的無發(fā)熱階段，接受預防性抗生素患者的發(fā)熱次數和一些確診感染的發(fā)生率都在下降。其中關于氟喹諾酮類預防的證據最強。然而試驗還未證明與抗生素預防有關的生存優(yōu)勢，考慮到可促進有關抗生素耐藥性細菌和真菌的過度生長、以及藥物相關副作用經驗性或先發(fā)性應用抗真菌治療的作用及抗真菌用藥種類對于應用抗菌素4－7天后仍有持續(xù)性或反復發(fā)熱的患者，以及中性粒細胞減少總時間預期＞7天者，應考慮經驗性抗真菌治療及進行侵襲性真菌感染的調查（A-Ⅰ）。對于已經接受預防性抗真菌用藥的患者，現有資料不足以推薦特別的經驗性抗真菌藥物，但可以考慮換用另外一種不同種類的抗真菌藥物靜脈給藥（B-Ⅲ）對于高危中性粒細胞減少的亞組患者，可先發(fā)性應用抗真菌治療來替代經驗性抗真菌治療。應用廣譜抗菌素治療4－7天后仍發(fā)熱但病情穩(wěn)定，無真菌感染的臨床或胸部、鼻竇CT征象，有侵襲性真菌感染血清學檢測結果陰性證據，且還未從身體任一部位檢出真菌（例如念珠菌和曲霉菌）的患者，可以停用抗真菌藥物（B-Ⅱ）。如果發(fā)現可能有侵襲性真菌感染的這些征象時，應考慮應用抗真菌治療低?；颊叩那忠u性真菌感染發(fā)生危險低，因此不推薦常規(guī)應用經驗性抗真菌治療（A-Ⅲ）“經驗性”抗真菌治療是指在第一次出現真菌感染的可能臨床證據（通常表現為經驗性抗菌素治療4天或之后發(fā)生持續(xù)性或反復性發(fā)熱）時開始應用抗真菌藥物?！跋劝l(fā)性”抗真菌治療是指對其他檢查（例如血清學檢測結果或胸部CT檢查）提示有侵襲性真菌感染的患者采用更有針對性、相對窄譜的治療侵襲性霉菌感染，包括曲霉菌?。ㄗ畛Ｒ姷那忠u性霉菌感染）、接合菌病和鐮刀菌病，幾乎總是發(fā)生于持續(xù)時間超過10－15天的嚴重中性粒細胞減少（≤100細胞/mm3）高?；颊咧?，發(fā)熱可能是唯一征象初步診斷時，胸部CT上的大結節(jié)（有或無暈征）是與侵襲性曲霉菌有關的最典型發(fā)現，在中性粒細胞減少期明顯。暈征代表水腫或結節(jié)周圍的血流。其他的后期表現包括周圍多發(fā)的結節(jié)狀、楔狀或空洞性病變。空氣新月征不敏感，如果有的話，一般出現較遲。在發(fā)現暈征的基礎上開始針對曲霉菌的先發(fā)性抗真菌治療與生存明顯改善有關血液透析、溶血、血液混濁、高脂血癥、黃疸、使用血液制品，包括免疫球蛋白和白蛋白、菌血癥和標本接觸紗布，都可混淆對檢測G和GM結果的解釋G試驗：念珠菌屬、曲霉菌屬、肺孢菌屬和鐮刀菌屬（但不包括接合菌屬或隱球菌屬）GM試驗：僅曲霉，可因同時聯合應用β內酰胺/β內酰胺酶藥物，例如哌拉西林-他唑巴坦（假陽性）或抗霉菌性抗真菌藥物（假陰性）而受到干擾預防性抗真菌用藥的給藥時機及用藥種類

推薦抗念珠菌感染預防給藥推薦用于侵襲性念珠菌感染危險高的患者人群，例如HSCT受者、因急性白血病接受密集緩解-誘導或解救誘導化療患者（A-Ⅰ）。氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、米卡芬凈和卡泊芬凈都是可選用藥對于≥13歲、正接受密集化療、不預防用藥侵襲性曲霉菌感染發(fā)生危險高的AML/MDS選定患者，應考慮使用泊沙康唑作為抗侵襲性曲霉菌感染的預防用藥（B-Ⅰ）移植前異體或自體移植受者抗曲霉菌感染預防用藥的有效性還未被證明。然而，對于以前發(fā)生過侵襲性曲霉菌感染（A-Ⅲ），預期中性粒細胞減少持續(xù)至少2周（C-Ⅲ），或就在HSCT前有較長時間的中性粒細胞減少（C-Ⅲ）患者，推薦應用抗霉菌活性藥物預防性抗真菌用藥不推薦用于預期中性粒細胞減少＜7天的患者（A-Ⅲ）造血生長因子（G-CSF或GM-CSF）在發(fā)熱和中性粒細胞減少治療中的作用應考慮對發(fā)熱和中性粒細胞減少預期危險≥20%的患者預防性使用粒細胞集落刺激因子（CSFs）（A-Ⅱ）CSFs一般不推薦用于確診的發(fā)熱和中性粒細胞減少治療（B-Ⅱ）不推薦髓系CSFs作為治療確診發(fā)熱和中性粒細胞減少時抗生素治療的輔助療法，尚無研究證實與治療性CSFs有關的生存獲益中性粒細胞減少患者導管相關感染的診斷及治療對同時取自CVC和靜脈的標本所進行定量血培養(yǎng)的DTP＞120分鐘提示有CLABSI（A-Ⅱ）對于由金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、真