風(fēng)濕病與發(fā)熱待查

風(fēng)濕病與發(fā)熱待查第1頁/共90頁發(fā)熱待查指發(fā)熱持續(xù)2～3周以上，體溫超過38.5℃，經(jīng)完整的病史詢問、體格檢查以及常規(guī)的實驗室檢查暫時不能明確診斷者。PetersdorfRG,beessonPB.Feverofunexplainedorigin:reporton100cases.

Medicine1961;40:1–30.第2頁/共90頁第3頁/共90頁發(fā)熱待查風(fēng)濕病在治療過程中的FUO問題第4頁/共90頁infection(36%)malignancy(19%)collagenvasculardiseases(19%),miscellaneousothercauses(19%),suchasdrugfever.Nocausewasdetermined(7%)PetersdorfRG,beessonPB１９６１.第5頁/共90頁2003年FUO

ArchInternMed2003;163:545第6頁/共90頁2013年FUOreviewNEJM第7頁/共90頁盡管CT、MRI、PCR、免疫/血清學(xué)的診斷方法的極大的提高：但臨床上不能明確原因的FUO在60年間沒有下降反而上升：1961年：7%

.（Medicine1961;40:1–30.）2003年：1/3（ArchInternMed2003;163:1033）2007年：51%（Medicine2007;86:26-38)第8頁/共90頁第9頁/共90頁第10頁/共90頁第11頁/共90頁FUO的診斷思路第12頁/共90頁acomprehensivehistory.Particularattentionshouldbegiventooccupation,thedwellingenvironment,recenttravel,exposuretopetsandotheranimals,andrecentcontactwithpersonsexhibit-ingsimilarsymptoms.Physicalexaminationshouldbepaidtotheskin,mucousmembranes,andlymphaticsystemandabnormalitiesasacardiacmurmur,abdominalmasses,ororganomegaly.Thephysician’schoiceofimagingshouldbeguidedbyfindingsfromathoroughhistoryandphysicalexamination.第13頁/共90頁新的診斷技術(shù)：1：PET-CT2：基因診斷技術(shù)第14頁/共90頁第15頁/共90頁第16頁/共90頁第17頁/共90頁基因診斷技術(shù)第18頁/共90頁在非感染性炎癥性疾病中，除了風(fēng)濕性疾病外，近年來發(fā)現(xiàn)其他一些周期性發(fā)熱伴腹痛和關(guān)節(jié)痛癥狀的綜合征，其中大部分具有遺傳性，它們的共同特點是：①復(fù)發(fā)性和周期性發(fā)熱；②發(fā)熱持續(xù)時間大多相同，少則2—8d，多則2—4周；③多系統(tǒng)炎癥(滑膜、漿膜及眼、皮膚等炎癥表現(xiàn))；④自限性；⑤急性期反應(yīng)物顯著升高，但始終查不到感染性病原體，亦無法查到任何自身免疫疾病的特征；⑥在無癥狀間歇期患者可完全正常。遺傳性周期性發(fā)熱綜合征第19頁/共90頁AMYSTERIOUSCASERenjiHospitalRheumatologyDepartment2012第20頁/共90頁HistoryofPresentIllness-at7yearold

At7yearsold(1999)shecomplainedaboutheadacheforthefirsttime.AtthatmomentPErevealeddiffuserush(allergic?)andsubmandibularlymphnodes.ShereceivedforthefirstrimeCSTtreatment(10mgbid)witharapidresponse(noheadache,norushexcepttheface)第21頁/共90頁HistoryofPresentIllness–9yearoldBetween7yearoldand9yearsoldwedon’thaveclearinformationsabouthertreatmentorclinicalstatusAt9yearsold(Jun2001)wasadmittedforthefirsttimeatRenjiHospitalwithfeverandreappearanceofrush

andheadacheLabexam:ESR(46mm/h)CRP(40mg/dl)leucocitosis(WBC=14.6X109/L)withnormaldifferentialcountliverenzyme(SGOT)113UI/LCH50(116U/ML)ANA,ENA–negativeIgE-normalAttemptedDiagnostic:UndifferentiatedRheumaticDiseaseRecommendedtreatment:Dexamethasonepills0/75mgbid,thenPDN 10mg/dayevery2daysHCQ1tb/dayanti-allergic第22頁/共90頁

PresentIllness(Jan2012)-

at20yearoldAt20yearoldshewasadmittedforthefirsttimeinRheumatologydepartmentRenjiHopitalwiththesameongoingcomplaints:headache(nonspecificsite,sometimesfrontalorparietal,appearingatmidnight,lastingvariableperiodoftime1hourto1day)

bilateraldecreaselossofhearingdifuserushrightanklepainmialgiaontrapezmusclesleeplessnessPEslimconstitutionalyounggirl,obviouslyindistress,mostprobablyrelatedwithhercontinuousheadachedifficulttoobtaininformationsduetohearingimpairmentafebrile(butsweatingalot),normal,regularpulse,normalheartandrespiratoryrate,bordelineHTA(140/73mmHg)skin:facialacne,diffusemildelevatedrush(face,thorax,abdomen,limbs),sometimesitching

bilateralaxilarlymphnodes(tenderless,mobile,small)Rightankle:painful,butnosweelenrestofthePEexam–unremarkable第23頁/共90頁PatientNormalcontral-2Normalcontral-1Refsequences621607596PatientNorm-1Thepatientisaheterozygote(A/G)thatmayexplaintheclinicalmanifestationsoflateonsetandlowerinflammationactivationcondition.Ourcase第24頁/共90頁NucleotideMutation：G907AAminoAcidChange：D303NNumbersrepresentthebaselocationinthecDNAsequences,wherebase1isthefirstbaseofthesecondATGcodon.Sequencingresultsofexon3oftheCIAS1第25頁/共90頁CAPS(Cryopyrin–AssociatedPeriodicSyndrom)

FinalDiagnosisCAPSaremembersofagrowingfamilyofautoinflamatorydiseases,whichareoriginallyrefferedtoasHereditaryPeriodicFeverSyndromes.CAPSmanifestwithrashes,fevers,jointpain,andotherinflammatorysymptoms.Thesesymptomsoftenoccurafterexposuretocoldordampairoradropintemperature,butsymptomsmayalsoshowupfornoclearreasonCAPSdiseasesareassociatedwithmutationsormisspellingsintheCold-InducedAutoinflammatorySyndrome1(CIAS1)gene,alsoknownastheNLRP3,NALP3orPYPAF1gene.CIAS1encodescryopyrin,whichbelongstoanemergingfamilyofdangersensors,calledNLRs(NOD-likereceptors).第26頁/共90頁常見原因一、感染性疾病結(jié)核-注意肺外結(jié)核感染性心內(nèi)膜炎；少見部位的感染真菌感染病毒，最常見的是巨細(xì)胞病毒,25%患者發(fā)熱超過3周。其次是EB病毒。近幾年來HIV感染發(fā)病率明顯升高。寄生蟲感染寵物二、血液病溶血性貧血；惡性組織細(xì)胞增生癥；反應(yīng)性噬血細(xì)胞綜合征；淋巴瘤；急性非淋巴細(xì)胞白血?。皇人崃＜?xì)胞增多癥；骨髓壞死第27頁/共90頁三、惡性腫瘤四、結(jié)締組織病五、內(nèi)分泌疾病甲亢；下丘腦綜合征；嗜鉻細(xì)胞瘤六、中樞性發(fā)熱－腫瘤轉(zhuǎn)移、七、功能性低熱第28頁/共90頁第29頁/共90頁發(fā)熱待查風(fēng)濕病在治療過程中的FUO問題第30頁/共90頁病程1-10年前患者女性，25歲發(fā)熱關(guān)節(jié)痛反復(fù)顏面部浮腫面部蝶形紅斑第31頁/共90頁檢查結(jié)果WBC,Hb,Plt均減少蛋白尿，5g/24h心包積液ESR增高IgG增高補(bǔ)體下降A(chǔ)NA(+),anti-DsDNA>100IU/ml第32頁/共90頁ＳＬＥ；ＬＮ強(qiáng)的松60mg/d治療，環(huán)磷酰胺0.8g/月尿蛋白減少，強(qiáng)的松逐漸減量至5mg/d維持第33頁/共90頁新的問題？2001年底出現(xiàn)發(fā)熱、脫發(fā)及胸腔積液，予強(qiáng)的松40mg/d，癥狀控制后漸減量至20mg/d，又出現(xiàn)發(fā)熱。約每4-5個月發(fā)熱一次。2003年6月因再次發(fā)熱，最高體溫39.70C，無寒顫，無咳嗽、咳痰、咯血等，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院住院治療，查胸片示左側(cè)胸水，血常規(guī)白細(xì)胞2.2×109/L，血色素78g/L，血小板202×109/L，多次血培養(yǎng)（-），用多種抗生素治療無效后，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院考慮狼瘡活動，給予甲基強(qiáng)的松龍40mg/d(4天)，仍發(fā)熱，甲基強(qiáng)的松龍增至80mg/d（4天），120mg/d(2天)，每日仍發(fā)熱，為求進(jìn)一步診治于2003年8月6日收住我科。第34頁/共90頁如何考慮？疾病活動感染腫瘤第35頁/共90頁進(jìn)一步的檢查肺部CT示雙側(cè)胸腔積液，左下肺見斑片狀密度增高影，縱膈內(nèi)未見明顯腫大淋巴結(jié)第36頁/共90頁胸水常規(guī)示淡紅色，混濁，李氏試驗(+)，紅細(xì)胞30000×106/L，白細(xì)胞196×106/L，多核20%，單核80%，胸水細(xì)菌培養(yǎng)(-)，涂片找抗酸桿菌(-)，脫落細(xì)胞檢查未找到腫瘤細(xì)胞；第37頁/共90頁腹部B超示左側(cè)腹部腸壁增厚，最厚處約7mm，上下范圍為88mm，未見明顯彩色血流；腹部CT平掃示右下腹局段性腸管增厚，管腔狹窄，管壁呈彈簧狀；腫瘤代謝顯像(PET)示右中腹近橢圓形片狀高度異常濃聚影，不除外惡性占位或慢性炎癥可能；腸鏡示結(jié)腸粘膜普遍變白，橫結(jié)腸近端見一潰瘍及結(jié)節(jié)樣隆起，升結(jié)腸見息肉樣隆起，腸腔明顯狹窄，并見潰瘍，隆起處粘膜光整質(zhì)軟，提示結(jié)腸潰瘍隆起病變，性質(zhì)待定；腸鏡病理示升結(jié)腸潰瘍處（5塊）潰瘍邊緣粘膜中重度慢性炎癥伴輕度活動性粘膜潰破，粘膜下層見多個類上皮細(xì)胞肉芽腫結(jié)節(jié)，粘膜層有組織細(xì)胞集簇；盆腔B超示盆腔積液，婦科檢查無異常。第38頁/共90頁第39頁/共90頁腦脊液檢查：常規(guī)示無色、清，潘氏試驗(-)，紅細(xì)胞2×106/L，白細(xì)胞(-)，氯化物134mmol/L,糖2.6mmol/L,蛋白0.24g/L,同步血糖6mmol/L,找新型隱球菌(-)，細(xì)菌培養(yǎng)(-)，涂片找抗酸桿菌(-)，未見異常腫瘤細(xì)胞；頭顱MRI示腦內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)樣異常信號影；第40頁/共90頁第41頁/共90頁診斷？神經(jīng)科放射科消化科神經(jīng)外科1月后復(fù)查腸鏡和頭MRI第42頁/共90頁一月后頭MRI：無明顯變化腸鏡：示炎癥性腸病病理示升結(jié)腸潰瘍（5塊）示結(jié)腸粘膜層和粘膜下層見多個類上皮肉芽腫結(jié)節(jié)，其中一個肉芽腫伴有干酪壞死，未見郎罕氏巨細(xì)胞，以上所見提示腸結(jié)核；胸水培養(yǎng)（6周前）示結(jié)核桿菌培養(yǎng)陽性。第43頁/共90頁診斷SLE腦、肺和腸道多部位結(jié)核第44頁/共90頁治療抗癆治療激素減量第45頁/共90頁10月后又出現(xiàn)低熱和右下腹疼痛抗菌素有效但反復(fù)發(fā)作第46頁/共90頁如何處理？CT：右下腹包塊鋇劑灌腸示：回盲部狹窄第47頁/共90頁？？外科剖腹探查約5X7大小的包塊。剖開包塊可見包裹性的小膿泡病理示：化膿性感染和機(jī)化診斷為：慢性化膿性闌尾炎第48頁/共90頁感染-是SLE最主要的死亡因素第49頁/共90頁SLE易于感染的因素SLE患者本身易于感染

60余年前（無激素和抗生素年代）40%的SLE死于感染，與現(xiàn)今的死亡率相仿

KlempererP,etal:Pathologyofdisseminatedlupuserythematosus.ArchPatho132:569-631,1941第50頁/共90頁易于感染的原因免疫功能紊亂Monocyte吞噬能力↓TNFa↓FcR被封閉，受體抗體PMNnumber↓andfunction↓CD4+Tcells,number↓andfunction↓CD8+Tcellcytolyticactivity↓免疫抑制治療（激素、細(xì)胞毒和生物制劑）第51頁/共90頁SLE感染分析SLE發(fā)熱的分析（02-07年）結(jié)核感染的部位分析SLE患者CNS感染第52頁/共90頁2002年1月至2007年5月，SLE住院患者共1949人發(fā)熱的定義：持續(xù)3d以上口溫>37.5℃。排除手術(shù)后應(yīng)激性發(fā)熱（≤38.0℃，＜3d）、輸血反應(yīng)或輸液反應(yīng)引起的發(fā)熱

第53頁/共90頁SLE發(fā)熱的病因分類（1）SLE活動性發(fā)熱：①在經(jīng)過細(xì)致查體、實驗室檢查及影像學(xué)檢查后排除感染者②除發(fā)熱外還有SLE疾病活動的典型臨床表現(xiàn)③加大激素或免疫抑制劑劑量后，發(fā)熱可緩解，隨訪觀察2周內(nèi)無感染的依據(jù)。（2）感染性發(fā)熱：①具有某一感染的特異性癥狀和體征②由該感染引起的發(fā)熱、癥狀及體征在對癥抗感染治療和/或降低激素和免疫抑制劑劑量后可緩解③在停用免疫抑制劑或當(dāng)激素劑量明顯下調(diào)后，患者無疾病活動跡象。各種病原體的確診依據(jù)包括：①細(xì)菌、真菌：根據(jù)血、尿、糞、痰、腦脊液以及分泌物、胸腹水、漿膜滑膜液涂片或病原體培養(yǎng)或乳膠凝集試驗結(jié)果，本研究不包含指/趾甲真菌感染②EB病毒、巨細(xì)胞病毒、支原體：根據(jù)血清病原學(xué)抗體檢測結(jié)果③單純皰疹及帶狀皰疹病毒：根據(jù)臨床表現(xiàn)及典型皮疹綜合判斷。（3）腫瘤性發(fā)熱：有明確的腫瘤組織病理學(xué)依據(jù)。（4）活動合并感染發(fā)熱：具有某一感染的特異性癥狀和體征，能找到病原學(xué)依據(jù)，同時又有SLE疾病活動的典型臨床表現(xiàn)，予以抗生素并增加激素劑量后，患者體溫、癥狀、體征緩解。第54頁/共90頁感染265例（54.4%）疾病活動206例（42.3%）活動合并感染8例（1.6%）腫瘤4例（0.8%）（肺腺癌3例、淋巴瘤1例）其他4例（0.8%）（藥物性肝損2例、嗜血綜合征1例、胰腺炎1例）。第55頁/共90頁Thesitesofinfectiontherespiratorytract(62.6%)urinary(8.6%)skinandmucosa(8.3%)centralnervoussystem(5.9%)gastrointestinaltract(5.9%)sepsis(4.6%)musculoskeletal(2.2%)peritoneum(1.6%)andlymphnodes(0.3%)第56頁/共90頁表1.230例次SLE感染性發(fā)熱患者的感染部位及病原體部位總數(shù)（例次）病原體名稱（例次）呼吸道141結(jié)核分枝桿菌（14），金黃色葡萄球菌（14），鮑曼不動桿菌（13），肺炎克雷伯菌（7），糞鏈球菌（7），嗜麥芽窄食單胞菌（6），洛菲不動桿菌（6），乙型溶血性鏈球菌（4），陰溝桿菌（4），綠膿桿菌（4），大腸桿菌（4），副流感嗜血桿菌（3），表面葡萄球菌（2），溶血葡萄球菌（2），熒光假單胞菌（2），糞腸球菌（2），鼠傷寒桿菌（2），鼻硬結(jié)克雷伯菌（1），惡臭假單胞菌（1），門多薩假單胞菌（1），弗氏枸櫞酸桿菌（1），食酸叢毛單胞菌（1），莫拉桿菌（1），尿放線菌（1），河流弧菌（1），咽峽炎鏈球菌（1），流感嗜血桿菌（1），G+桿菌（2），G+球菌（1），白色念珠菌（16），克柔念珠菌（1），熱帶念珠菌（1），光滑念珠菌（1），曲霉菌（1），真菌（1），ＥＢ病毒（4），巨細(xì)胞病毒（2），A型皰疹病毒（1），柯薩奇病毒（1），支原體（2），卡氏肺孢子蟲（1？）皮膚粘膜25金黃色葡萄球菌（5），表面葡萄球菌（3），產(chǎn)氣桿菌（1），肺炎克雷伯菌（1），嗜麥芽窄食單胞菌（1），陰溝桿菌（1），糞鏈球菌（1），龜膿腫分枝桿菌（1），大腸桿菌（1），奇異變形桿菌（1），單純皰疹病毒（7），帶狀皰疹病毒（2）中樞21結(jié)核分枝桿菌（14），新型隱球菌（6），肺炎克雷伯菌（1）敗血癥17表面葡萄球菌（3），鼠傷寒桿菌（3），大腸桿菌（2），腸炎沙門菌（2），金黃色葡萄球菌（1），肺炎克雷伯桿菌（1），糞腸球菌（1），李斯特菌（1），G+菌（1），白色念珠菌（2）消化道9結(jié)核分枝桿菌（2），金黃色葡萄球菌（2），鼠傷寒桿菌（1），摩根摩根氏菌（1），白色念珠菌（1），酵母菌（1），乙型病毒性肝炎（1）骨、關(guān)節(jié)、肌肉6結(jié)核分枝桿菌（2），都柏林沙門菌（1），諾卡桿菌（1），孔氏葡萄球菌（1），龜膿腫分枝桿菌（1）尿路5大腸桿菌（3），肺炎克雷伯菌（1），糞腸球菌（1）腹膜炎6糞鏈球菌（2），愛德華桿菌（1），大腸桿菌（1），肺炎克雷伯菌（1），嗜水氣單胞菌（1）第57頁/共90頁Table2ClinicalcharacteristicsofpatientswithSLEfeverorinfectionfever,basedonunivariateanalysisbylogisticregression.FeverofSLEn=206Feverofinfectionn=265OR95%CIPC3(g/l)(Mean±SD)0.5±0.30.7±0.312.342.67-56.990.001SLEDAIscore(Mean±SD)18.6±6.77.9±6.00.321.22-1.42<0.001Azathioprinea15384.311.13-16.510.03aAzathioprinehadbeenreceivedwithinthelastsixmonths.UnivariateanalysisofinfectionfeverandSLEfever第58頁/共90頁女21歲職業(yè):護(hù)士2006年10月以面部浮腫、脫發(fā)、雷諾氏現(xiàn)象起病伴泡沫尿，24小時蛋白尿7.22gWBC輕度減低IFANA1:640顆粒型(+)抗Sm(+)抗U1RNP(+)抗ds-DNA36.545(+)抗β2-GP13.73(+)典型病例介紹2第59頁/共90頁腎穿提示：鏡下共見10只腎小球，各小球系膜細(xì)胞和基質(zhì)節(jié)段性輕度增多，內(nèi)皮細(xì)胞增生，偶見中性粒細(xì)胞浸潤。毛細(xì)血管襻不規(guī)則增厚，可見wire-loop樣改變，輕度小管間質(zhì)病變，小管少量萎縮變性，間質(zhì)少量炎癥纖維化。血管(-)第60頁/共90頁06.11.10，患者出現(xiàn)右髖、腰部痛，右腎區(qū)叩痛超聲提示(06.11.10)：右腎122*61mm，左腎101*54mmCTA提示：右腎靜脈血栓形成，延至下腔靜脈SLELNAPS第61頁/共90頁應(yīng)用MP40mgBid及CTX0.8IV治療，同時加用低分子肝素，癥狀好轉(zhuǎn)門診pred60mg及CTX治療，激素漸減量同時應(yīng)用華法令抗凝治療，INR維持在2.5左右第62頁/共90頁2007.3.31出現(xiàn)高熱，右下肺一高密度增高影第63頁/共90頁予以“來立信0.2IVqd、舒普深2支IVBid”治療兩周后上述癥狀緩解，改來立信0.2Bid口服，一日后再發(fā)熱再予“來立信0.2”治療，再緩解。2007年4月20日出現(xiàn)咯血，量約2ml，再次收治我院入院后，先后予以頭孢他定、舒普深、兩性霉素B、氟力康唑等抗感染，效欠佳，患者約每周發(fā)熱一次，發(fā)熱持續(xù)2-4日，且于發(fā)熱時伴左腎區(qū)疼痛第64頁/共90頁入院時腎臟超聲提示左腎中下部一直徑13×11mm無回聲團(tuán)塊入院后多次復(fù)查超聲，該團(tuán)塊逐步增大，原肺部病變亦逐步擴(kuò)大患者于2007年5月11日，出現(xiàn)咳痰帶血加重及左腎區(qū)劇烈疼痛，NSAIDs類對該患者腎區(qū)疼痛有顯效。同時超聲提示左腎周圍26×59mm低回聲區(qū)第65頁/共90頁第66頁/共90頁第67頁/共90頁行腎周膿腫穿刺，得膿性液體，但常規(guī)細(xì)菌培養(yǎng)、厭氧菌培養(yǎng)、抗酸染色、霉菌涂片培養(yǎng)，均無陽性結(jié)果之后，予以患者抗癆、泰能、萬古抗感染，患者仍時發(fā)熱，且在其雙大腿深部肌肉內(nèi)，先后出現(xiàn)2處新發(fā)膿腫，穿刺得膿液，仍無上述細(xì)菌學(xué)陽性結(jié)果在抗癆治療后1周，患者肺部出現(xiàn)粟粒樣改變第68頁/共90頁第69頁/共90頁肺部病變究竟性質(zhì)為何如果肺部病變是感染,是何感染諾卡菌第70頁/共90頁病例3應(yīng)與感染性皮疹相鑒別真菌、細(xì)菌、病毒和結(jié)核感染第71頁/共90頁Case4Fever,Rash,CT抗真菌治療后吸收第72頁/共90頁正規(guī)3月抗曲菌治療，停用治療后又出現(xiàn)發(fā)熱第73頁/共90頁抗細(xì)菌治療后2周熱平，但肺部CT第74頁/共90頁SLE感染分析SLE發(fā)熱的分析（02-07年）結(jié)核感染的部位分析（1998-2004

）SLE患者CNS感染第75頁/共90頁1998-2004年SLE結(jié)核感染

部位例數(shù)(%)

肺結(jié)核13(35.1%)

結(jié)核性腦膜炎12(32.4%)

腰椎結(jié)核1(2.7%)

關(guān)節(jié)結(jié)核1(2.7%)

腸結(jié)核1(2.7%)

盆腔結(jié)核1(2.7%)

肺結(jié)核+結(jié)腦5(13.5%)

肺結(jié)核+結(jié)腦+腸結(jié)核1(2.7%)

肺結(jié)核+關(guān)節(jié)結(jié)核1(2.7%)

合計36(100%)第76頁/共90頁表2肺結(jié)核的肺內(nèi)分布部位

例數(shù)（%）左上肺1（5%）右上肺3（15%）雙上肺