從AT風險看ACS早期和長期抗血小板治療

從AT風險看ACS早期和長期抗血小板治療第一頁，共58頁。AndersonGandChuE.NEnglJMed2007;356:209–211心腦血管疾病是全世界及中低收入國家的沉重社會負擔根據(jù)疾病或障礙分類的健康生命損失(傷殘調整生命年)和死亡心腦血管疾病心腦血管疾病心腦血管疾病的死亡率占低收入國家所有疾病死亡率的29％心腦血管疾病的死亡率占全世界所有疾病死亡率的30％第二頁，共58頁。FoxKAAetal.JAMA2007;297:1892–1900GRACE登記研究(1999－2006年)中STEMI患者的治療趨勢:

采用有循證醫(yī)學證據(jù)藥物治療和介入治療的患者逐年增加1A級證據(jù)的推薦用藥藥物治療指南推薦的其它藥品沒有指南支持鈣通道阻滯劑再灌注和介入治療藥物再灌注無再灌注心臟插管溶栓所有噻吩吡啶非他汀類降脂藥噻吩吡啶（非PCI）

他汀類阿司匹林第三頁，共58頁。臨床實踐中對藥物治療和介入治療的提高

使STEMI或LBBB患者的院內及6個月的臨床結局顯著改善FoxKAAetal.JAMA2007;297:1892–1900院內結局6個月結局CHF或肺水腫死亡心源性

休克＞24小時心?；蛐墓桶l(fā)卒中卒中死亡第四頁，共58頁。GRACE登記研究(1999－2006年)中NSTE-ACS患者的治療趨勢:

采用有循證醫(yī)學證據(jù)藥物治療和介入治療的患者逐年增加FoxKAAetal.JAMA2007;297:1892–1900藥物治療1A級證據(jù)的推薦用藥指南提到的其它藥品沒有指南支持鈣通道阻滯劑再灌注和介入治療介入無再灌注心臟插管阿司匹林所有噻吩吡啶非他汀類降脂藥噻吩吡啶（非PCI）他汀類第五頁，共58頁。對于動脈粥樣硬化血栓形成的認識和了解有限調查和研究主要集中于具體的風險因素區(qū)分疾病的不同表現(xiàn)地理區(qū)域局限(大部分在歐洲和北美)治療手段有限(大部分是住院患者)缺乏整體的眼光缺乏對比亞組人群風險的能力普通公眾的認識和了解水平很低原因現(xiàn)在的局限第六頁，共58頁。北美拉丁美洲東歐中東亞洲澳大利亞27,7461,93117,8868465,9032,872*upto15patients/site(upto20intheUS)西歐

REACH研究:超過68,000名患者，

來自全球44個國家的5,473個中心*5,0485,656Baselinepaper：JAMA2006;295(2):180-9

中國69中心710個病人第七頁，共58頁。必須包括簽署知情同意書年齡45歲的患者至少4個標準中的確診患有腦血管疾病

缺血性腦卒中或

短暫腦缺血發(fā)作確診患有冠脈疾病

心絞痛、MI、血管成形術 ／支架／搭橋術確診曾患或現(xiàn)在有

間歇性跛行，并 伴

男性365歲

或女性370歲當前吸煙

>15支煙／天1型或2型糖尿病高膽固醇血癥糖尿病腎病高血壓靜息時任何一下肢踝臂指數(shù)無癥狀性頸動脈 狹窄370%至少存在一個頸動脈 斑塊1個至少

個動脈粥樣硬化血栓形成危險因素3REACH研究涵蓋了有確診動脈粥樣硬化血栓形成疾?。ˋT）和只有高危風險的人群

納入標準第八頁，共58頁。REACH入組患者基線特征：

動脈粥樣硬化血栓形成疾病患者大多同時合并多個血管床病變冠心病PAD4.7%8.4%1.6%腦血管疾病 僅有高危因素患者18.3%44.6%59.3%的REACH研究對象有冠心病(CAD)1.BhattDLetal,onbehalfoftheREACHRegistryInvestigators.JAMA2006;295(2):180-189.中國CAD：％16.6%4.7%REACH研究對象中27.8%有CVD中國CVD：％12.2%的REACH患者有PAD中國PAD：3.4％中國僅有高危因素患者比率：％第九頁，共58頁。全球和中國入選患者隨訪1年內：

心血管死亡、非致死性MI和卒中持續(xù)升高

5.94%心血管死亡/心梗/卒中時間(月)4.03%非致死性卒中心血管死亡非致死性心梗n=708累積事件發(fā)生率%全球數(shù)據(jù)1中國數(shù)據(jù)2

中國1年隨訪時心腦血管事件累積發(fā)生率高于全球中國患者卒中的發(fā)生率相對較高(％)，可能與基線時有腦血管事件史患者所占比例較高有關StegPGetal.JAMA2007;297(11):1197–1206高潤霖，呂傳真代表中REACH研究中國參加者。JAMA中文版；2007年8月第26卷第4期第十頁，共58頁。*如短暫性腦缺血發(fā)作、不穩(wěn)定型心絞痛、外周動脈疾病惡化；按年齡和性別調整僅有多重危險因素組(n=11,766)心血管死亡/心梗/卒中，因動脈粥樣硬化血栓形成事件住院*心血管死亡/心梗/卒中非致命性卒中非致命性心梗確診AT患者(n=53,390)合計(n=64,977)心血管死亡全因死亡StegPGetal,onbehalfoftheREACHRegistryInvestigators.JAMA2007;297(11):1197–12061年內每7名確診AT的患者中就有1名會發(fā)生主要心血管事件總體 總體 總體CAD CVD PAD(n=38602)(n=18013)(n=8581)1年中每6名CAD患者中有1人發(fā)生事件1年中每7名CVD患者中有1人發(fā)生事件1年中每5名PAD患者中有1人發(fā)生事件1年內每7名確診AT的患者中就有1名會發(fā)生主要心血管事件第十一頁，共58頁?；颊?%)心血管死亡非致命性心梗

非致命性腦卒中心血管死亡/心梗

/腦卒中心血管死亡/心梗

/腦卒中/住院*單個動脈血管床病變多血管床病變按年齡和性別調整StegPGetal,onbehalfoftheREACHRegistryInvestigators.JAMA2007;297(11):1197–1206有多血管床病變的患者，

1年的心血管事件發(fā)生率大大升高第十二頁，共58頁。1年心血管事件發(fā)生率隨出現(xiàn)動脈粥樣硬化血栓形成病變血管床數(shù)的增加而上升*所有p值均*33個風險因素但無癥狀的患者，計為0，即使存在無癥狀的頸動脈斑塊或ABI降低

**TIA、不穩(wěn)定心約痛、其它缺血性動脈事件，包括外周動脈疾病惡化StegPGetal.JAMA2007;297:1197–1206比較伴有不同數(shù)量的有癥狀的疾病部位，1年心血管事件的發(fā)生率第十三頁，共58頁。多個血管床出現(xiàn)動脈粥樣硬化血栓形成病變的患者事件發(fā)生率較高*TIA、穩(wěn)定心絞痛、其它動脈缺血性事件，包括外周動脈疾病惡化更新的發(fā)生率按年齡和風險因素調整StegPGetal.JAMA2007;297(11):1197–1206第十四頁，共58頁。AT患者的1年內采用血管介入或手術治療的比率很高截肢PAD血管成形術/支架植入術僅高危因素患者(n=11,966)外周動脈搭橋術頸動脈手術頸動脈血管成形術/支架植入術CABG所有確診AT患者(n=53,390)CVD(n=18,013)PAD(n=8,581)冠脈血管成形術/支架植入術CAD(n=38,602)

CAD=冠心病;CVD=腦血管疾病;PAD=外周動脈疾病

CABG=冠脈旁路移植術;按年齡和性別調整StegPGetal,onbehalfoftheREACHRegistryInvestigatorsJAMA2007;297(11):1197–1206第十五頁，共58頁。隨訪2年時累積事件發(fā)生率約為隨訪1年時的2倍，患者發(fā)生事件的風險持續(xù)增加0510152025心血管死亡心血管死亡/卒中/MI心血管死亡/卒中/MI+住院率發(fā)生率1年2年第十六頁，共58頁。1年和2年隨訪時的累積心血管死亡率、非致命性心梗/腦卒中+住院多個風險因素有癥狀的人群第十七頁，共58頁。1年2年*事件曲線–首發(fā)事件5%10%全世界 北美拉丁美洲 西歐東歐 中東亞洲澳大利亞不同地區(qū)2年心血管死亡/心梗/卒中發(fā)生率*OhmanM,etal.WCCSeptember2006.Barcelona,Spain東歐和中東的心血管事件率（心血管死亡/心梗/卒中）的發(fā)生率遠遠高于全球平均水平第十八頁，共58頁。全球 北美拉丁美洲 西歐東歐 中東 亞洲 澳洲1-年2-年*Eventcurves–firstoccurrenceofevent2.5%5%不同地區(qū)的2年心血管死亡發(fā)生率*

亞洲的心血管死亡比率與全球平均比率相似第十九頁，共58頁。全球 北美

拉丁美洲 西歐

東歐 中東亞洲 澳洲1-年2-年*Eventcurves–firstoccurrenceofevent2.5%5%不同地區(qū)的2年非致死性心梗發(fā)生率*

亞洲非致死性心梗的發(fā)生率居所有地區(qū)最低水平之一，而中東的發(fā)生率最高。第二十頁，共58頁。啟示動脈粥樣硬化血栓形成(AT)是“全身性疾病”，而不是單個血管床的獨立性疾病。穩(wěn)定AT門診患者心血管事件發(fā)生率很高，1年內每7個患者中就有1個會發(fā)生心血管事件，其中：1年中每6名CAD患者中有1人發(fā)生事件1年中每7名CVD患者中有1人發(fā)生事件1年中每5名PAD患者中有1人發(fā)生事件

AT患者發(fā)生心血管事件（心血管死亡/心梗/卒中）的發(fā)生率隨著有癥狀的疾病部位數(shù)升高而明顯升高，治療費用也相應大幅增加。

AT患者中采用侵入治療的比率很高，高達10%的PAD患者在第1年內采用了侵入性治療，而CAD和CVD患者的這一比率分別為5%和1%。對于采用內科治療的患者，仍然需要強化有循證醫(yī)學證據(jù)藥物的使用，以使其得到同采用侵入性治療的患者同樣的保護。

隨訪2年時AT患者心血管事件發(fā)生率比1年時增加1倍，提示AT風險長期持續(xù)存在，對于這一疾病防治同樣需要長期持續(xù)。第二十一頁，共58頁。早期和長期抗血小板藥物治療對ACS臨床結局的影響第二十二頁，共58頁。主要內容早期——負荷劑量對臨床結局的影響長期——用藥時間對臨床結局的影響現(xiàn)狀思考07指南簡讀第二十三頁，共58頁。血栓的形成凝血酶是損傷的組織、凝血塊和血小板激活之間的聯(lián)系膠原組織因子凝血酶血小板激活凝血酶原ADPTXA2血漿性

凝血血栓纖維蛋白原纖維蛋白血小板聚集BeckerR,ButenasS,CarrM,etal,JInvasCardiol.2003;Aug(suppI):1-15

NarayananS.,AnnClinLabSci.1999;29:275-280第二十四頁，共58頁。纖維蛋白血小板UFHLMWH戊糖Xa因子拮抗劑凝血酶拮抗劑ASA氯吡格雷GPIIb/IIIa拮抗劑凝血酶拮抗劑凝血酶凝血酶的形成高度依賴于血小板膜的激活第二十五頁，共58頁。隨訪12個月內患者從氯吡格雷治療中持續(xù)獲益

主要終點:血管性死亡、心梗、腦卒中NEJM2001;345:494-5026安慰劑+ASA20%RRRp<0,00009氯吡格雷+ASA累積風險隨訪(月)0,140,120,100,080,060,040,020,00036912CUREASA+氯吡格雷用于急性冠脈綜合征**UA/NSTEMI第二十六頁，共58頁。心梗/腦卒中/心血管死亡/嚴重缺血*加其它標準治療

YusufSetalfortheCURETrialInvestigators.Circulation.2003;107:966-972隨機分組后的小時數(shù)累積危險率024681012141618202224隨機分組后24小時內安慰劑+ASA*氯吡格雷+ASA*34%相對風險

降低氯吡格雷+ASA的擴大聯(lián)合終點發(fā)生率為1.4%，而安慰劑+ASA組為2.1%CURE事后分析CURE負荷劑量氯吡格雷的作用用藥24小時內就體現(xiàn)出來

且4小時后即有統(tǒng)計學差異第二十七頁，共58頁。CLARITY

急救亞組研究:住院前氯吡格雷對比安慰劑(加溶栓治療)ECG顯示ST段恢復的患者(%)在救護車上給予氯吡格雷的患者伴ST段恢復VerheugtFetal.JThrombThrombolysis2006;Dec6[epub]給予負荷劑量后的時間3,491名<76歲的STEMI患者，接受溶栓治療，

隨機分組接受氯吡格雷或安慰劑，在救護車或入院時給藥STEMI,ST段抬高型心肌梗死;ECG,心電圖第二十八頁，共58頁。CLARITY血小板計數(shù)亞組研究:

氯吡格雷和再梗風險再梗的患者(%)氯吡格雷治療消除了再梗風險隨血小板計數(shù)的升高而升高3,491名STEMI患者按血小板計數(shù)分類<200201–300>300015105n=364n=9533.6%n=3235.4%9.0%n=370n=970n=3283.2%4.1%3.3%血小板計數(shù)(x103/μL)安慰劑+ASA氯吡格雷+ASAGibsonetal.AmJCardiol2006;98:761–763第二十九頁，共58頁。氯吡格雷75mg降低STEMI患者死亡、再梗、腦卒中發(fā)生率

隨機分組后的天數(shù)(最長28天)安慰劑:N=22,891

(2,310次事件:10.1%)氯吡格雷:N=22,961

(2,121次事件:9.2%)事件(%)氯吡格雷安慰劑140072114286253978109%RRR

(p=0.002)COMMITCollaborativeGroup.Lancet.2005;366:1607-1621COMMIT主要終點:

死亡、再梗、腦卒中第三十頁，共58頁。安慰劑:N=22,891

(1,845次事件:8.1%)氯吡格雷:N=22,961

(1,726次事件:7.5%)氯吡格雷安慰劑072114281406253978隨機分組后的天數(shù)(最長28天)死亡率(%)7%RRR

(p=0.03)氯吡格雷75mg降低STEMI患者死亡率COMMITCOMMITCollaborativeGroup.Lancet.2005;366:1607-1621聯(lián)合主要終點:死亡

(院內死亡率)第三十一頁，共58頁。類型 氯吡格雷安慰劑 p值 (N=22,961)(N=22,891)氯吡格雷未增加院內大出血(0.58%) (0.55%)(3.6%) (3.1%)大出血

腦出血

致命 39 41

非致命 16 15

非腦出血

致命 36 37

非致命 46 36

所有大出血

小出血

所有小出血

COMMITCOMMITCollaborativeGroup.Lancet.2005;366:1607-1621第三十二頁，共58頁。氯吡格雷安慰劑危險比&95%CI氯吡格雷更優(yōu)安慰劑更優(yōu)出血(22,960)(22,891)大出血82(0.4%)73(0.3%)小出血831(3.6%)721(3.2%)所有聯(lián)合896(3.9%)777(3.4%)16%SE5升高(P=0.004)氯吡格雷對非腦出血的影響ChenZM,etal.Lancet.2005;366:1607-1621第三十三頁，共58頁。氯吡格雷對死亡、再?；蚰X卒中的影響氯吡格雷安慰劑危險比&95%CI氯吡格雷更優(yōu)安慰劑更優(yōu)事件發(fā)生日(22,958)(22,891)0463523(2.0%)(2.3%)1486527(2.1%)(2.3%)2–3449451(2.0%)(2.0%)4–7432463(1.9%)(2.0%)8–28295347(1.3%)(1.5%)合計21252311(9.3%)(10.1%)9%SE3(p=0.002)1.0ChenZM,etal.Lancet.2005;366:1607-1621第三十四頁，共58頁。試驗

PCI后至30天的心血管死亡或心梗Sabatine,etal.JAMA.2005;294:1224-1232PCI預處理(300mg負荷量)事件預處理更優(yōu)不預處理更優(yōu)OR(95%CI)PCI-CURE PCI-CLARITYCREDO 合計 p=0.0025第三十五頁，共58頁。與標準的300mg劑量相比，

600mg的負荷劑量很可能是抗栓方案的更有效劑量GurbelPA,etal.ThrombRes2006;119:563–700血小板纖維蛋白血凝塊的形成時間的絕對變化

(分鐘)氯吡格雷300mg氯吡格雷負荷劑量更高的患者體外血凝塊的形成更慢120名擇期支架植入的患者接受標準或高負荷劑量氯吡格雷氯吡格雷600mgn=73n=47第三十六頁，共58頁。氯吡格雷預處理為擇期PCI提供有效的保護Mooreetal.IntJCard2006012347PCI術后CK-MB>3xULN的危險比隱靜脈血管成形術氯吡格雷預處理降低PCI后的CK-MB過度釋放933名行擇期PCI的患者56多血管血管成形術無氯吡格雷

負荷量預處理第三十七頁，共58頁。氯吡格雷預處理伴PCI術后肌鈣蛋白T升高的風險降低656名NSTECAD患者行擇期PCI的觀察性研究引自NienhuisMBetal.ThrombHaemost2006;95:337–340氯吡格雷與PCI后肌鈣蛋白T升高的關系危險比0.00.51.01.52.02.53.03.2年齡(歲)心絞痛CCS4氯吡格雷預處理糖尿病男性多血管疾病多血管PCILAD的PCI曾行PCI吸煙肌鈣蛋白T升高風險降低肌鈣蛋白T升高風險升高第三十八頁，共58頁。早期使用氯吡格雷表現(xiàn)為使STR增多血管造影前接受治療的患者(%)SpontaneousSTRp=94206名因STEMI入院的連續(xù)患者，在PCI前，18%的患者ST段自動恢復(STR)JabarenMetal.AmJCardiol2006;98:1435–1438PCI術前早期使用氯吡格雷PCI,經(jīng)皮冠脈介入術;STEMI,ST段抬高型心肌梗死第三十九頁，共58頁。氯吡格雷預處理對PCI顯著有益4,160名計劃行PCI的患者接受氯吡格雷300mgPCI前氯吡格雷預處理的益處引自:SzukTetal.AmHeartJ2007;153:289–295.ARR,絕地風險降低;TVR,目標血管血運重建;PCI,經(jīng)皮冠脈介入術;CI,可信區(qū)間;MI,心肌梗死重大不良事件發(fā)生的時間(天)負荷量預處理植入支架后給予負荷量051015202530死亡、心?；蚍磸蚑VR的累積風險第四十頁，共58頁。早期采用氯吡格雷治療伴心血管事件發(fā)生率降低0162927名患者在PCI后處方氯吡格雷23第30天時出現(xiàn)心血管事件的患者(%)2.86%氯吡格雷治療延遲

<48小時的患者氯吡格雷治療延遲

>48小時的患者5.24%冠脈植入支架后，延遲處方氯吡格雷伴第30天內不良心血管事件增多Brophyetal.AmHeartJ2006;152:263-945n=63/2202n=38/725調整OR第四十一頁，共58頁。600mg的氯吡格雷負荷劑量可降低后續(xù)事件的發(fā)生率292名接受300或600mg氯吡格雷負荷劑量的支架植入的NSTEACS連續(xù)患者ST=支架血栓形成

Cuissetetal.JAmCollCardiol2006;48:1339–45無心血管事件生存(%)100809095300mg600mg事件(%)心血管事件0腦卒中300mg600mg302010085時間(天)ACS

事件ST心血管

死亡氯吡格雷600Mg與300Mg負荷劑量第四十二頁，共58頁。ALBION:氯吡格雷600Mg可以更迅速地抑制血小板聚集抑制血小板聚集(%)更高劑量的負荷量伴更快速的抑制103名非ST段抬高的ACS患者隨機分配接受

300、600或900mg氯吡格雷0Montalescotetal.JACC2006;48:931-805010203040123456時間(小時)5μmol/LADP*p<0.05與300mg相比900mg600mg300mg600mg300mg***900mg***第四十三頁，共58頁。高負荷量氯吡格雷顯著減少

急診PCI后的緊急血運重建30天時出現(xiàn)的死亡、心梗、

緊急血運重建或腦卒中(%)600mg負荷量可能比300mg負荷量更有效165名行急診PCI的STEMI患者Jungetal.

AmJCardiol2006;Oct22-27(TCTAbstracts)014861012600mg負荷量300mg負荷量n=98n=673%11%42按緊急血運重建的差異驅動的主要終點第四十四頁，共58頁。研究設計氯吡格雷高劑量組氯吡格雷600mg負荷劑量第1天，

接第2-7天150mg;

第8-30天75mg氯吡格雷標準劑量組氯吡格雷300mg(+安慰劑)第1天，

接第2-7天75mg(+安慰劑);

第8-30天75mg隨機分組隨機分組ASA低劑量組第1天至少300mg;D2-D3075–100mg

ASA高劑量組第1天至少300mg;D2-D30300mg–325mg

ASA高劑量組第1天至少300mg;D2-D30300mg–325mgASA低劑量組第1天至少300mg;D2-D3075–100mg計劃早期介入治療的UA/NSTEMI患者，

即有意在24小時內盡早行PCI的患者隨機分組PCI:經(jīng)皮冠脈介入術UA/NSTEMI:不穩(wěn)定心絞痛/非ST段抬高型心梗CURRENT第四十五頁，共58頁。NSTEMI患者要改善長期結局，可能需要更積極的治療在荷蘭，首次因心梗入院的回顧性分析ACS患者處理和結局中的關鍵差異NSTEMI患者接受更少的:

血管造影+血運重建氯吡格雷，出院時ACE抑制劑，出院時引自RasoulSetal.BMCCardiovascDisord2007;7:8.NSTEMI,非ST段抬高型心梗;STEMI,ST段抬高型心梗累積死亡率(%)20400123時間(年)0STEMINSTEMI第四十六頁，共58頁。氯吡格雷可降低NSTEMI患者1年嚴重心腦血管不良事件發(fā)生率1年事件率(%)**MACCE=重大心腦血管不良事件(死亡、非致命性再梗、腦卒中)ZeymerUetal:私人溝通2051015202530死亡再梗腦卒中MACCE阿司匹林阿司匹林+氯吡格雷NSTEMI后給予氯吡格雷ACOS登記研究第四十七頁，共58頁。氯吡格雷對STEMI出院存活者1年死亡率的影響

–ACOS注冊研究ZeymerEurHeartJ2006;27:2661-2666

MACEs@1yearFU第四十八頁，共58頁。對患者的治療應該從急性期到長期AdaptedfromtheAmericanHeartAssociation.GetWithTheGuidelines.2001.遵循指南強化交流確保依從性提高醫(yī)療治療和效果指南二級預防心內急診治療第四十九頁，共58頁。CRUSADE研究：出院時處方的變化趨勢Quarter1,2002throughQuarter4,2004(在沒有禁忌癥的病人中)第五十頁，共58頁。治療指南的遵循的程度與臨床結果直接相關Petersonetal,JAMA2006;295:1912-1920CRUSADE研究結果

按指南遵循程度不同劃分的醫(yī)院院內死亡率(%)對指南的依從性每↑10%→院內死亡率↓

11%第五十一頁，共58頁。2007年

ACC/AHA、ESC公布針對ACS的新治療指南ACC/AHAUA/NSTEMI治療指南

ESCNSTE-ACS診斷和治療指南ACC/AHASTEMI治療指南第五十二頁，共58頁。ACC/AHA和ESC指南的更新制訂指南旨在為醫(yī)務工作者在進行臨床決策時提供幫助，而臨床工作中指南也的確是治療ACS的重要而有效的武器。指南最近一次更新距今已有5年，2002年至今，ACS取得了令人矚目的進展大量高質量的大型隨機對照試驗陸續(xù)涌現(xiàn)