惡性腫瘤與血栓

惡性腫瘤與血栓第一頁，共30頁。惡性腫瘤患者血栓栓塞DTV好發(fā)于下肢深靜脈，腘靜脈以上部位的近端DVT是PE栓子的重要來源。VTE=DVT+PE

同一疾病，不同階段、部位的兩種表現(xiàn)形式靜脈血栓栓塞癥(VTE)是指靜脈內(nèi)形成血凝塊，導(dǎo)致深靜脈血栓(DVT)和/或肺栓塞(PE)。第二頁，共30頁。發(fā)病機(jī)制高凝狀態(tài)血液淤滯血管壁損傷腫瘤相關(guān)促凝因子細(xì)胞因子凝血機(jī)制異常腫瘤相關(guān)臥床體弱瘤栓腫瘤壓迫腫瘤相關(guān)直接侵蝕中心靜脈置管抗癌損傷內(nèi)皮Virchow’s理論RudolfVirchow(1821-1902)第三頁，共30頁。血栓形成腫瘤患者的隱形殺手

腫瘤患者發(fā)生VTE的風(fēng)險較非腫瘤患者至少增加4-6倍，并導(dǎo)致其生存率顯著下降。根據(jù)尸檢資料，各系統(tǒng)腫瘤患者PE發(fā)生率如下：胰腺癌35%，肺癌20%，泌尿系統(tǒng)腫瘤19%，結(jié)腸癌15%，胃癌16%，乳腺癌15%。第四頁，共30頁。惡性腫瘤合并VTE死亡率大幅升高LevitanN,etal.Medicine1999;78:285入院后183天內(nèi)的死亡機(jī)率0 20 40 60 80 100 1201401601800.000.200.401.000.800.60DVT/PE和惡性腫瘤惡性腫瘤單純DVT/PE非惡性腫瘤NumberofDaysProbabilityofDeath第五頁，共30頁。第六頁，共30頁。腫瘤患者VTE風(fēng)險因素（2015CSCO）一般性風(fēng)險因素1.晚期癌癥2.風(fēng)險更高的腫瘤類型：胰腺癌，胃癌，膀胱癌，前列腺癌，腦瘤，婦科癌癥，肺癌，惡性淋巴瘤，骨髓增殖性疾病，睪丸癌，食管癌，肝癌3.局部大面積淋巴結(jié)病變伴外部血管壓迫4.家族性和（或）獲得性高凝狀態(tài)（包括妊娠）5.內(nèi)科合并癥：感染、腎病、肺病、充血性心力衰竭、動脈血栓栓塞癥6.體力狀態(tài)差7.高齡8.大型手術(shù)9.中心靜脈插管外周靜脈插管10.化療，特別是使用貝伐單抗，沙利度胺和（或）來那度胺加高劑量地塞米松11.外源性雌激素復(fù)合物：避孕藥，他莫西芬，己烯雌酚；抗血管生成抑制劑恩度可調(diào)整的風(fēng)險因素吸煙；肥胖；活動水平和（或）運(yùn)動量門診化療高風(fēng)險患者包含因素活動性癌癥：胃癌，胰腺癌，肺癌，淋巴瘤，婦科癌癥，膀胱癌和睪丸癌多發(fā)性骨髓瘤因素化療前血小板計(jì)數(shù)>300×109/L化療前白細(xì)胞計(jì)數(shù)>10×109/L血紅蛋白<100g/L使用促紅細(xì)胞生成素體重指數(shù)≥35曾患VTEM蛋白>16g/L；進(jìn)展性；高黏狀態(tài)第七頁，共30頁。靜脈血栓栓塞癥的風(fēng)險評估模型（Khorana2014）患者特點(diǎn)危險評分胃癌或胰腺癌2肺、淋巴、婦科、膀胱或睪丸腫瘤1血小板計(jì)數(shù)>350x10^9/L1血紅蛋白<100g/L1白細(xì)胞計(jì)數(shù)>11x10^9/L1體重指數(shù)>3510分患者的VTE發(fā)生率為0.3%，1-2分患者VTE發(fā)生率為2%，≥3分患者VTE發(fā)生率為6.7%評分≥3或胰腺癌、肺癌、胃癌患者，需要向患者介紹預(yù)防性抗凝治療的風(fēng)險和獲益，可使用預(yù)防劑量的低分子量肝素或普通肝素第八頁，共30頁。DVT的診斷典型癥狀包括疼痛、靜脈血栓形成的同側(cè)下肢遠(yuǎn)端水腫和沉重或鎖骨上區(qū)水腫推薦患者盡可能接受血管超聲檢查，是診斷DVT的首選影像學(xué)方法。如果超聲檢查結(jié)果陰性或不確定，并且臨床上持續(xù)高度懷疑DVT，建議采取其他成像方法（按優(yōu)先順序排列）：1增強(qiáng)CT；MRI，MR血管造影；靜脈造影是DVT診斷的金標(biāo)準(zhǔn)第九頁，共30頁。DVT的診斷第十頁，共30頁。淺表血栓性靜脈炎診斷主要根據(jù)臨床癥狀（如觸痛、紅斑；淺靜脈相關(guān)性堅(jiān)硬條索）和超聲檢查DVT的陰性結(jié)果。癥狀進(jìn)展期間，應(yīng)進(jìn)行隨訪影像學(xué)評價。對于大隱靜脈和股總靜脈的隱股交界處（交界處2cm內(nèi)）血栓的患者，鑒于累及深靜脈系統(tǒng)和栓塞的風(fēng)險，應(yīng)接受DVT的治療。第十一頁，共30頁。PE的診斷典型的臨床癥狀包括不明原因的呼吸急促、胸痛、心動過速、情緒不安、暈厥、血氧飽和度下降，但并非所有PE都存在這些臨床典型癥狀。建議CT血管造影（CTA）檢查作為初步診斷PE的首選方法。第十二頁，共30頁。PROTECHT研究（2008）那屈肝素組顯著降低化療患者的血栓栓塞風(fēng)險

2個組中各發(fā)生11起靜脈血栓栓塞事件血栓栓塞事件中有15起發(fā)生在肺癌患者(那屈肝素組4%，安慰劑組％。NNT=22.7%)事件發(fā)生率％P=NS第十三頁，共30頁。SAVE-ONCO研究(2012)入組3212例可走動、化療后的局部晚期實(shí)體瘤或轉(zhuǎn)移性腫瘤患者，隨機(jī)分配至預(yù)防劑semuloparin組和安慰劑組。VTE發(fā)生率在semuloparin組患者為1.2%，而在安慰劑組為3.4%（P＜）且不增加臨床有關(guān)出血（）和嚴(yán)重出血事件的發(fā)生（）。第十四頁，共30頁。中國腫瘤相關(guān)VTE的預(yù)防專家共識1.機(jī)械性預(yù)防對于住院的腫瘤患者，在沒有機(jī)械性預(yù)防禁忌癥（外周動脈疾病、開放性傷口、充血性心衰、急性淺表靜脈炎或DVT等）的情況下，應(yīng)考慮采用靜脈加壓裝置（VCD）進(jìn)行預(yù)防。第十五頁，共30頁。中國腫瘤相關(guān)VTE的預(yù)防專家共識

2.藥物預(yù)防鼓勵對所有住院腫瘤患者進(jìn)行VTE風(fēng)險評估。對于無抗凝治療禁忌的腫瘤住院患者，若屬于高危患者應(yīng)進(jìn)行預(yù)防性抗凝治療。治療因貫序整個住院期間?；颊叱鲈汉笕匀淮嬖赩TE高風(fēng)險，推薦高危腫瘤手術(shù)患者延期使用（長達(dá)4周）VTE預(yù)防治療。第十六頁，共30頁。中國腫瘤相關(guān)VTE的治療專家共識一旦確診靜脈血栓栓塞癥，應(yīng)立即開始治療（療程5-7天）可選低分子肝素，普通肝素（IV）或磺達(dá)肝癸鈉對于合并VTE的腫瘤患者，低分子肝素長期治療效果更加，因此急性期治療采用低分子肝素更可取。如選華法林長期用藥，應(yīng)有至少5-7天過渡期，聯(lián)用抗凝藥物（如普通肝素，低分子肝素或磺達(dá)肝癸鈉），直至INR≥2。第十七頁，共30頁。中國腫瘤相關(guān)VTE的治療專家共識DVT腫瘤患者應(yīng)接受3-6個月以上的低分子肝素或華法林治療合并PE的患者應(yīng)接受6-12個月以上的治療第十八頁，共30頁。中國腫瘤相關(guān)VTE的治療專家共識推薦低分子肝素單藥治療（不聯(lián)合華法林）：－近端深靜脈血栓形成或肺栓塞的長期治療－無抗凝禁忌癥晚期腫瘤復(fù)發(fā)性VTE的預(yù)防治療活動性腫瘤或持續(xù)高?；颊撸瑧?yīng)考慮長期抗凝治療第十九頁，共30頁。中國腫瘤相關(guān)PE的治療專家共識在無抗凝治療相對禁忌證的患者，一旦確診PE，應(yīng)立即啟動抗凝治療確診PE或一旦獲得相關(guān)數(shù)據(jù)，應(yīng)立即進(jìn)行風(fēng)險評估。當(dāng)評估了PE高?；颊叩哪[瘤狀況后，醫(yī)生應(yīng)考慮溶栓治療和（或）肺部取栓術(shù)，并同時評估患者的出血風(fēng)險。這類患者可以考慮使用下腔靜脈濾器（IVC）第二十頁，共30頁。肺栓塞嚴(yán)重程度指數(shù)表預(yù)測因素評分年齡+年齡男性+10心力衰竭病史+10慢性肺病病史+10脈搏》100次/分+20呼吸頻率》30次/分（無論是否吸氧）+20體溫<36℃+20動脈氧飽和度<90%+20收縮壓<100mmHg+30腫瘤病史+30精神狀態(tài)改變（精神混亂，定向障礙或嗜睡）+60低風(fēng)險《85分患者90d死亡率2%，高風(fēng)險>85分患者90d死亡率19%第二十一頁，共30頁。第二十二頁，共30頁。中國腫瘤相關(guān)淺表血栓靜脈炎的治療專家共識推薦消炎藥、熱敷及抬高患肢作為淺表性血栓性靜脈炎的初期治療。對于血小板計(jì)數(shù)小于（20～50）×10^9/L或嚴(yán)重血小板功能障礙的患者，應(yīng)避免使用阿司匹林和非甾體抗炎藥（NSAID）?？寡姿幬镏煌扑]用于淺表性血栓性靜脈炎的對癥治療，而不作為DVT的預(yù)防性治第二十三頁，共30頁。目前主要抗凝藥物普通肝素需監(jiān)測APTT，血小板計(jì)數(shù)長期應(yīng)用肝素可能會導(dǎo)致骨質(zhì)疏松低分子肝素?zé)o需常規(guī)監(jiān)測生物利用度接近90％嚴(yán)重出血并發(fā)癥較少，較安全維生素K拮抗劑需常規(guī)監(jiān)測INR值易受許多藥物及富含維生素K食物的影響Xa因子抑制劑－磺達(dá)肝癸鈉高度選擇性X因子間接抑制劑安全性優(yōu)良第二十四頁，共30頁?？鼓幬镒饔玫陌悬c(diǎn)X因子Xa因子II因子IIa因子纖維蛋白原纖維蛋白IX因子VII因子Xa因子抑制劑低分子肝素普通肝素維生素K拮抗劑維生素K拮抗劑第二十五頁，共30頁。預(yù)防與治療：抗凝藥物的使用藥物名稱VTE預(yù)防VTE治療逆轉(zhuǎn)藥物普通肝素5000IUQ8h；IU負(fù)荷劑量：80IU/kg維持劑量：18IU/kg/hI.V.bydrip魚精蛋白低分子肝素那屈肝素0.4mlQd；I.H0.01ml/kgQ12h；I.H.依諾肝素40mgQd；I.H.1mg/kgQ12h；I.H達(dá)肝素5000UQd；I.H.100U/kgQ12h；I.H.人工合成戊糖磺達(dá)肝癸鈉2.5mgQd；I.H.50-100kg:7.5mg,Qd<50kg:5mg,Qd>100kg:10mg,QdrhFVIIa維生素K拮抗劑華法林5-10mg/Qd;INR:2-3用于長期治療預(yù)防復(fù)發(fā)rhFVIIa凝血酶原復(fù)合物第二十六頁，共30頁。腫瘤患者VTE的預(yù)防及治療方案藥物VTE預(yù)防VTE治療逆轉(zhuǎn)藥物普通肝素5000IU皮下注射，q8h靜脈給藥，負(fù)荷劑量80IU/kg，繼以每小時18IU/kg輸注。治療目標(biāo)為使APTT達(dá)到2.0～2.5倍正常值魚精蛋白1mg/100U肝素緩慢靜脈輸入（不能快過5mg/min)低分子肝素皮下注射，2000～5000IU，每日1次或2000～2500IU，每日2次80～100IU/kg，皮下注射，每12h1次如果在給藥后8h內(nèi)給予，1mg魚精蛋白/100IU那屈肝素，或1mg魚精蛋白/1mg依諾肝素），或1mg/100IU達(dá)肝素?如果在給藥后>8h給予，0.5mg魚精蛋白/100IU那屈肝素，或0.5mg魚精蛋白/1mg依諾肝素，或0.5mg/100U達(dá)肝素?如果在給藥后>12h給予，則根據(jù)臨床情況（如LMWH劑量、腎功能、出血嚴(yán)重程度）決定是否有魚精蛋白用藥指征?魚精蛋白給藥為緩慢靜脈輸入（不能快于5mg/min）?最大劑量50mg第二十七頁，共30頁?？鼓嚓P(guān)風(fēng)險腫瘤常同時存在VTE復(fù)發(fā)和出血風(fēng)險，抗凝劑應(yīng)用復(fù)雜腫瘤易致出血（如血小板減少，腫瘤侵犯血管），并非所有出血是抗凝強(qiáng)度所致。華法林治療窗窄，其活性受多種藥影響第二十八頁，共30頁。預(yù)防性或