第十九講 抗心律失常藥

第十九講抗心律失常藥第1頁(yè)，共32頁(yè)，2023年，2月20日，星期三抗心律失常藥

心律失常（arrhythmias）即心動(dòng)節(jié)律和頻率異常。心律正常時(shí)，心臟協(xié)調(diào)而有規(guī)律地收縮舒張，順利地完成泵血功能；心律失常時(shí)，由于心肌電活動(dòng)異常使心臟泵血功能發(fā)生障礙，出現(xiàn)嚴(yán)重癥狀。一般按心動(dòng)頻率將心律失常分為兩種類型:

緩慢型竇性心動(dòng)過(guò)緩、傳導(dǎo)阻滯。快速型心房纖顫、心房撲動(dòng)、陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速、室性早搏、室性心動(dòng)過(guò)速、心室顫動(dòng)。第2頁(yè)，共32頁(yè)，2023年，2月20日，星期三抗心律失常藥一、正常心肌電生理（一）正常心肌細(xì)胞膜電位動(dòng)作電位的5個(gè)時(shí)相：

0相Na+

迅速內(nèi)流，膜電位由-90mV升至+30mV。決定傳導(dǎo)速度。

1相K+外流，膜電位降至0mV左右。

2相Ca2+內(nèi)流，同時(shí)少量Na+

內(nèi)流、K+外流，膜電位維持在0mV左右，又稱平臺(tái)期。

3相K+外流，膜電位下降至靜息電位。

4相非自律細(xì)胞膜電位維持在靜息水平，稱靜息期。自律細(xì)胞可發(fā)生自動(dòng)除極。Na+

及Ca2+內(nèi)流。第3頁(yè)，共32頁(yè)，2023年，2月20日，星期三抗心律失常藥

心室肌動(dòng)作電位+2001234-20-40-60-80-100mV+200-20-40-60-80-100mV0第4頁(yè)，共32頁(yè)，2023年，2月20日，星期三抗心律失常藥竇房結(jié)動(dòng)作用電位0-20-40-60-80403第5頁(yè)，共32頁(yè)，2023年，2月20日，星期三抗心律失常藥浦肯野纖維動(dòng)作電位mV+500-50-100123044第6頁(yè)，共32頁(yè)，2023年，2月20日，星期三抗心律失常藥心肌細(xì)胞正常電生理特性興奮性（excitability）興奮性指心肌細(xì)胞受刺激后產(chǎn)生動(dòng)作電位的能力，包括靜息電位去極化到閾電位水平以及有關(guān)離子通道的激活兩個(gè)環(huán)節(jié)。靜息膜電位絕對(duì)值減小或閾電位水平下降均能提高心肌興奮性。第7頁(yè)，共32頁(yè)，2023年，2月20日，星期三抗心律失常藥

自律性（automaticity）部分心肌細(xì)胞能在沒(méi)有外來(lái)刺激的條件下,自動(dòng)地發(fā)生節(jié)律性興奮的特性,稱為自律性。動(dòng)作電位4相自動(dòng)除極速率（斜率）決定自律性。心肌細(xì)胞分為:

快反應(yīng)自律細(xì)胞(包括心房傳導(dǎo)組織、房室束及浦肯野纖維)，4相自動(dòng)除極速率主要由起搏電流（If）決定。慢反應(yīng)自律細(xì)胞（包括竇房結(jié)及房室結(jié)），4相自動(dòng)除極的離子基礎(chǔ)目前還不完全清楚，但多數(shù)認(rèn)為由Ca2+內(nèi)流所決定。第8頁(yè)，共32頁(yè)，2023年，2月20日，星期三抗心律失常藥

傳導(dǎo)性（conductivity）心肌細(xì)胞膜的任何部位產(chǎn)生的興奮不但可以沿整個(gè)細(xì)胞膜擴(kuò)布，而且可通過(guò)細(xì)胞間通道傳導(dǎo)到另一個(gè)心肌細(xì)胞，從而引起整個(gè)心臟的興奮和收縮。動(dòng)作電位0相除極化速率決定傳導(dǎo)性?？旆磻?yīng)自律細(xì)胞0相除極化是由鈉內(nèi)流決定。慢反應(yīng)自律細(xì)胞0相除極化是由鈣內(nèi)流決定。因而抑制鈉內(nèi)流或鈣內(nèi)流都可抑制傳導(dǎo)。第9頁(yè)，共32頁(yè)，2023年，2月20日，星期三抗心律失常藥有效不應(yīng)期與動(dòng)作電位時(shí)程膜內(nèi)電位(mV)+40+200-20-40-60-80-100絕對(duì)不應(yīng)期有效不應(yīng)期動(dòng)作電位時(shí)程1234abcd局部除極化全面除極化0第10頁(yè)，共32頁(yè)，2023年，2月20日，星期三抗心律失常藥有效不應(yīng)期

復(fù)極過(guò)程中，當(dāng)膜電位恢復(fù)到-50~-60mV時(shí)，細(xì)胞才對(duì)刺激產(chǎn)生可擴(kuò)布的動(dòng)作電位。從0相除極開(kāi)始到此之前的一段時(shí)間即為有效不應(yīng)期（ERP），它反映了快鈉通道恢復(fù)有效開(kāi)放所需要的最短時(shí)間。動(dòng)作電位時(shí)程從0相除極開(kāi)始，到3相復(fù)極完畢的時(shí)間為動(dòng)作電位時(shí)程（APD）。相對(duì)不應(yīng)期指從有效不應(yīng)期結(jié)束，到3相復(fù)極完畢的時(shí)間。第11頁(yè)，共32頁(yè)，2023年，2月20日，星期三抗心律失常藥二、心律失常發(fā)生的電生理機(jī)制（一）沖動(dòng)形成異常1.自律性升高(1)．正常自律機(jī)制改變正常自律機(jī)制改變是指參與正常舒張期自動(dòng)除極化的起搏電流動(dòng)力學(xué)和電流大小的改變而引起的自律性變化。常受自主神經(jīng)、電解質(zhì)、缺氧、心肌牽張等因素的影響。(2)．異常自律機(jī)制形成非自律性心肌細(xì)胞在某些條件下出現(xiàn)異常自律性稱為異常自律機(jī)制形成。如工作肌細(xì)胞在缺血、缺氧條件下也會(huì)出現(xiàn)自律性。這種異常自律性向周圍組織擴(kuò)布就會(huì)產(chǎn)生心律失常。第12頁(yè)，共32頁(yè)，2023年，2月20日，星期三抗心律失常藥2.后除極及觸發(fā)活動(dòng)

觸發(fā)活動(dòng)指沖動(dòng)的形成是繼前一個(gè)動(dòng)作電位后的第二次閾值除極化即后除極。早后除極是一種發(fā)生在完全復(fù)極之前的后除極，常見(jiàn)于2、3相復(fù)極中，因膜電位不穩(wěn)定而產(chǎn)生的振蕩性除極。誘發(fā)早后除極的因素有藥物、低血鉀等。最常見(jiàn)的是Q-T間期延長(zhǎng)產(chǎn)生的尖端扭轉(zhuǎn)型心律失常。遲后除極是細(xì)胞內(nèi)鈣超載情況下，發(fā)生在動(dòng)作電位完全或接近完全復(fù)極時(shí)的一種短暫的振蕩性除極。誘發(fā)遲后除極因素有強(qiáng)心苷中毒、細(xì)胞外高鈣及低鉀等。第13頁(yè)，共32頁(yè)，2023年，2月20日，星期三抗心律失常藥早后除極與觸發(fā)活動(dòng)A早后除極的膜電位變化；

B早后除極引起第二個(gè)動(dòng)作電位

C早后除極引起一連串觸發(fā)動(dòng)作電位第14頁(yè)，共32頁(yè)，2023年，2月20日，星期三抗心律失常藥（二）沖動(dòng)傳導(dǎo)障礙

1.單純性傳導(dǎo)障礙包括傳導(dǎo)減慢、傳導(dǎo)阻滯。表現(xiàn)為緩慢型心律失常。

2.折返激動(dòng)是指一次沖動(dòng)下傳后，又延環(huán)形通路折回而再次興奮原已興奮過(guò)的心肌，是引起快速型心律失常的重要機(jī)制之一。產(chǎn)生折返激動(dòng)必備條件：a.解剖學(xué)及生理學(xué)上具有環(huán)形通路，通路的長(zhǎng)度應(yīng)大于沖動(dòng)的“波長(zhǎng)”；b.單向傳導(dǎo)阻滯；c.折回的沖動(dòng)落在原已興奮心肌的不應(yīng)期之外。對(duì)鈉通道抑制作用較強(qiáng)的藥物易誘發(fā)折返激動(dòng)。第15頁(yè)，共32頁(yè)，2023年，2月20日，星期三抗心律失常藥正常沖動(dòng)傳導(dǎo)

單向阻滯和折返

早后除極、遲后除極及折返激動(dòng)的形成機(jī)制

第16頁(yè)，共32頁(yè)，2023年，2月20日，星期三抗心律失常藥三、抗心律失常藥的基本電生理作用(一)降低自律性可通過(guò)增加最大舒張電位，或減慢4相自動(dòng)除極速率或上移閾電位等降低自律性。此外，延長(zhǎng)APD，將延緩心動(dòng)周期，減慢自動(dòng)起搏。（二）減少后除極及觸發(fā)活動(dòng)

1.減少早后除極，預(yù)防觸發(fā)活動(dòng)通過(guò)促進(jìn)或加速?gòu)?fù)極以減少早后除極的發(fā)生，或抑制早后除上升支的內(nèi)向離子流或升高其閾電位水平，或增加外向復(fù)極電流以增加最大舒張電位等三種方式。

2.減少遲后除極，防止觸發(fā)活動(dòng)主要是減少細(xì)胞內(nèi)鈣的蓄積，鈣通道阻滯藥能有效地發(fā)揮這一作用；此外，能抑制一過(guò)性鈉內(nèi)流藥物，也能減少遲后除極（如鈉通道阻滯藥利多卡因）。第17頁(yè)，共32頁(yè)，2023年，2月20日，星期三抗心律失常藥（三）改變膜反應(yīng)性，影響傳導(dǎo)性，終止或取消折返激動(dòng)1.增強(qiáng)膜反應(yīng)加快傳導(dǎo)，以取消單向傳導(dǎo)阻滯，終止折返激動(dòng)。2.降低膜反應(yīng)性減慢傳導(dǎo)，變單向阻滯為雙向阻滯而終止折返激動(dòng)。第18頁(yè)，共32頁(yè)，2023年，2月20日，星期三抗心律失常藥（四）改變不應(yīng)期1.延長(zhǎng)APD、ERP，且以延長(zhǎng)ERP更為顯著，為絕對(duì)延長(zhǎng)ERP。2.縮短APD、ERP，且以縮短APD更為顯著，相對(duì)延長(zhǎng)ERP。3.使相鄰的細(xì)胞不均一的ERP趨向均一致，有利于終止折返激動(dòng)。因?yàn)閺?fù)極不均一是誘發(fā)心律失常的基礎(chǔ)之一。以上三種情況均可消除折返。第19頁(yè)，共32頁(yè)，2023年，2月20日，星期三抗心律失常藥四、抗心律失常藥物的分類Ⅰ類鈉通道阻滯藥，此類又分為三個(gè)亞類：Ⅰa類藥物以奎尼丁為代表藥物。Ⅰb類以利多卡因?yàn)榇硭幬?。Ⅰc類以普羅帕酮、氟卡尼為代表。Ⅱ類受體阻斷藥，代表藥物為普萘洛爾。Ⅲ類延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程藥，代表藥物為溴芐胺，索他洛爾和胺碘酮。Ⅳ類鈣通道阻滯藥，代表藥物為維拉帕米和地爾硫卓。第20頁(yè)，共32頁(yè)，2023年，2月20日，星期三抗心律失常藥奎尼丁【體內(nèi)過(guò)程】

口服后幾乎全部被胃腸道吸收，經(jīng)1～2小時(shí)血藥濃度達(dá)高峰，生物利用度為70%～80%。血漿蛋白結(jié)合率約80%，組織中藥物濃度較血藥濃度高10～20倍，心肌中濃度尤高。消除t1/2為5～7小時(shí)，有效血藥濃度為2～5μg/ml，超過(guò)6μg/ml已引起毒性反應(yīng)。主要經(jīng)過(guò)肝臟P-450氧化代謝，其羥化代謝物仍有藥理活性。其代謝物及原型均經(jīng)腎排泄。第21頁(yè)，共32頁(yè)，2023年，2月20日，星期三抗心律失常藥[藥理作用]

奎尼丁與心肌細(xì)胞膜鈉通道蛋白結(jié)合并阻滯鈉內(nèi)流。該藥還具有明顯的抗膽堿作用和阻斷外周血管α受體作用。

1.降低自律性奎尼丁阻滯鈉通道，降低浦肯野纖維的自律性及心肌工作細(xì)胞的異常自律性，對(duì)正常竇房結(jié)影響較小。

2.減慢傳導(dǎo)奎尼丁能降低心房肌、心室肌、浦肯野纖維等的0相上升最大速率，因而減慢傳導(dǎo)速度。第22頁(yè)，共32頁(yè)，2023年，2月20日，星期三抗心律失常藥

3.延長(zhǎng)不應(yīng)期

奎尼丁阻滯鉀通道，輕度阻K+外流，延長(zhǎng)心房、心室、浦肯野纖維的APD和ERP。心電圖顯示Q-T間期延長(zhǎng)。心肌局部缺血時(shí)，由于浦肯野纖維的不應(yīng)期縮短或不一致，造成鄰近細(xì)胞復(fù)極不均一而形成折返，奎尼丁延長(zhǎng)有效不應(yīng)期并使其均一化，從而消除折返激動(dòng)引起的心律失常。此外，該藥還可減少Ca2+內(nèi)流，具有負(fù)性肌力作用。第23頁(yè)，共32頁(yè)，2023年，2月20日，星期三抗心律失常藥【臨床應(yīng)用】

奎尼丁是一廣譜抗心律失常藥，用于治療多種快速型心律失常。適用于房顫、房撲、室上性和室性心動(dòng)過(guò)速的轉(zhuǎn)復(fù)和預(yù)防，以及頻發(fā)室上性和室性早博的治療，是最重要的心律失常轉(zhuǎn)復(fù)藥物。對(duì)房顫、房撲目前雖多采用電轉(zhuǎn)律法，但奎尼丁仍有應(yīng)用價(jià)值，用于轉(zhuǎn)律后防止復(fù)發(fā)。第24頁(yè)，共32頁(yè)，2023年，2月20日，星期三抗心律失常藥【不良反應(yīng)】

用藥初期，常見(jiàn)胃腸道反應(yīng)，惡心、嘔吐、腹瀉等。長(zhǎng)時(shí)間用藥，可出現(xiàn)“金雞納反應(yīng)”，表現(xiàn)為頭痛、頭暈、耳鳴、腹瀉、惡心、視力模糊等癥狀?？岫⌒呐K毒性較為嚴(yán)重，中毒濃度可致房室及室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯，由此浦肯野纖維出現(xiàn)異常自律性造成室性心動(dòng)過(guò)速或室顫。

奎尼丁暈厥或猝死是偶見(jiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，發(fā)作時(shí)患者意識(shí)突然喪失，伴有驚厥，出現(xiàn)陣發(fā)性心動(dòng)過(guò)速，甚至室顫而死。奎尼丁阻斷α受體，擴(kuò)張血管，減弱心肌收縮力，可引起低血壓。第25頁(yè)，共32頁(yè)，2023年，2月20日，星期三抗心律失常藥奎尼丁暈厥的處理立即進(jìn)行人工呼吸，靜脈滴注異丙腎上腺素或注射阿托品，使心率加快（>110次/分）；靜脈補(bǔ)鉀及補(bǔ)鎂，使復(fù)極趨于一致。用藥無(wú)效而持續(xù)發(fā)作者，可作心房或心室起搏（頻率>110次/分），或電復(fù)率治療。每次服用本藥前應(yīng)檢查心率、血壓和心電圖的變化，若出現(xiàn)明顯心率減慢（<60次/分）、收縮壓下降（90mmHg）、Q-T間期延長(zhǎng)（>30%），均應(yīng)停藥。第26頁(yè)，共32頁(yè)，2023年，2月20日，星期三抗心律失常藥【藥物相互作用】

與雙香豆素、華法林合用，競(jìng)爭(zhēng)與血漿蛋白結(jié)合，使后者抗凝血作用增強(qiáng)；肝藥酶誘導(dǎo)劑苯巴比妥能加速奎尼丁在肝中的代謝，應(yīng)加量以維持有效血藥濃度。奎尼丁減慢三環(huán)類抗抑郁藥、可待因在肝臟的代謝，西咪替丁、鈣通道阻滯藥減慢奎尼丁在肝臟的代謝。第27頁(yè)，共32頁(yè)，2023年，2月20日，星期三抗心律失常藥普魯卡因胺（procainamide）【體內(nèi)過(guò)程】口服吸收迅速而完全，1小時(shí)血藥濃度達(dá)高峰，肌內(nèi)注射后0.5～1小時(shí)、靜脈注射后僅4分鐘血藥濃度即達(dá)峰值。生物利用度約80%。有效血藥濃度為4～10μg/ml，約20%與血漿蛋白結(jié)合，消除t1/2為3～6小時(shí)。在肝代謝為仍具活性的