癌基因與抑癌研詳解演示文稿

癌基因與抑癌研詳解演示文稿目前一頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)優(yōu)選癌基因與抑癌研目前二頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)Skincancer目前三頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)Chronicgranulocyticleukemia,peripheralbloodsmear.Neutrophiliaisclearlypresent,asisamodestshifttothelefttothebandstage.Onemyelocyteandtwoveryabnormaleosinophilsareinthefield.ChromosomeanalysisshowedthePhiladelphiachromosome,t(9;22).BlastcrisisinPh+chronicgranulocyticleukemia,peripheralblood.Theseblastsareextremelyimmature.目前四頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤目前五頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)目前六頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)PeytonRous

(1879-1970)Americanpathologistwhosediscoveryofcancer-inducingvirusesearnedhimashareoftheNobelPrizeforPhysiologyorMedicinein1966.

RouswaseducatedatJohnsHopkinsUniversity,Baltimore,andattheUniversityofMichigan.HejoinedtheRockefellerInstituteforMedicalResearch(nowRockefellerUniversity)inNewYorkCityin1909andremainedtherethroughouthiscareer.In1910Rousfoundthatsarcomasinhenscouldbetransmittedtofowlofthesameinbredstocknotonlybygraftingtumourcellsbutalsobyinjectingasubmicroscopicagentextractablefromthem;thisdiscoverygaverisetothevirustheoryofcancercausation.Althoughhisresearchwasderidedatthetime,subsequentexperimentsvindicatedhisthesis,andhereceivedbelatedrecognitionin1966whenhewasawarded(withCharlesB.Huggins)theNobelPrize.目前七頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)ras病毒的生活周期目前八頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)HowardMartinTemin

(1934-1994)Americanvirologistwhoin1975sharedtheNobelPrizeforPhysiologyorMedicinewithhisformerprofessorRenatoDulbeccoandanotherofDulbecco'sstudents,DavidBaltimore,forhiscodiscoveryoftheenzymereversetranscriptase.

目前九頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)目前十頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)目前十一頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)目前十二頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)目前十三頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)第一節(jié)癌基因與抑癌基因一、癌基因二、抑癌基因目前十四頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)

一、癌基因（oncogene）

癌基因是細(xì)胞內(nèi)控制細(xì)胞生長(zhǎng)的基因，具有潛在的誘導(dǎo)細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的特征。病毒癌基因（virusoncogene）病毒基因組中的基因，但不參與病毒復(fù)制、不編碼病毒的結(jié)構(gòu)成分。其受到外界刺激后可使正常細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榘┘?xì)胞。原癌基因（proto-oncogene）存在于正常細(xì)胞中，其DNA序列與病毒癌基因同源，其表達(dá)產(chǎn)物具有促進(jìn)正常細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、分化和發(fā)育等生理功能。又叫細(xì)胞癌基因（cell-oncogene).目前十五頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)病毒癌基因(virusoncogene,v-onc)存在于病毒基因組中的癌基因，它不編碼病毒的結(jié)構(gòu)成分，對(duì)病毒復(fù)制也沒有作用，但可以使細(xì)胞持續(xù)增殖。（一）、病毒癌基因目前十六頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)

調(diào)節(jié)和啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄LTRgagpolenv

srcLTR

長(zhǎng)末端重復(fù)序列癌基因正常的病毒基因產(chǎn)生病毒核心蛋白產(chǎn)生逆轉(zhuǎn)錄酶和整合酶

產(chǎn)生病毒外膜蛋白產(chǎn)生酪氨酸激酶*病毒基因組結(jié)構(gòu)目前十七頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)目錄目前十八頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)(二)、細(xì)胞癌基因細(xì)胞癌基因(cellular-oncogene,c-onc)存在于生物正常細(xì)胞基因組中的癌基因，或稱原癌基因(proto-oncogenes,pro-onc)。目前十九頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)細(xì)胞癌基因的特點(diǎn)廣泛存在于生物界中；基因序列高度保守；作用通過其產(chǎn)物蛋白質(zhì)來體現(xiàn)；被激活后，形成癌性的細(xì)胞轉(zhuǎn)化基因。目前二十頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)原癌基因（proto-onc）的主要特點(diǎn)：

1、基因結(jié)構(gòu)在生物進(jìn)化中是高度保守的，大部分是生命所必需的管家基因（house-keepergenes）2、該基因的表達(dá)嚴(yán)格受時(shí)間、空間、程序的控制，其表達(dá)產(chǎn)物在不同細(xì)胞中起調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)與分化作用3、在特定的條件下，原癌基因的結(jié)構(gòu)可以改變（突變、基因重排、基因放大）導(dǎo)致其表達(dá)質(zhì)變和量變從而被激活4、在生物進(jìn)化中，可被某些逆轉(zhuǎn)錄病毒所攝取，經(jīng)過加工，便形成了致癌的病毒癌基因5、有些細(xì)胞癌基因并沒有在病毒中發(fā)現(xiàn)目前二十一頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)細(xì)胞癌基因的分類及其產(chǎn)物根據(jù)原癌基因的表達(dá)產(chǎn)物在細(xì)胞中的定位和功能分為：1.

src家族——酪氨酸蛋白激酶2.ras家族——P213.myc家族——核內(nèi)DNA結(jié)合蛋白4.sis家族——P28(類人血小板源生長(zhǎng)因子)5.myb家族——核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子目前二十二頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)目錄目前二十三頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)（一）細(xì)胞外生長(zhǎng)因子

sis---P28（二）跨膜的生長(zhǎng)因子受體c-src、c-abl、c-mos、c-raf（三）細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)體c-src、c-abl、c-ras、c-mas、H-ras、K-ras、N-ras、crk（四）核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子

myc、fos(三)、原癌基因的產(chǎn)物與功能目前二十四頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)目錄目前二十五頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)目前二十六頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)Virus

OncogeneRoussarcomavirus

v-srcSimiansarcomavirusv-sisAvianerythroblastosisvirusv-erbAorv-erbBKirstenmurinesarcomavirusv-krasMoloneymurinesarcomavirusv-mosMC29avianmyelocytomavirusv-myc目前二十七頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)目前二十八頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)目前二十九頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)胞膜糖蛋白衣殼蛋白逆轉(zhuǎn)錄病毒的逆轉(zhuǎn)錄酶目前三十頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)目前三十一頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)目前三十二頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)Retrovious出胞Retrovious入胞目前三十三頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)

病毒癌基因和細(xì)胞癌基因的不同點(diǎn)

病毒癌基因細(xì)胞癌基因內(nèi)含子無有插入序列無有外顯子常有改變極為保守堿基取代常有極少堿基缺失常有極少轉(zhuǎn)錄速度高水平低水平或不轉(zhuǎn)錄表達(dá)產(chǎn)物多為融合蛋白正常細(xì)胞生長(zhǎng)調(diào)節(jié)蛋白功能有強(qiáng)的細(xì)胞轉(zhuǎn)化有促進(jìn)細(xì)胞正常增殖的功能的作用目前三十四頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)基因種類基因的同源性表達(dá)蛋白性質(zhì)蛋白的同源性src

abl、fes、fgr、fps

同源酪氨酸蛋白激酶大部分同源fym、kck、lck、lyn

細(xì)胞膜結(jié)合蛋白ros、src、tkl、yesras

H-ras、K-ras有差別信息傳遞分子同源N-rasmyc

c-myc、l-myc、fos同源DNA結(jié)合蛋白差別甚遠(yuǎn)m-myc、myb、ski反式作用因子sissiserb

erb-A、erb-B、fmsMAS、trk細(xì)胞骨架蛋白mybmyb、myb-ets核內(nèi)反式作用因子癌基因家族目前三十五頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)

癌基因在染色體上的定位癌基因位點(diǎn)癌基因位點(diǎn)癌基因位點(diǎn)frg1p36.2~p36.1yes-2chr.6akt-114q32.3l-myc1p32A-raf-27p11.4~q21fec15q25~q26N-ras-1q22pks-17p11~q11.2erb-A-117q11.2ski1q22~25met7q22.3~q23.1erb-B-217q21arg1q24~q25mos8q22neu17q21~q22trk1q31~q41myc8q24erb-A-217q21.3N-mycq24abl9a34.1bel-218q21.3rel2q13-centel-310q24yes-118q22-q23raf-24pter~p15H-ras-111p15.5mel19p13.2~q13.2kilchr.4int-211q13src20q12~q13fms5q33.2~q33.3bel-111q13.3ets-221q22.1~q22.3pim-16pter~q12ets-111q23.3tcrcl22q11.21K-ras-16p12~p11int-112pter~q14sis22q12.3~q13.1mcf-36q16~q22K-ras-212p12.2a-raf-1Xp13~p11synchr.6fos14q21~q31mcf-2Xq27目前三十六頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)癌基因在染色體上的定位目前三十七頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)癌基因在染色體上的定位目前三十八頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)癌基因在染色體上的定位目前三十九頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)二、抑癌基因（tumorsuppressorgene）指存在于正常細(xì)胞內(nèi)的一大類基因，它們可抑制細(xì)胞生長(zhǎng)并具有潛在抑癌作用，當(dāng)這類基因發(fā)生突變、缺失或失活時(shí)，可引起細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。確定抑癌基因必須具備三個(gè)條件：1、在其惡性腫瘤的相應(yīng)正常組織中必須有正常表達(dá)2、在其惡性腫瘤中基因的結(jié)構(gòu)或功能有改變（點(diǎn)突變、基因缺失或表達(dá)缺陷）3、將該基因的野生型導(dǎo)入缺失該基因的惡性腫瘤細(xì)胞內(nèi)，可部分或全部改變其惡性表現(xiàn)目前四十頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)抑癌基因(cancersuppressivegene,anti-oncegene)抑制細(xì)胞過度生長(zhǎng)、增殖從而遏制腫瘤形成的基因。（一）、抑癌基因的基本概念目前四十一頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)細(xì)胞雜交試驗(yàn)正常細(xì)胞腫瘤細(xì)胞非腫瘤型雜交細(xì)胞雜交融合腫瘤細(xì)胞1腫瘤細(xì)胞2雜交融合非腫瘤型雜交細(xì)胞正常細(xì)胞失去某些基因腫瘤細(xì)胞目前四十二頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)（二）、常見的抑癌基因目前四十三頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)1、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤基因（Rb基因）G0G1期Rb蛋白E-2FS期E-2FDNAmRNADNA（三）、抑癌基因的作用機(jī)制PRb蛋白目前四十四頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)2、P53蛋白——基因衛(wèi)士P53蛋白解鏈酶復(fù)制因子AP21蛋白細(xì)胞停滯于G1期細(xì)胞自殺酸性區(qū)核心區(qū)堿性區(qū)P53蛋白DNA損傷P21基因P53蛋白抑制P53蛋白成功修復(fù)修復(fù)失敗目前四十五頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)

抑癌基因與相關(guān)腫瘤基因名稱染色體定位基因產(chǎn)物定位主要相關(guān)腫瘤APC5q21細(xì)胞膜結(jié)腸癌BRCA17q21細(xì)胞漿乳腺癌、皮膚癌DCC18q21細(xì)胞膜結(jié)、直腸癌E-Cadherin16q細(xì)胞膜乳腺癌、膀胱癌FHIT3P14細(xì)胞漿消化道腫瘤、腎癌K-REV-11p細(xì)胞漿纖維母細(xì)胞瘤NF117q11細(xì)胞漿神經(jīng)纖維瘤NF222q12質(zhì)膜施萬細(xì)胞瘤、腦瘤P169p21細(xì)胞漿多種腫瘤P159p21細(xì)胞漿多種腫瘤P5317p13細(xì)胞漿細(xì)胞核PTEN10q23細(xì)胞漿膠質(zhì)母細(xì)目前四十六頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)

抑癌基因與相關(guān)腫瘤基因名稱染色體定位基因產(chǎn)物定位主要相關(guān)腫瘤PTPG3p21細(xì)胞漿腎細(xì)胞瘤Rb13q14細(xì)胞核視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤VHL3P25細(xì)胞膜腎癌、嗜鉻細(xì)胞瘤WT111p13細(xì)胞核Wilm瘤nm2317q22細(xì)胞核抑制腫瘤轉(zhuǎn)移

目前四十七頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)

原癌基因與抑癌基因性質(zhì)比較性質(zhì)proto-oncogenetumorsuppressorgene基因?qū)傩约?xì)胞增殖必需基因組織分化必需基因致癌方式基因活化，異常表達(dá)基因缺失或失活誘發(fā)因素堿基突變、基因擴(kuò)增堿基突變、丟失，染色染色體易位、重排體不分離、染色體重組（不遺傳）（可遺傳）遺傳形式顯性遺傳隱性遺傳目前四十八頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)第二節(jié)癌基因與抑癌基因在細(xì)

胞增殖調(diào)控中的作用一、癌基因表達(dá)產(chǎn)物在細(xì)胞增殖信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的作用1、生長(zhǎng)因子（growthfactor）及其類似物2、受體類3、低分子量G蛋白4、胞內(nèi)蛋白激酶5、胞漿調(diào)節(jié)蛋白6、核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子二、癌基因和抑癌基因在細(xì)胞周期調(diào)控中的作用目前四十九頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)癌基因表達(dá)產(chǎn)物的類型1、生長(zhǎng)因子：c-sis表達(dá)血小板衍生生長(zhǎng)因子（PDGF）int-2表達(dá)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF）2、受體類：

erb-B：表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（EGF）受體跨膜蛋白Tyr激酶受體fms：巨噬細(xì)胞集落刺激因子受體neu、ros、ret、kit：EGF受體相似物可溶性蛋白Tyr激酶受體：met、trk非蛋白激酶受體：erb-A：甲狀腺激素受體3、低分子量G蛋白：H-ras、K-ras、N-ras4、胞內(nèi)蛋白激酶：src族：與膜結(jié)合的蛋白Tyr激酶cot、mos等：胞漿蛋白Ser/Thr激酶5、胞漿調(diào)節(jié)蛋白：crk6、核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子：c-myc、l-myc、n-myc、lyl-1、myb、fos、jun、rel、akt、B-lym、ski等目前五十頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)生長(zhǎng)因子(growthfactor)通過質(zhì)膜上特異的受體，將信息傳遞至細(xì)胞內(nèi)部，調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)與增殖的多肽類物質(zhì)。一、生長(zhǎng)因子目前五十一頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)作用模式

內(nèi)分泌

(endocrine)旁分泌

(paracrine)自分泌

(autocrine)目前五十二頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)目前五十三頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)產(chǎn)生相應(yīng)第二信使胞內(nèi)相關(guān)蛋白質(zhì)被磷酸化與膜受體結(jié)合酪氨酸激酶活化蛋白激酶活化核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子活化基因轉(zhuǎn)錄與胞內(nèi)受體結(jié)合生長(zhǎng)因子–受體復(fù)合物，活化相關(guān)基因生長(zhǎng)因子作用機(jī)制目前五十四頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)目錄目前五十五頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)目前五十六頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)在某些生理或病理?xiàng)l下，細(xì)胞接受到某種信號(hào)所觸發(fā)的并按一定程序緩慢死亡的過程。誘導(dǎo)因素：野生型p53基因抑制因素：突變型p53基因

神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)生長(zhǎng)因子與疾病A、細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡(apoptosis)目前五十七頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)1.原發(fā)性高血壓myc、fos的激活促平滑肌細(xì)胞增生p53低表達(dá)或突變2.動(dòng)脈粥樣硬化PDGF過量產(chǎn)生3.心肌肥厚ras、myb、myc、fos等過量表達(dá)IGF、TGF、FGFB、心血管疾病目前五十八頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)根據(jù)細(xì)胞定位二、受體的分類、一般結(jié)構(gòu)與功能存在于細(xì)胞質(zhì)膜上的受體，絕大部分是鑲嵌糖蛋白。根據(jù)其結(jié)構(gòu)和轉(zhuǎn)換信號(hào)的方式又分為三大類：離子通道受體，G蛋白偶聯(lián)受體和單跨膜受體。（一）膜受體(membranereceptor)目錄目前五十九頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)（一）膜受體1、環(huán)狀受體：配體依賴性離子通道2、七個(gè)跨膜a-螺旋受體：蛇型受體3、單個(gè)跨膜a-螺旋受體能與膜受體結(jié)合的信息物質(zhì)主要有蛋白質(zhì)和肽類激素、氨基酸及衍生物。目前六十頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)單個(gè)跨膜a螺旋受體

全部為糖蛋白，與細(xì)胞的增殖、分化、分裂、癌變有關(guān)。配體主要有細(xì)胞因子、胰島素等。

1、蛋白酪氨酸激酶受體型：（胰島素受體）為催化型受體，與配體結(jié)合后，發(fā)揮蛋白酪氨酸激酶活性，導(dǎo)致自身磷酸化，又可催化底物蛋白的特定酪氨酸殘基磷酸化。2、非蛋白酪氨酸激酶受體型：（干擾素受體）與配體結(jié)合后，可與蛋白酪氨酸激酶偶聯(lián)表現(xiàn)出酶活性。目前六十一頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)1.環(huán)狀受體——配體依賴性離子通道乙酰膽堿受體目前六十二頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)2.G蛋白偶聯(lián)受體(G-proteincoupledreceptors,GPCRs)又稱七個(gè)跨膜螺旋受體/蛇型受體(serpentinereceptor)

G蛋白偶聯(lián)受體的結(jié)構(gòu)矩型代表-螺旋，N端被糖基化，C端的半胱氨酸被棕櫚酰化。目錄目前六十三頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)受體結(jié)構(gòu)的特點(diǎn)*受體的N端可有不同的糖基化。*受體內(nèi)有一些高度保守的半胱氨酸殘基，對(duì)維持受體的結(jié)構(gòu)起到關(guān)鍵作用。*胞內(nèi)的第二和第三個(gè)環(huán)能與G-蛋白相偶聯(lián)。目前六十四頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)*C-末端的高度保守的Cys殘基在腎上腺素能α受體、腎上腺素能β受體和視紫質(zhì)受體中可被棕櫚酰化，可穩(wěn)定受體胞內(nèi)部分的三級(jí)結(jié)構(gòu)。*受體的C-末端和胞內(nèi)第三環(huán)含有多個(gè)Thr和Ser殘基可被磷酸化，與抑制蛋白——β-視紫紅質(zhì)抑制蛋白（arrestin）結(jié)合，使受體不能再活化G蛋白而失活。目前六十五頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)※G蛋白(guanylatebindingprotein)是一類和GTP或GDP相結(jié)合、位于細(xì)胞膜胞漿面的外周蛋白，由、、三個(gè)亞基組成。有兩種構(gòu)象：非活化型；活化型目前六十六頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)兩種G蛋白的活性型和非活性型的互變目錄目前六十七頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)RＲHACγαβGDPαGTPβγ腺苷酸環(huán)化酶ACATPcAMP目前六十八頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)信息傳遞過程中的Ｇ蛋白目前六十九頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)此類受體的信息傳遞可歸納為激素受體Ｇ蛋白酶第二信使蛋白激酶酶或其他功能蛋白生物學(xué)效應(yīng)目前七十頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)3.單個(gè)跨膜螺旋受體含TPK結(jié)構(gòu)域的受體EGF:表皮生長(zhǎng)因子IGF-1:胰島素樣生長(zhǎng)因子PDGF:血小板衍生生長(zhǎng)因子FGF:成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子目錄目前七十一頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)與配體結(jié)合后具有酪氨酸蛋白激酶活性，如胰島素受體insulingrowthfactorreceptor,IGF-R

表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermalgrowthfactorreceptor,EGF-R)。與配體結(jié)合后，可與酪氨酸蛋白激酶偶聯(lián)而表現(xiàn)出酶活性，如生長(zhǎng)激素受體、干擾素受體。非酪氨酸蛋白激酶受體型酪氨酸蛋白激酶受體型（催化型受體）目錄目前七十二頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)自身磷酸化(autophosphorylation)

當(dāng)配體與單跨膜螺旋受體結(jié)合后，催化型受體(catalyticreceptor)大多數(shù)發(fā)生二聚化，二聚體的酪氨酸蛋白激酶(tyrosineproteinkinase,TPK)被激活，彼此使對(duì)方的某些酪氨酸殘基磷酸化，這一過程稱為自身磷酸化。該型受體與細(xì)胞的增殖、分化、分裂及癌變有關(guān)目前七十三頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)*受體跨膜區(qū)由22～26個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成一個(gè)α-螺旋，高度疏水。*胞外區(qū)為配體結(jié)合部位。*胞內(nèi)區(qū)為酪氨酸蛋白激酶功能區(qū)（又稱SH1,Srchomology1domain，與Src的酪氨酸蛋白激酶區(qū)同源）位于C末端，包括ATP結(jié)合和底物結(jié)合兩個(gè)功能區(qū)。受體結(jié)構(gòu)目前七十四頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)*該受體的下游常含有SH2結(jié)構(gòu)域能與酪氨酸殘基磷酸化的多肽鏈結(jié)合SH3結(jié)構(gòu)域能與富含脯氨酸的肽段結(jié)合PH結(jié)構(gòu)域(pleckstrinhomologydomain)

識(shí)別具有磷酸化的絲氨酸和蘇氨酸的短肽，并能與G蛋白的βγ復(fù)合物結(jié)合,還能與帶電的磷脂結(jié)合目前七十五頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)TGFβ的Ⅰ型和Ⅱ型受體目錄目前七十六頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)4.具有鳥嘌呤環(huán)化酶活性的受體胞外胞內(nèi)膜受體可溶性受體PKHGCGC具有鳥苷酸環(huán)化酶活性的受體結(jié)構(gòu)PKH：激酶樣結(jié)構(gòu)域GC：鳥苷酸環(huán)化酶結(jié)構(gòu)域目錄目前七十七頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)目前七十八頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)目前七十九頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)目前八十頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)磷酸化酶激酶ｂ磷酸化酶激酶ａATP磷酸化酶ｂ磷酸化酶ａATP

PPi磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶H2OPPiPKA抑制物Ｉa抑制物Ｉb

ATP磷蛋白磷酸酶PPi腎上腺素對(duì)糖原代謝的影響腎上腺素＋受體腎上腺素·受體復(fù)合物激活Ｇ蛋白激活A(yù)CATPcAMPPKA目錄目前八十一頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)目前八十二頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)PKC對(duì)基因的早期活化和晚期活化目錄目前八十三頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)反式作用因子STATSTATSTATPPPSTATSTATSTAT反式作用因子細(xì)胞膜細(xì)胞核膜STAT復(fù)合體STATSTATSTATPPPDNA結(jié)構(gòu)基因順式作用元件JAKJAKPPGH、IFN、EPO、IL-2等目前八十四頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)核因子B途徑核因子B(nuclearfactor-

B,NF-

B)TNFCer等激酶系統(tǒng)病毒感染、脂多糖、活性氧中間體、佛波酯、雙鏈RNA等PKA、PKC等激活NF-

B目前八十五頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)NF-

B的激活過程示意圖目錄目前八十六頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)目前八十七頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)該途徑主要涉及機(jī)體防御反應(yīng)、組織損傷和應(yīng)激、細(xì)胞分化和凋亡，以及腫瘤生長(zhǎng)抑制過程的信息傳遞。目前八十八頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)Waysinwhichalteredproto-oncogenesmightleadtocelltransformation

目前八十九頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)目前九十頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)（二）胞內(nèi)受體：

多為反式作用因子。能與胞內(nèi)受體結(jié)合的信息物質(zhì)主要有類固醇激素、甲狀腺素、維甲酸。胞內(nèi)受體多為單體蛋白，其結(jié)構(gòu)域有：高度可變區(qū)（轉(zhuǎn)錄激活區(qū)）DNA結(jié)合區(qū)激素結(jié)合區(qū)鉸鏈區(qū)目前九十一頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)胞內(nèi)受體多為反式作用因子目前九十二頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)AATAAAGCGC-CAAT-TATA-ATG外顯子內(nèi)含子翻譯起始轉(zhuǎn)錄起始TATAboxCAATboxGCbox增強(qiáng)子修飾點(diǎn)切離加尾真正終止點(diǎn)真核生物RNApol-II轉(zhuǎn)錄的基因目前九十三頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)反式作用子與順式作用元件的辨認(rèn)、結(jié)合目前九十四頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)⑵相關(guān)配體類固醇激素、甲狀腺素和維甲酸等⑶功能多為反式作用因子，當(dāng)與相應(yīng)配體結(jié)合后，能與DNA的順式作用元件結(jié)合，調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。目前九十五頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)配體激素反應(yīng)元件基因轉(zhuǎn)錄、蛋白質(zhì)合成胞內(nèi)受體配體-受體復(fù)合物胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信息傳遞結(jié)構(gòu)基因DNA目前九十六頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)目前九十七頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)二、癌基因和抑癌基因在細(xì)胞周期調(diào)控中的作用1、細(xì)胞周期及其調(diào)控機(jī)制2、原癌基因在細(xì)胞周期調(diào)控中的作用3、抑癌基因在細(xì)胞周期調(diào)控中的作用

Rb基因在細(xì)胞周期調(diào)控中的作用p53基因在細(xì)胞周期調(diào)控中的作用WT1基因在細(xì)胞周期調(diào)控中的作用目前九十八頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)目前九十九頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)目前一百頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)在細(xì)胞

周期中，cyclin和CDK組成特異性的蛋白激酶復(fù)合體才有活性，在復(fù)合體中，cyclin為調(diào)節(jié)亞基，CDK為催化亞基。在細(xì)胞周期運(yùn)行中CDK的量是相對(duì)穩(wěn)定的，而cyclin的量隨周期變化目前一百零一頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)CyclinA-Cdk2Complex目前一百零二頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)目前一百零三頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)G0G1McyclinDCDK2CDK4CDK6CLND+cyclinECDK2CLNE+TGFβ1

（－）TGFβ1

（－）適量c-myc、生長(zhǎng)因子+過量c-myc（－）AlbRb原癌基因在細(xì)胞周期調(diào)控中的作用目前一百零四頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)G1SCLNDCLNEcyclinD、cyclinE降解cyclinACDK2＋CLNAE2FRbP＋V-erbB、v-erb2/neu、v-srcE2FRb＋E2FRbHPV-60、HPV-11——ETSV40——大T抗原、adeno——E1ARb病毒原癌基因在細(xì)胞周期調(diào)控中的作用目前一百零五頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)原癌基因在細(xì)胞周期調(diào)控中的作用cyclinBcyclinAcdc-2cdc-2cyclinBPcdc-2cyclinAP＋MG2G0/G1cyclinBAblPAblDNA×cyclinA、cyclinB水解MAPK、MEK×目前一百零六頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)目前一百零七頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)目前一百零八頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)目前一百零九頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)DeletionofasinglechromosomalbandleadstoRetinoblastoma目前一百一十頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)Rb基因在細(xì)胞周期調(diào)控中的作用1、結(jié)構(gòu)：位點(diǎn)13q14DNA大?。?00kb27個(gè)外顯子mRNA為4.7kb、蛋白質(zhì)：分子量105kD928個(gè)氨基酸2、靜止細(xì)胞中抑制E2F的轉(zhuǎn)錄活性，與cyclinD1構(gòu)成一個(gè)相互調(diào)控的反饋系統(tǒng)3、P105-RB、c-myc、c-fos、TGF-β共同組成一個(gè)調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)的網(wǎng)絡(luò)⑴P105-RB抑制多種原癌基因的表達(dá)（c-myc、c-fos）⑵上述作用可被病毒的轉(zhuǎn)化蛋白（E1A、大T抗原等）消除⑶TGF-β可通過P105-RB抑制角質(zhì)細(xì)胞的生長(zhǎng)4、Rb基因的異常主要表現(xiàn)為基因缺失和基因突變?；蛉笔П憩F(xiàn)的腫瘤有骨肉瘤、肺癌、膀胱癌、乳腺癌、軟組織肉瘤、肝癌基因突變表現(xiàn)的腫瘤有肺癌、乳腺癌、軟組織肉瘤，主要集中在外顯子13~17上。目前一百一十一頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)RB1mutationdatabase:

Graphicalpresentations:structureoftheRB1gene目前一百一十二頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)pFunctionoftheRbproteinE2FRbE2FE2FE2FppRbpRbppRbppppE1AGrowthsuppressionReliefofgrowthsuppressionG1phasephosphorylationreleasesE2FAdenovirusE1AoncoproteinbindingreleasesE2FGenemutationaffectingbindingpocketreleasesE2FE2Fisatranscriptionfactorthatmediatesgrowth-dependentactivationofgenesrequiredtomakethetransitionintoandthroughSphaseRbbindsandinactivatesE2FunderconditionsofgrowthsuppressionThereareseveralwaystoalleviategrowthsuppressionresultingincontrolledoruncontrolledcellgrowth目前一百一十三頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)目前一百一十四頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)目前一百一十五頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)目前一百一十六頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)目前一百一十七頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)遺傳性視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤合子腫瘤第二次突變有絲分裂過渡目前一百一十八頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)偶發(fā)性視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤目前一百一十九頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)Rb基因缺失引起視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤目前一百二十頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)TGF-β：轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β目前一百二十一頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)P21的結(jié)構(gòu)與功能別名：CDKN1A、WAF1、CIP1、SDI1位置：6p21.23個(gè)外顯子mRNA為21kb同源：P27kip1、P57kip2功能：能與pro-caspase-3、ASK-1、JNK、CaM、cyclinD-CDK4相互作用目前一百二十二頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)目前一百二十三頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)別名：CDKN1B、PIK1位置：12p132個(gè)外顯子mRNA為2.5kb蛋白質(zhì)22kD198AA同源：WAF1、Cip1功能：是被細(xì)胞與細(xì)胞接觸或TGF-β傳遞的負(fù)性調(diào)節(jié)因子，作為cyclinE-cdk2、cyclinA-cdk2、cyclinD-cdk4的抑制因子控制G1期向S期轉(zhuǎn)化CDK1B(12p3)-CourtesyMarianoRocchiP27的結(jié)構(gòu)與功能目前一百二十四頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)結(jié)構(gòu)：17p13DNA20kbmRNA2.5kb11個(gè)外顯子蛋白質(zhì)為53kD功能：

1、P53蛋白可抑制cyclinA的表達(dá)，2、P53能阻礙DNA聚合酶與DNA復(fù)制起始復(fù)合物的結(jié)合，抑制復(fù)制的啟動(dòng)，3、P53的酸性氨基末端結(jié)構(gòu)區(qū)具有轉(zhuǎn)錄激活作用，能激活一些抑制細(xì)胞分裂的基因而間接抑制細(xì)胞增殖，4、P53能抑制c-myc、ras基因或腺病毒EIA對(duì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)化作用，5、DNA損傷檢測(cè)點(diǎn)的主要機(jī)制之一是P53依賴性機(jī)制，6、中和癌蛋白。P53基因在細(xì)胞周期調(diào)控中的作用目前一百二十五頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)（二）P53蛋白——基因衛(wèi)士P53蛋白解鏈酶復(fù)制因子AP21蛋白細(xì)胞停滯于G1期細(xì)胞自殺酸性區(qū)核心區(qū)堿性區(qū)P53蛋白DNA損傷P21基因P53蛋白抑制P53蛋白成功修復(fù)修復(fù)失敗目前一百二十六頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)目前一百二十七頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)目前一百二十八頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)P53蛋白質(zhì)的一級(jí)結(jié)構(gòu)含有三個(gè)結(jié)構(gòu)區(qū)：1、酸性氨基末端：第1~75位氨基酸2、富含pro的非極性區(qū)：第76~150位氨基酸3、堿性多螺旋的羧基末端：第276~390位氨基酸目前一百二十九頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)目前一百三十頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)目前一百三十一頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)目前一百三十二頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)目前一百三十三頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)目前一百三十四頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)目前一百三十五頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)目前一百三十六頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)

第三節(jié)癌基因與抑癌基因與腫瘤發(fā)生一、癌基因惡性激活的機(jī)制二、癌基因激活與腫瘤發(fā)生三、抑癌基因失活與腫瘤發(fā)生四、腫瘤發(fā)生中的多基因協(xié)同作用目前一百三十七頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)一、癌基因激活的機(jī)制1、癌基因點(diǎn)突變2、原癌基因獲得外源啟動(dòng)子3、原癌基因因甲基化程度降低而激活4、原癌基因的拷貝數(shù)增加5、基因易位或重排使原癌基因激活目前一百三十八頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)出現(xiàn)新的表達(dá)產(chǎn)物

出現(xiàn)過量的正常表達(dá)產(chǎn)物出現(xiàn)異常、截短的表達(dá)產(chǎn)物癌基因被激活的結(jié)果：目前一百三十九頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)點(diǎn)突變引起蛋白質(zhì)的改變目前一百四十頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)glyglnval正常膀胱癌Pras21產(chǎn)物1261GGCCAG正常細(xì)胞GTC細(xì)胞株EJ/T24基因H-ras膀胱癌細(xì)胞H-ras基因點(diǎn)突變目前一百四十一頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)點(diǎn)突變激活ras基因基因密碼子點(diǎn)突變氨基酸改變腫瘤H-ras12GGCGTCGlyVal膀胱、胃、鼻咽、宮頸癌

GGCGACGlyAsp乳腺、腸癌61CAGCTGGlnLeu膀胱、肺癌、黑色素瘤

CAGCGGGlnArg腎癌K-ras12GGTCGTGlyArg膀胱癌

GGTAGTGlySer胃腺癌、膽囊癌

GGTTGTGlyCys肺、腸癌、慢性髓性白血病

GGTGATGlyAsp胰腺癌13GGGGACGlyAsp乳腺癌61GAACTAGlnHis肺癌

CAACTAGlnLeu肺癌目前一百四十二頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)點(diǎn)突變激活ras基因基因密碼子點(diǎn)突變氨基酸改變腫瘤N-ras12GGTAGTGlySer髓樣增生綜合癥

GGTGTTGlyVal急性髓性白血病

GGTGATGlyAsp急性白血病、畸胎瘤13GGTCGTGlyArg肺腺癌

GGTGTTGlyVal急性髓性白血病

GGTGATGlyAsp急性髓性白血病61CAAAAAGlnLys神經(jīng)母細(xì)胞瘤、纖維肉瘤黑色素瘤

CAACATGlnHis橫紋肌肉瘤

CAACTAGlnLeu前髓白血病目前一百四十三頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)基因突變引起蛋白質(zhì)不同的改變目前一百四十四頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)原癌基因獲得外源啟動(dòng)子目前一百四十五頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)原癌基因因甲基化程度降低而激活

結(jié)腸腺癌和小細(xì)胞肺癌細(xì)胞中c-ras基因比鄰近的正常細(xì)胞的c-ras基因的DNA甲基化水平明顯偏底基因擴(kuò)增的染色體特征為：1、雙微體（doubleminutesDM）2、均染色區(qū)（homogeneouslystainingregionHSR）3、染色質(zhì)小區(qū)（smallchromatinbodiesSCB）4、不等性姊妹染色體單體互換（unequalsisterchromoatedexchangeUSCE）其中以DM和HSR在惡性腫瘤中最為常見原癌基因的拷貝數(shù)增加目前一百四十六頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)

doubleminutes(DMs)

ThistumorcellhasinadditiontoamplifiedMYCN(red)amplificationofanotheroncogeneMDM2(green).Thetwooncogenesarenon-syntenic(2p24,and12q13-14,respectively),andtheamplificationistheresultoftwoindependentgeneticevents.MYCNamplificationinneuroblastomacells目前一百四十七頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)MultiplecopiesareamplifiedinanHSRonchromosome12(withstrongsignal),whilesinglecopygeneisretainedonthetwoparentalchromosomes(yellowarrows).

TheretentionofMYCNat2p24indicatesthatnottheoriginalMYCNgenebutratheracopy,presumablytheresultofextra-replication,hasbeenamplified.NotealsothestrongsignalininterphasenucleiwhichallowsdetectionofamplifiedMYCNintumorbiopsieswhenchromosomescannotbepreparedMYCNamplificationinneuroblastomacells目前一百四十八頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)目前一百四十九頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)目前一百五十頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)目前一百五十一頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)

DiseaseC-onctranslocationBurkitt'slymphoma*myc8to14Acutemyeloblasticleukemiamos8to21Chronicmyelogenousleukemiaabl9to22Acutepromyelocyticleukemiafes15to17Acutelymphocyticleukemiamyb6deletionOvariancancermyb6to14目前一百五十二頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)急性早幼粒白血病（acutepromyelocyticleukemiaAPL）染色體的易位，常發(fā)生在7/15、11/15/17、9/18號(hào)染色體上目前一百五十三頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)慢性粒細(xì)胞性白血病患者費(fèi)城（Philadelphia）染色體為（9；22）染色體易位形成目前一百五十四頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)費(fèi)城（Philadelphia）染色體Hybridbcr1-ablmRNA的形成目前一百五十五頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)目前一百五十六頁\總數(shù)一百七十六頁\編于三點(diǎn)二、癌基因激活與腫瘤發(fā)生1、腫瘤發(fā)生學(xué)說

啟動(dòng)階段、促癌階段、演進(jìn)階段2、癌基因激活與腫瘤發(fā)生

ras基因變異與腫瘤發(fā)生